艾滋病合并真菌感染診治專家共識(shí)艾滋病（獲得性免疫缺陷綜合征，AIDS）患者因人類免疫缺陷病毒（HIV）持續(xù)破壞CD4?T淋巴細(xì)胞，免疫功能進(jìn)行性低下，對(duì)真菌的易感性顯著升高。真菌感染是艾滋病患者發(fā)病、死亡的重要原因之一，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜、診斷難度大、治療周期長(zhǎng)，且易受抗病毒治療后免疫重建炎癥綜合征（IRIS）的影響。為規(guī)范艾滋病合并真菌感染的診治流程，提高臨床療效，國(guó)內(nèi)感染病、艾滋病、真菌病領(lǐng)域?qū)＜医Y(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，制定本共識(shí)，旨在為臨床醫(yī)師提供實(shí)用的診療參考。一、流行病學(xué)特點(diǎn)艾滋病患者中真菌感染的發(fā)病率與CD4?T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)密切相關(guān)。當(dāng)CD4?計(jì)數(shù)<200cells/μL時(shí)，肺孢子菌肺炎（PCP）、隱球菌性腦膜炎等機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；CD4?計(jì)數(shù)<100cells/μL時(shí)，口腔念珠菌病、食管念珠菌病、馬爾尼菲籃狀菌病等發(fā)生率進(jìn)一步升高。（一）常見(jiàn)真菌類型及分布肺孢子菌肺炎（耶氏肺孢子菌，既往稱卡氏肺孢子菌）是最常見(jiàn)的肺部機(jī)會(huì)性感染，全球艾滋病患者PCP年發(fā)病率約10%~20%，我國(guó)艾滋病患者中PCP占肺部感染的30%~50%。念珠菌屬（以白色念珠菌為主，非白念珠菌比例近年上升）是口腔、食管及血流感染的主要病原體，艾滋病患者念珠菌血癥年發(fā)病率約2%~5%。隱球菌（新型隱球菌為主）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的重要病原，約6%~10%的艾滋病患者會(huì)發(fā)生隱球菌性腦膜炎，流行區(qū)（如東南亞）發(fā)病率更高。曲霉屬（煙曲霉、黃曲霉等）感染相對(duì)少見(jiàn)，但在長(zhǎng)期使用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素或免疫重建階段的患者中，侵襲性曲霉?。ㄈ绶吻共?、鼻竇炎）的死亡率可達(dá)40%~60%。少見(jiàn)真菌如馬爾尼菲籃狀菌（東南亞地區(qū)高發(fā)）、組織胞漿菌、球孢子菌等，在特定流行區(qū)或免疫極度低下人群中需警惕。（二）高危因素除CD4?計(jì)數(shù)低下外，長(zhǎng)期使用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，靜脈吸毒、合并乙型/丙型肝炎病毒感染，以及未規(guī)范接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）導(dǎo)致免疫功能持續(xù)受損，均會(huì)增加真菌感染風(fēng)險(xiǎn)。二、常見(jiàn)艾滋病合并真菌感染的臨床特點(diǎn)與診治（一）肺孢子菌肺炎（PCP）1.臨床特點(diǎn)起病多隱匿，初期表現(xiàn)為低熱、干咳、進(jìn)行性呼吸困難，活動(dòng)后加重；病情進(jìn)展可出現(xiàn)發(fā)紺、呼吸衰竭。部分患者可合并肺外感染（如淋巴結(jié)、肝脾等），但罕見(jiàn)。體格檢查肺部體征輕微，與影像學(xué)表現(xiàn)（彌漫性磨玻璃影、網(wǎng)格狀改變）不對(duì)稱是重要特點(diǎn)。2.診斷要點(diǎn)影像學(xué)：胸部高分辨率CT（HRCT）典型表現(xiàn)為雙肺彌漫性磨玻璃影，可伴小葉間隔增厚（“鋪路石征”），少見(jiàn)胸腔積液或結(jié)節(jié)。實(shí)驗(yàn)室檢查：病原學(xué)：支氣管肺泡灌洗液（BALF）或痰液行六胺銀染色、吉姆薩染色，找到肺孢子菌包囊或滋養(yǎng)體可確診；BALF的PCR檢測(cè)靈敏度更高（>90%），但需結(jié)合臨床。血清學(xué)：1,3-β-D-葡聚糖（G試驗(yàn)）陽(yáng)性有輔助診斷價(jià)值，但需排除其他含β-葡聚糖的真菌（如念珠菌、曲霉）感染。血?dú)夥治觯撼０榈脱跹Y（PaO?<80mmHg或氧合指數(shù)<300），嚴(yán)重者需機(jī)械通氣。3.治療方案一線治療：復(fù)方磺胺甲惡唑（SMZ-TMP），劑量為SMZ100mg·kg?1·d?1（分4次）+TMP20mg·kg?1·d?1（分4次），療程21天。腎功能不全者需調(diào)整劑量（如肌酐清除率<30mL/min時(shí)，劑量減半）。替代治療：克林霉素（600~900mg，每8小時(shí)1次，靜脈或口服）聯(lián)合伯氨喹（15mg/d，口服），療程21天，適用于SMZ-TMP過(guò)敏或不耐受者。氨苯砜（100mg/d，口服）聯(lián)合甲氧芐啶（5mg·kg?1·d?1，分3次），或阿托伐醌（750mg，每12小時(shí)1次，口服），后者適用于輕中度患者（PaO?>70mmHg）。重癥患者（PaO?<70mmHg或氧合指數(shù)<200）：在抗真菌治療基礎(chǔ)上，早期（72小時(shí)內(nèi)）加用糖皮質(zhì)激素（潑尼松0.5~1mg·kg?1·d?1，分2次，療程5~7天，后逐漸減量），可降低病死率。（二）念珠菌病艾滋病患者念珠菌感染以黏膜感染（口腔、食管）為主，血流感染（念珠菌血癥）相對(duì)少見(jiàn)但病情兇險(xiǎn)。1.口腔/食管念珠菌病臨床特點(diǎn)：口腔念珠菌病表現(xiàn)為頰黏膜、舌面白色偽膜，可拭去，基底黏膜潮紅；食管念珠菌病常繼發(fā)于口腔感染，表現(xiàn)為吞咽痛、吞咽困難，可伴胸骨后疼痛。診斷要點(diǎn)：臨床診斷（典型黏膜病變+HIV感染史+CD4?計(jì)數(shù)低下）結(jié)合病原學(xué)（病變部位刮片行革蘭染色或氫氧化鉀涂片，見(jiàn)假菌絲/芽生孢子）。治療方案：口腔念珠菌?。壕植恐委焹?yōu)先，如克霉唑含片（10mg，每6小時(shí)1次）、制霉菌素混懸液（10萬(wàn)U/mL，含漱后咽下，每6小時(shí)1次），療程7~14天；局部治療無(wú)效或食管受累時(shí)，口服氟康唑（200~400mg/d，首劑加倍），療程14~21天。難治性或非白念珠菌感染（如光滑念珠菌、克柔念珠菌）：換用伊曲康唑（200mg/d）或棘白菌素類（如卡泊芬凈，首日70mg，后50mg/d，靜脈滴注）。2.念珠菌血癥臨床特點(diǎn)：表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)，可伴皮疹、肝脾腫大，易累及心內(nèi)膜、眼內(nèi)（內(nèi)源性眼內(nèi)炎）、骨骼等，形成播散性感染。診斷要點(diǎn)：血培養(yǎng)（至少2次不同部位血培養(yǎng)陽(yáng)性，或1次血培養(yǎng)+1個(gè)無(wú)菌部位培養(yǎng)陽(yáng)性）結(jié)合影像學(xué)（超聲心動(dòng)圖排查心內(nèi)膜炎，裂隙燈排查眼內(nèi)炎）。治療方案：一線治療：棘白菌素類（卡泊芬凈、米卡芬凈），劑量同前，療程至少2周（血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后14天）。病情穩(wěn)定后（體溫正常、血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰），可降級(jí)為氟康唑（400~800mg/d），根據(jù)藥敏調(diào)整。合并心內(nèi)膜炎或眼內(nèi)炎時(shí)，療程需延長(zhǎng)至4~6周，必要時(shí)手術(shù)（如心內(nèi)膜炎需瓣膜置換）。（三）隱球菌病以隱球菌性腦膜炎（CM）最常見(jiàn)，也可累及肺、皮膚、骨骼等。1.臨床特點(diǎn)CM起病隱匿，表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、惡心嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直，可伴精神癥狀（嗜睡、譫妄）或顱神經(jīng)受累（如視神經(jīng)、動(dòng)眼神經(jīng)麻痹）。慢性起病者易誤診為結(jié)核性腦膜炎或病毒性腦炎。2.診斷要點(diǎn)腦脊液（CSF）檢查：壓力常升高（>200mmH?O），淋巴細(xì)胞增多（5~500cells/μL），蛋白升高（0.5~2g/L），糖降低（<2.2mmol/L）。病原學(xué)：墨汁染色：CSF離心沉淀后涂片，見(jiàn)有莢膜的酵母樣菌（陽(yáng)性率約60%~80%）。隱球菌抗原檢測(cè)：CSF或血清抗原乳膠凝集試驗(yàn)（LAT）靈敏度>95%，滴度與病情嚴(yán)重程度相關(guān)；抗原定量檢測(cè)可用于療效監(jiān)測(cè)。真菌培養(yǎng)：CSF、血液或其他標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性，需鑒定菌種（新型隱球菌為主）。3.治療方案采用“誘導(dǎo)-鞏固-維持”三階段治療：誘導(dǎo)治療（2~4周）：兩性霉素B脫氧膽酸鹽（AmB-d，0.7~1.0mg·kg?1·d?1，靜脈滴注）聯(lián)合氟胞嘧啶（100mg·kg?1·d?1，分4次口服）。腎功能不全者可換用兩性霉素B脂質(zhì)體（3~5mg·kg?1·d?1），減少腎毒性。鞏固治療（8周）：氟康唑（400~800mg/d，口服），需確保腦脊液氟康唑濃度>0.8μg/mL。維持治療：氟康唑（200~400mg/d，口服），持續(xù)至CD4?計(jì)數(shù)>100cells/μL且持續(xù)6個(gè)月以上，期間每3~6個(gè)月復(fù)查CSF隱球菌抗原。4.顱內(nèi)壓管理CSF壓力>250mmH?O時(shí)，需行腰椎穿刺放液（每次放液10~20mL，至壓力<200mmH?O），必要時(shí)每日或隔日放液；藥物降顱壓（如甘露醇）效果有限，不推薦常規(guī)使用。（四）曲霉病艾滋病患者曲霉感染多為侵襲性，以肺曲霉病（IPA）最常見(jiàn)，也可累及鼻竇、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。1.臨床特點(diǎn)IPA表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、胸痛，可伴咯血（“真菌性咯血”，提示血管侵襲）；影像學(xué)早期為孤立性結(jié)節(jié)或腫塊，后期可出現(xiàn)“暈征”（結(jié)節(jié)周圍磨玻璃影，提示出血）、“空氣新月征”（壞死組織排出后形成）。2.診斷要點(diǎn)影像學(xué)：HRCT典型表現(xiàn)為結(jié)節(jié)伴暈征、空氣新月征，或支氣管侵襲（樹(shù)芽征、支氣管壁增厚）。實(shí)驗(yàn)室檢查：血清半乳甘露聚糖（GM）試驗(yàn)：連續(xù)2次陽(yáng)性（OD值>0.5）提示侵襲性曲霉病，需排除青霉菌、隱球菌等交叉反應(yīng)。BALFGM試驗(yàn)：靈敏度更高（>80%），結(jié)合BALF真菌培養(yǎng)（陽(yáng)性率約50%）可提高診斷率。組織病理：經(jīng)皮肺穿刺或支氣管鏡活檢，見(jiàn)曲霉菌絲（分支狀、45°角分叉）可確診。3.治療方案一線治療：伏立康唑（首日6mg·kg?1，每12小時(shí)1次，靜脈滴注；后4mg·kg?1，每12小時(shí)1次），病情穩(wěn)定后改為口服（200mg，每12小時(shí)1次），療程至少12周，需根據(jù)影像學(xué)和GM試驗(yàn)調(diào)整。替代治療：兩性霉素B脂質(zhì)體（5mg·kg?1·d?1）聯(lián)合棘白菌素類（如卡泊芬凈，首日70mg，后50mg/d），適用于伏立康唑不耐受或耐藥者。艾沙康唑（200mg，每12小時(shí)1次，靜脈或口服），近年獲批用于侵襲性曲霉病，藥物相互作用較少。4.注意事項(xiàng)艾滋病患者曲霉病易合并IRIS，表現(xiàn)為抗真菌治療有效后炎癥反應(yīng)加?。ㄈ绨l(fā)熱、肺部陰影擴(kuò)大），需權(quán)衡繼續(xù)抗真菌治療與短期加用小劑量糖皮質(zhì)激素（如潑尼松0.5mg·kg?1·d?1）的利弊。（五）馬爾尼菲籃狀菌病主要流行于東南亞（如泰國(guó)、越南、我國(guó)廣西、云南），是艾滋病患者（CD4?<50cells/μL）的重要致死性感染。1.臨床特點(diǎn)發(fā)熱、體重下降、皮疹（多形性，如丘疹、膿皰、壞死性皮疹，好發(fā)于面部、軀干）、肝脾及淋巴結(jié)腫大，可伴呼吸道、消化道癥狀。2.診斷要點(diǎn)病原學(xué)：骨髓、血液、皮膚活檢標(biāo)本行真菌培養(yǎng)（25℃為菌絲相，37℃為酵母相，典型“齒輪狀”酵母細(xì)胞）；血涂片瑞氏染色見(jiàn)細(xì)胞內(nèi)酵母樣菌（臘腸狀、出芽）。血清學(xué)：GM試驗(yàn)可陽(yáng)性，但特異性低；PCR檢測(cè)（如巢式PCR）可輔助診斷。3.治療方案誘導(dǎo)治療：兩性霉素B脫氧膽酸鹽（0.6~1.0mg·kg?1·d?1，靜脈滴注）或脂質(zhì)體（3~5mg·kg?1·d?1），療程2周。鞏固治療：伊曲康唑（200mg，每12小時(shí)1次，口服），療程10周。維持治療：伊曲康唑（200mg/d，口服），持續(xù)至CD4?計(jì)數(shù)>100cells/μL且持續(xù)6個(gè)月以上。三、診斷策略（一）臨床評(píng)估詳細(xì)詢問(wèn)病史（HIV感染史、ART用藥史、既往真菌感染史、疫區(qū)接觸史），評(píng)估癥狀（發(fā)熱、咳嗽、頭痛、皮疹等）及體征（口腔偽膜、淋巴結(jié)腫大、肺部啰音、腦膜刺激征等）。結(jié)合CD4?計(jì)數(shù)分層，初步判斷感染風(fēng)險(xiǎn)及可能的真菌類型。（二）實(shí)驗(yàn)室檢查1.病原學(xué)檢查涂片與染色：痰液、BALF、CSF、組織標(biāo)本行革蘭染色、六胺銀染色、墨汁染色、瑞氏染色等，快速篩查病原體。真菌培養(yǎng)：血培養(yǎng)（需用真菌專用培養(yǎng)基，培養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)至5~7天）、CSF培養(yǎng)、BALF培養(yǎng)等，明確菌種及藥敏（念珠菌、曲霉等需常規(guī)藥敏）。2.血清學(xué)檢查G試驗(yàn)：檢測(cè)1,3-β-D-葡聚糖，輔助診斷PCP、念珠菌病、曲霉病，但隱球菌、接合菌感染陰性。GM試驗(yàn)：檢測(cè)曲霉半乳甘露聚糖，輔助診斷侵襲性曲霉病，需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。隱球菌抗原：CSF或血清抗原檢測(cè)，靈敏度高，可用于篩查和療效監(jiān)測(cè)。3.分子生物學(xué)檢查真菌通用引物PCR（如ITS區(qū)）：對(duì)BALF、CSF等標(biāo)本行PCR擴(kuò)增，結(jié)合測(cè)序明確菌種，尤其適用于少見(jiàn)真菌或培養(yǎng)陰性的病例。宏基因組測(cè)序（mNGS）：對(duì)疑難、重癥感染，mNGS可快速鑒定病原體（包括真菌、細(xì)菌、病毒等），但需結(jié)合臨床解讀結(jié)果。（三）影像學(xué)檢查胸部CT：PCP表現(xiàn)為彌漫性磨玻璃影，念珠菌肺炎多為結(jié)節(jié)或?qū)嵶?，曲霉病為結(jié)節(jié)伴暈征/空氣新月征，馬爾尼菲籃狀菌肺炎為彌漫性粟粒影或結(jié)節(jié)。頭顱MRI：隱球菌性腦膜炎可見(jiàn)腦膜強(qiáng)化、腦積水，曲霉性腦膜炎可見(jiàn)腦膿腫或肉芽腫。超聲：排查念珠菌血癥的肝脾膿腫、心內(nèi)膜炎。四、治療原則與方案（一）抗真菌治療的總體原則1.早期啟動(dòng)：懷疑真菌感染時(shí)，無(wú)需等待病原學(xué)確診，盡早啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性治療，降低病死率。2.分層治療：根據(jù)CD4?計(jì)數(shù)、感染類型、病情嚴(yán)重程度選擇藥物及療程。3.藥物相互作用管理：艾滋病患者常聯(lián)合ART，需注意抗真菌藥物與ART的相互作用（如唑類與蛋白酶抑制劑合用需調(diào)整劑量，棘白菌素類相互作用少）。4.免疫重建監(jiān)測(cè)：ART啟動(dòng)后，CD4?計(jì)數(shù)快速上升可能誘發(fā)IRIS，需區(qū)分治療失敗與IRIS，必要時(shí)短期加用糖皮質(zhì)激素。（二）少見(jiàn)真菌感染的治療參考組織胞漿菌?。赫T導(dǎo)治療用兩性霉素B或脂質(zhì)體（療程2周）；鞏固治療用