免疫聯(lián)合治療代謝微環(huán)境重塑演講人CONTENTS免疫聯(lián)合治療代謝微環(huán)境重塑引言：免疫治療的瓶頸與代謝微環(huán)境的關(guān)鍵作用免疫聯(lián)合治療的策略：多靶點(diǎn)協(xié)同重塑代謝微環(huán)境臨床轉(zhuǎn)化中的挑戰(zhàn)與思考：從實(shí)驗(yàn)室到病床的跨越未來展望：代謝微環(huán)境重塑的“新范式”與“新機(jī)遇”目錄01免疫聯(lián)合治療代謝微環(huán)境重塑02引言：免疫治療的瓶頸與代謝微環(huán)境的關(guān)鍵作用引言：免疫治療的瓶頸與代謝微環(huán)境的關(guān)鍵作用在腫瘤治療領(lǐng)域，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的問世標(biāo)志著一場(chǎng)革命性突破，然而臨床實(shí)踐中的現(xiàn)實(shí)卻遠(yuǎn)比預(yù)期復(fù)雜——僅部分患者能從單藥免疫治療中獲益，而更多患者面臨原發(fā)耐藥或繼發(fā)耐藥的問題。作為一名長(zhǎng)期深耕腫瘤免疫微環(huán)境研究的工作者，我曾在實(shí)驗(yàn)室中反復(fù)觀察到：同樣類型的腫瘤，在不同患者甚至同一患者的不同病灶中，對(duì)免疫治療的響應(yīng)存在巨大差異。深入挖掘這些差異背后的機(jī)制，我們逐漸將目光聚焦于一個(gè)曾被忽視的維度——代謝微環(huán)境。腫瘤并非孤立存在的細(xì)胞團(tuán)，而是一個(gè)與免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、代謝物動(dòng)態(tài)相互作用的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。近年來，越來越多的證據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境（TME）中的代謝紊亂是導(dǎo)致免疫抑制、限制免疫治療效果的核心因素之一。葡萄糖、氨基酸、脂質(zhì)等代謝物的異常分布，不僅影響腫瘤細(xì)胞的增殖與存活，更直接調(diào)控免疫細(xì)胞的活化、分化與功能。引言：免疫治療的瓶頸與代謝微環(huán)境的關(guān)鍵作用例如，腫瘤細(xì)胞的高糖酵解（Warburg效應(yīng)）會(huì)消耗微環(huán)境中的葡萄糖，同時(shí)產(chǎn)生大量乳酸，從而抑制T細(xì)胞的糖酵解能力和細(xì)胞毒性功能；色氨酸的代謝耗竭則通過激活芳香烴受體（AhR），促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的分化，削弱抗腫瘤免疫應(yīng)答?；谶@一認(rèn)識(shí)，免疫聯(lián)合治療通過多靶點(diǎn)、多途徑協(xié)同干預(yù)，重塑代謝微環(huán)境的平衡，已成為克服耐藥、提升療效的關(guān)鍵策略。本文將從代謝微環(huán)境的基本組成與功能出發(fā)，系統(tǒng)闡述免疫聯(lián)合治療如何通過調(diào)控葡萄糖、氨基酸、脂質(zhì)等代謝通路，逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)，并在此基礎(chǔ)上探討臨床轉(zhuǎn)化中的挑戰(zhàn)與未來方向。這一領(lǐng)域的探索，不僅是對(duì)傳統(tǒng)免疫治療理論的補(bǔ)充與完善，更是推動(dòng)腫瘤治療從“緩解癥狀”向“根除疾病”轉(zhuǎn)變的重要突破口。引言：免疫治療的瓶頸與代謝微環(huán)境的關(guān)鍵作用2.代謝微環(huán)境的組成與功能：免疫應(yīng)答的“隱形舞臺(tái)”要理解免疫聯(lián)合治療如何重塑代謝微環(huán)境，首先需要明確這一“舞臺(tái)”的基本構(gòu)成與運(yùn)作邏輯。代謝微環(huán)境并非簡(jiǎn)單的代謝物集合，而是由代謝物、代謝酶、代謝信號(hào)通路以及代謝相關(guān)細(xì)胞共同構(gòu)成的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，其核心功能是通過調(diào)控能量供給與物質(zhì)代謝，影響免疫細(xì)胞的表型與功能。1代謝微環(huán)境的核心組成1.1代謝物的“雙重身份”：能量底物與信號(hào)分子代謝微環(huán)境中的核心代謝物包括葡萄糖、氨基酸（如谷氨酰胺、色氨酸、精氨酸）、脂質(zhì)（如脂肪酸、膽固醇）以及代謝中間產(chǎn)物（如乳酸、琥珀酸、檸檬酸）。這些分子不僅作為免疫細(xì)胞增殖、活化的“燃料”，更通過作為信號(hào)分子或表觀遺傳修飾的底物，直接調(diào)控免疫細(xì)胞的命運(yùn)。例如：-葡萄糖：是T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞活化的主要能量來源，糖酵解通路的關(guān)鍵酶（如己糖激酶2、磷酸果糖激酶1）的表達(dá)水平直接影響免疫細(xì)胞的效應(yīng)功能；-谷氨酰胺：除提供能量外，還通過生成α-酮戊二酸（α-KG）參與表觀遺傳修飾，影響T細(xì)胞的分化方向；-乳酸：不僅是糖酵解的廢物，還可作為“代謝檢查點(diǎn)”通過抑制組蛋白去乙酰化酶（HDAC）促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，或通過GPR81受體抑制T細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌；1代謝微環(huán)境的核心組成1.1代謝物的“雙重身份”：能量底物與信號(hào)分子-色氨酸：其代謝產(chǎn)物犬尿氨酸通過激活A(yù)hR，誘導(dǎo)Treg分化并耗竭CD8+T細(xì)胞，是腫瘤免疫抑制的重要介質(zhì)。1代謝微環(huán)境的核心組成1.2代謝酶的“精準(zhǔn)調(diào)控”：代謝流的中樞樞紐代謝酶是調(diào)控代謝物生成與消耗的關(guān)鍵執(zhí)行者，其表達(dá)與活性變化直接決定代謝微環(huán)境的“代謝流”方向。在腫瘤免疫微環(huán)境中，多種代謝酶的表達(dá)異常與免疫抑制密切相關(guān)：-乳酸脫氫酶A（LDHA）：催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的Warburg效應(yīng)，同時(shí)導(dǎo)致微環(huán)境酸化，抑制T細(xì)胞浸潤(rùn)與功能；-吲胺胺2,3-雙加氧酶（IDO1）：催化色氨酸沿犬尿氨酸通路代謝，在多種腫瘤中高表達(dá)，是T細(xì)胞功能抑制的重要驅(qū)動(dòng)因素；-脂肪酸合成酶（FASN）：催化脂肪酸合成，不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，還通過影響脂筏結(jié)構(gòu)抑制T細(xì)胞受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；-精氨酸酶1（ARG1）：催化精氨酸生成鳥氨酸和尿素，耗竭微環(huán)境中的精氨酸，抑制CD8+T細(xì)胞的增殖與細(xì)胞毒性。1代謝微環(huán)境的核心組成1.3免疫細(xì)胞的“代謝可塑性”：功能與代謝的動(dòng)態(tài)耦合不同免疫細(xì)胞亞群具有獨(dú)特的代謝特征，這種“代謝可塑性”是其功能差異的基礎(chǔ)。例如：-靜息態(tài)T細(xì)胞：主要依賴氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）產(chǎn)生能量，代謝需求較低；-效應(yīng)T細(xì)胞（Teff，如CD8+T細(xì)胞）：活化后迅速轉(zhuǎn)向糖酵解，即使在有氧條件下也優(yōu)先進(jìn)行糖酵解（類似Warburg效應(yīng)），以滿足快速增殖和效應(yīng)分子（如IFN-γ、顆粒酶）合成的能量需求；-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）：偏好FAO和OXPHOS，對(duì)糖酵解的依賴較低，這一代謝特征是其抑制功能的重要基礎(chǔ)；-腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）：M1型巨噬細(xì)胞（抗腫瘤）依賴糖酵解，而M2型巨噬細(xì)胞（促腫瘤）則依賴FAO和OXPHOS，代謝重編程是巨噬細(xì)胞極化的重要驅(qū)動(dòng)因素。2代謝微環(huán)境與免疫應(yīng)答的“雙向?qū)υ挕贝x微環(huán)境與免疫應(yīng)答之間并非簡(jiǎn)單的“調(diào)控-被調(diào)控”關(guān)系，而是存在動(dòng)態(tài)的“雙向?qū)υ挕保阂环矫?，免疫?xì)胞的活化與功能需要代謝微環(huán)境的支持；另一方面，免疫細(xì)胞的活動(dòng)也會(huì)反過來改變代謝微環(huán)境的組成，形成正反饋或負(fù)反饋環(huán)路。2.2.1代謝支持免疫應(yīng)答：能量與物質(zhì)的供給免疫細(xì)胞的活化是一個(gè)高度耗能的過程，涉及T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞因子分泌、增殖分化等多個(gè)環(huán)節(jié)。這些過程需要充足的ATP、還原型輔酶（NADH、NADPH）以及生物大分子（如核酸、蛋白質(zhì)）的合成前體。例如，CD8+T細(xì)胞活化后，糖酵解通路的增強(qiáng)不僅產(chǎn)生ATP，更通過磷酸戊糖支路生成NADPH，用于清除活性氧（ROS）維持細(xì)胞存活；同時(shí)，糖酵解中間產(chǎn)物如3-磷酸甘油醛（3-PG）可進(jìn)入絲氨酸合成通路，為蛋白質(zhì)和核酸合成提供原料。2代謝微環(huán)境與免疫應(yīng)答的“雙向?qū)υ挕?.2代謝抑制免疫應(yīng)答：免疫抑制微環(huán)境的構(gòu)建在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞對(duì)代謝物的“競(jìng)爭(zhēng)”以及代謝物的異常積累，往往會(huì)構(gòu)建一個(gè)免疫抑制的微環(huán)境：-營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)：腫瘤細(xì)胞的高代謝活性會(huì)大量攝取葡萄糖、谷氨酰胺等關(guān)鍵代謝物，導(dǎo)致免疫細(xì)胞因“饑餓”而功能衰竭。例如，在胰腺導(dǎo)管腺癌中，腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1，將微環(huán)境中的葡萄糖濃度降至極低水平，使得浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞無法獲得足夠的能量支持，表現(xiàn)為“耗竭”表型（PD-1highTIM-3high）。-代謝廢物積累：乳酸、犬尿氨酸等代謝廢物的積累會(huì)直接抑制免疫細(xì)胞功能。乳酸一方面通過降低微環(huán)境pH值，抑制T細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞毒性；另一方面，作為信號(hào)分子通過GPR81受體抑制cAMP-PKA信號(hào)通路，阻斷T細(xì)胞的活化。犬尿氨酸則通過AhR誘導(dǎo)Treg分化，并促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的凋亡。2代謝微環(huán)境與免疫應(yīng)答的“雙向?qū)υ挕?.2代謝抑制免疫應(yīng)答：免疫抑制微環(huán)境的構(gòu)建-代謝酶介導(dǎo)的免疫抑制：如前所述，IDO1、ARG1等代謝酶的高表達(dá)會(huì)耗竭色氨酸、精氨酸等免疫細(xì)胞必需的氨基酸，直接抑制T細(xì)胞功能。此外，這些酶的代謝產(chǎn)物還可通過表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白乙?；└淖兠庖呒?xì)胞的基因表達(dá)，使其向抑制性表型分化。3代謝紊亂與免疫抑制的“惡性循環(huán)”在腫瘤進(jìn)展過程中，代謝紊亂與免疫抑制往往會(huì)形成“惡性循環(huán)”：腫瘤細(xì)胞的代謝重編程（如Warburg效應(yīng)）導(dǎo)致乳酸、犬尿氨酸等代謝廢物積累，抑制免疫細(xì)胞功能；功能低下的免疫細(xì)胞無法有效清除腫瘤細(xì)胞，使得腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步增殖，加劇代謝紊亂，形成“腫瘤免疫抑制-代謝紊亂-腫瘤進(jìn)展”的正反饋環(huán)路。這一循環(huán)是導(dǎo)致免疫治療耐藥的核心機(jī)制之一，也是免疫聯(lián)合治療需要打破的關(guān)鍵靶點(diǎn)。例如，在黑色素瘤模型中，腫瘤細(xì)胞分泌的TGF-β可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞高表達(dá)ARG1，耗竭微環(huán)境中的精氨酸，導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞功能抑制；而功能低下的CD8+T細(xì)胞分泌的IFN-γ減少，進(jìn)一步削弱了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷，使得腫瘤細(xì)胞持續(xù)高表達(dá)LDHA，產(chǎn)生更多乳酸，形成更嚴(yán)重的免疫抑制微環(huán)境。要打破這一循環(huán)，單純依賴免疫檢查點(diǎn)抑制劑難以奏效，必須通過聯(lián)合治療策略，同時(shí)干預(yù)代謝通路與免疫信號(hào)通路，才能實(shí)現(xiàn)代謝微環(huán)境的“重塑”。03免疫聯(lián)合治療的策略：多靶點(diǎn)協(xié)同重塑代謝微環(huán)境免疫聯(lián)合治療的策略：多靶點(diǎn)協(xié)同重塑代謝微環(huán)境基于對(duì)代謝微環(huán)境與免疫應(yīng)答關(guān)系的深入理解，免疫聯(lián)合治療通過“免疫治療+代謝干預(yù)”或其他“雙免疫/三免疫”聯(lián)合策略，從多個(gè)維度調(diào)控代謝微環(huán)境，打破免疫抑制與代謝紊亂的惡性循環(huán)，從而提升治療效果。本部分將系統(tǒng)闡述不同聯(lián)合治療策略的機(jī)制與臨床應(yīng)用。1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑：直接干預(yù)代謝通路免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如抗PD-1/PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體）通過阻斷免疫抑制性信號(hào)，解除T細(xì)胞的“剎車”，但其療效受代謝微環(huán)境的限制。聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑，可直接調(diào)控關(guān)鍵代謝通路，改善免疫細(xì)胞的代謝狀態(tài)，從而增強(qiáng)ICIs的效果。1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑：直接干預(yù)代謝通路1.1聯(lián)合糖酵解通路調(diào)節(jié)劑：逆轉(zhuǎn)“糖饑餓”與乳酸抑制糖酵解是效應(yīng)T細(xì)胞的主要能量來源，但腫瘤細(xì)胞的Warburg效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致葡萄糖耗竭和乳酸積累，抑制T細(xì)胞功能。針對(duì)這一環(huán)節(jié)，可采取兩種干預(yù)方向：抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解或增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的糖酵解。-抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解：通過靶向糖酵解關(guān)鍵酶（如LDHA、HK2）或葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如GLUT1），減少乳酸產(chǎn)生，改善微環(huán)境酸化。例如，LDHA抑制劑（如GSK2837808A）可阻斷乳酸生成，在聯(lián)合抗PD-1抗體的黑色素瘤模型中，顯著減少Treg浸潤(rùn)，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能。臨床前研究還發(fā)現(xiàn)，GLUT1抑制劑（如BAY-876）可逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中的葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)，改善T細(xì)胞的代謝狀態(tài)。1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑：直接干預(yù)代謝通路1.1聯(lián)合糖酵解通路調(diào)節(jié)劑：逆轉(zhuǎn)“糖饑餓”與乳酸抑制-增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞糖酵解：通過激活A(yù)MPK或抑制mTORC1等信號(hào)通路，促進(jìn)T細(xì)胞的糖酵解代謝。例如，二甲雙胍（經(jīng)典AMPK激活劑）可通過激活A(yù)MPK，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的糖酵解和線粒體功能，聯(lián)合抗PD-1抗體可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。此外，IL-7等細(xì)胞因子可通過激活PI3K-Akt-mTOR通路，促進(jìn)T細(xì)胞的糖酵解和增殖，與ICIs聯(lián)合可改善T細(xì)胞耗竭。1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑：直接干預(yù)代謝通路1.2聯(lián)合氨基酸代謝調(diào)節(jié)劑：解除色氨酸、精氨酸等限制氨基酸代謝紊亂是腫瘤免疫抑制的重要機(jī)制，其中色氨酸和精氨酸的代謝耗竭尤為關(guān)鍵。針對(duì)這一環(huán)節(jié)，可采取補(bǔ)充必需氨基酸或抑制代謝酶的策略。-色氨酸代謝通路干預(yù)：IDO1和TDO是色氨酸沿犬尿氨酸通路代謝的關(guān)鍵酶，其抑制劑（如Epacadostat、NLG919）可減少犬尿氨酸生成，恢復(fù)CD8+T細(xì)胞功能。盡管IDO1抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑在III期臨床試驗(yàn)中未達(dá)到主要終點(diǎn)（可能與患者選擇或聯(lián)合策略有關(guān)），但臨床前研究顯示，與抗CTLA-4抗體聯(lián)合可增強(qiáng)抗腫瘤效果，其機(jī)制可能與減少Treg浸潤(rùn)、促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DC）成熟有關(guān)。此外，補(bǔ)充色氨酸或使用AhR拮抗劑（如CH-223191）也可逆轉(zhuǎn)色氨酸代謝耗竭帶來的免疫抑制。1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑：直接干預(yù)代謝通路1.2聯(lián)合氨基酸代謝調(diào)節(jié)劑：解除色氨酸、精氨酸等限制-精氨酸代謝通路干預(yù)：精氨酸酶（ARG1）是精氨酸代謝的關(guān)鍵酶，由TAMs、MDSCs等細(xì)胞分泌，耗竭精氨酸導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞功能障礙。ARG1抑制劑（如CB-1158）可恢復(fù)精氨酸水平，聯(lián)合抗PD-1抗體可顯著增強(qiáng)T細(xì)胞功能，在肝癌、腎癌等模型中顯示出良好療效。此外，精氨酸補(bǔ)充劑（如L-精氨酸）也可改善T細(xì)胞的增殖與細(xì)胞毒性，但其療效可能受微環(huán)境中其他免疫抑制因素的影響。1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑：直接干預(yù)代謝通路1.3聯(lián)合脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑：調(diào)控免疫細(xì)胞分化與功能脂質(zhì)代謝是近年來腫瘤免疫微環(huán)境研究的熱點(diǎn)，脂肪酸合成與氧化不僅影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，更通過調(diào)控膜脂筏結(jié)構(gòu)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和表觀遺傳修飾，影響免疫細(xì)胞的分化與功能。-抑制脂肪酸合成：FASN是脂肪酸合成的關(guān)鍵酶，其抑制劑（如奧利司他、TVB-2640）可減少腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)合成，同時(shí)抑制Treg的分化，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性。臨床前研究顯示，F(xiàn)ASN抑制劑聯(lián)合抗PD-1抗體可顯著抑制乳腺癌、結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)，其機(jī)制可能與降低PD-L1的表達(dá)（PD-L1的穩(wěn)定性依賴于脂質(zhì)筏結(jié)構(gòu)）有關(guān)。-調(diào)節(jié)脂肪酸氧化：FAO是Treg、M2型巨噬細(xì)胞等抑制性免疫細(xì)胞的主要能量來源。CPT1是FAO的限速酶，其抑制劑（如etomoxir）可阻斷FAO，抑制Treg和M2型巨噬細(xì)胞的分化，增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞功能。聯(lián)合抗CTLA-4抗體可顯著改善黑色素瘤小鼠模型的生存期，其機(jī)制可能與減少腫瘤浸潤(rùn)的Treg和MDSCs有關(guān)。1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑：直接干預(yù)代謝通路1.3聯(lián)合脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑：調(diào)控免疫細(xì)胞分化與功能3.2免疫聯(lián)合治療聯(lián)合放化療/靶向治療：間接改善代謝微環(huán)境除直接干預(yù)代謝通路外，免疫聯(lián)合治療還可通過放化療、靶向治療等手段，間接改善代謝微環(huán)境，如減少腫瘤負(fù)荷、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、改變代謝物分布等，從而增強(qiáng)免疫治療效果。1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑：直接干預(yù)代謝通路2.1聯(lián)合化療：清除免疫抑制細(xì)胞，釋放腫瘤抗原化療藥物（如鉑類、紫杉類）不僅可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還可通過“免疫原性細(xì)胞死亡”（ICD）釋放腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）和危險(xiǎn)信號(hào)（如ATP、HMGB1），激活樹突狀細(xì)胞（DC）的抗原提呈功能，啟動(dòng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。此外，化療還可選擇性清除免疫抑制細(xì)胞（如Treg、MDSCs），減少代謝競(jìng)爭(zhēng)，改善免疫細(xì)胞的代謝狀態(tài)。例如，環(huán)磷酰胺（CTX）是低劑量化療的代表性藥物，可減少腫瘤浸潤(rùn)的Treg和MDSCs，恢復(fù)CD8+T細(xì)胞的糖酵解功能。聯(lián)合抗PD-1抗體可顯著改善非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的生存期。此外，吉西他濱（gemcitabine）可減少M(fèi)DSCs的浸潤(rùn)，逆轉(zhuǎn)精氨酸代謝耗竭，與ICIs聯(lián)合在胰腺癌中顯示出協(xié)同效應(yīng)。1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑：直接干預(yù)代謝通路2.2聯(lián)合放療：局部代謝重編程與系統(tǒng)性免疫激活放療通過局部高能射線殺傷腫瘤細(xì)胞，可引起腫瘤微環(huán)境的局部代謝重編程：一方面，放療可增加腫瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激，導(dǎo)致乳酸積累和ATP耗竭，但適度劑量的放療也可通過激活A(yù)MPK通路，增強(qiáng)T細(xì)胞的糖酵解和線粒體功能；另一方面，放療可誘導(dǎo)ICD，釋放TAAs和炎癥因子，激活DC和T細(xì)胞，形成“原位疫苗”效應(yīng)，激活系統(tǒng)性抗腫瘤免疫。臨床前研究顯示，立體定向放療（SBRT）聯(lián)合抗PD-1抗體可顯著改善黑色素瘤、肺癌等模型的療效，其機(jī)制與放療后腫瘤抗原釋放、CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加以及乳酸積累減少有關(guān)。此外，放療還可通過抑制IDO1的表達(dá)，減少犬尿氨酸生成，改善T細(xì)胞功能。1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑：直接干預(yù)代謝通路2.3聯(lián)合抗血管生成靶向治療：改善微環(huán)境代謝供應(yīng)抗血管生成靶向藥物（如貝伐珠單抗、阿昔替尼）可通過抑制腫瘤血管生成，改善腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而間接影響代謝微環(huán)境。一方面，血管正常化可增加氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸送，改善免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)和代謝狀態(tài)；另一方面，抗血管生成治療可減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的浸潤(rùn)，抑制其分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子，從而減輕代謝抑制。例如，貝伐珠單抗（抗VEGF抗體）聯(lián)合抗PD-1抗體（如atezolizumab）在腎細(xì)胞癌（RCC）中已顯示出顯著療效，其機(jī)制可能與血管正?；驝D8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加、乳酸積累減少有關(guān)。此外，阿昔替尼（VEGFR抑制劑）可減少M(fèi)DSCs的浸潤(rùn)，恢復(fù)精氨酸水平，與ICIs聯(lián)合可顯著增強(qiáng)T細(xì)胞功能。3雙免疫聯(lián)合治療：協(xié)同調(diào)控免疫代謝網(wǎng)絡(luò)雙免疫聯(lián)合治療（如抗PD-1抗體聯(lián)合抗CTLA-4抗體）是當(dāng)前免疫聯(lián)合治療的重要策略，通過同時(shí)阻斷不同免疫檢查點(diǎn)，從多個(gè)維度激活免疫系統(tǒng)，同時(shí)通過協(xié)同調(diào)控代謝微環(huán)境，增強(qiáng)治療效果?？笴TLA-4抗體主要通過抑制Treg的活性和增殖，增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的活化；而抗PD-1抗體則主要通過解除腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的抑制狀態(tài)，恢復(fù)其效應(yīng)功能。兩者聯(lián)合不僅可增強(qiáng)免疫應(yīng)答的廣度與深度，還可通過調(diào)控代謝通路改善免疫細(xì)胞的代謝狀態(tài)。例如，抗CTLA-4抗體可減少腫瘤浸潤(rùn)的Treg，降低其對(duì)葡萄糖和谷氨酰胺的消耗，從而為效應(yīng)T細(xì)胞提供更多代謝底物；抗PD-1抗體則可增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的糖酵解和線粒體功能，提高其能量產(chǎn)生和效應(yīng)分子合成能力。臨床前研究顯示，雙免疫聯(lián)合治療可顯著改善黑色素瘤小鼠模型的代謝微環(huán)境，表現(xiàn)為乳酸積累減少、葡萄糖濃度升高、CD8+T細(xì)胞糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PKM2）表達(dá)增加。此外，雙免疫聯(lián)合還可通過抑制IDO1的表達(dá)，減少犬尿氨酸生成，改善T細(xì)胞功能。04臨床轉(zhuǎn)化中的挑戰(zhàn)與思考：從實(shí)驗(yàn)室到病床的跨越臨床轉(zhuǎn)化中的挑戰(zhàn)與思考：從實(shí)驗(yàn)室到病床的跨越盡管免疫聯(lián)合治療在重塑代謝微環(huán)境方面展現(xiàn)出巨大潛力，但從臨床前研究到臨床應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)。如何精準(zhǔn)選擇聯(lián)合策略、識(shí)別療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物、管理治療毒性，是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的關(guān)鍵問題。1代謝微環(huán)境的異質(zhì)性與個(gè)體化治療腫瘤代謝微環(huán)境的異質(zhì)性是免疫聯(lián)合治療面臨的首要挑戰(zhàn)。同一患者的不同病灶、同一病灶的不同區(qū)域，甚至同一病灶內(nèi)的不同細(xì)胞亞群，其代謝特征可能存在顯著差異。例如，在肝癌中，腫瘤中心區(qū)域常表現(xiàn)為缺氧和高糖酵解，而邊緣區(qū)域則可能以O(shè)XPHOS為主；CD8+T細(xì)胞與Treg的代謝需求也存在差異，前者依賴糖酵解，后者依賴FAO。這種異質(zhì)性導(dǎo)致單一代謝干預(yù)策略難以適用于所有患者，需要基于患者代謝微環(huán)境的“分子分型”制定個(gè)體化治療方案。解決這一挑戰(zhàn)的關(guān)鍵在于發(fā)展高時(shí)空分辨率的代謝檢測(cè)技術(shù)。例如，利用質(zhì)譜成像（MSI）可直觀分析腫瘤組織中代謝物的空間分布；單細(xì)胞代謝組學(xué)可解析不同細(xì)胞亞群的代謝特征；正電子發(fā)射斷層掃描（PET）結(jié)合代謝示蹤劑（如18F-FDG）可無創(chuàng)評(píng)估整體代謝狀態(tài)。通過這些技術(shù)，我們有望識(shí)別出對(duì)特定代謝干預(yù)敏感的患者亞群，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)代謝治療”。2聯(lián)合治療的毒性管理與劑量?jī)?yōu)化免疫聯(lián)合治療雖然可增強(qiáng)療效，但也可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。例如，代謝調(diào)節(jié)劑（如二甲雙胍、LDHA抑制劑）可能引起胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷；化療和靶向治療可能導(dǎo)致骨髓抑制、高血壓；雙免疫聯(lián)合治療則可能增加免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的發(fā)生率，如肺炎、結(jié)腸炎等。此外，代謝干預(yù)與免疫治療的協(xié)同作用也可能導(dǎo)致過度免疫激活，引發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”等嚴(yán)重不良反應(yīng)。毒性管理的核心在于優(yōu)化聯(lián)合方案和劑量。例如，通過“低劑量化療+免疫治療”可在保證療效的同時(shí)減少骨髓抑制；采用“序貫治療”（先代謝干預(yù)改善微環(huán)境，再免疫治療激活免疫）可降低免疫相關(guān)不良反應(yīng)；利用生物標(biāo)志物（如乳酸水平、T細(xì)胞代謝活性）動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整劑量或更換方案。此外，開發(fā)具有組織特異性或細(xì)胞特異性的代謝調(diào)節(jié)劑，可減少對(duì)正常組織的毒性，提高治療安全性。3療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的探索與驗(yàn)證目前，免疫聯(lián)合治療的療效預(yù)測(cè)仍缺乏特異性標(biāo)志物。傳統(tǒng)的免疫標(biāo)志物（如PD-L1表達(dá)、TMB）僅能部分預(yù)測(cè)療效，而代謝標(biāo)志物（如乳酸水平、氨基酸濃度、代謝酶表達(dá)）可能提供更全面的療效預(yù)測(cè)信息。例如，基線乳酸水平低的患者可能對(duì)免疫聯(lián)合治療更敏感；色氨酸代謝產(chǎn)物犬尿氨酸與Kyn/Tr比值可預(yù)測(cè)IDO1抑制劑的療效；糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PKM2）的高表達(dá)可能提示對(duì)糖酵解抑制劑的敏感。然而，代謝標(biāo)志物的臨床轉(zhuǎn)化仍面臨標(biāo)準(zhǔn)化和驗(yàn)證的挑戰(zhàn)。一方面，代謝物的檢測(cè)易受飲食、藥物、樣本處理等多種因素影響，需要建立標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)流程；另一方面，代謝標(biāo)志物的預(yù)測(cè)價(jià)值需要在大型臨床隊(duì)列中獨(dú)立驗(yàn)證，并與其他免疫標(biāo)志物、基因組標(biāo)志物聯(lián)合分析，構(gòu)建多維度預(yù)測(cè)模型。例如，將PD-L1表達(dá)、TMB與乳酸水平、犬尿氨酸比值聯(lián)合，可能提高療效預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。4基礎(chǔ)研究與臨床需求的對(duì)接基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化的滯后是免疫聯(lián)合治療面臨的另一挑戰(zhàn)。目前，多數(shù)代謝調(diào)節(jié)劑仍處于臨床前研究階段，其作用機(jī)制和安全性尚未完全明確；部分已進(jìn)入臨床階段的藥物（如IDO1抑制劑）在III期試驗(yàn)中失敗，提示我們需要更深入地理解代謝通路與免疫應(yīng)答的復(fù)雜關(guān)系。加強(qiáng)基礎(chǔ)研究與臨床需求的對(duì)接，是推動(dòng)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。一方面，需要建立“臨床-基礎(chǔ)”研究團(tuán)隊(duì)，從臨床問題出發(fā)，設(shè)計(jì)針對(duì)性強(qiáng)的基礎(chǔ)研究；另一方面，需要利用類器官、人源化小鼠等臨床前模型，更好地模擬人體腫瘤微環(huán)境，篩選有效的聯(lián)合策略。此外，開展“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究”，如治療前后獲取患者腫瘤樣本，分析代謝與免疫特征的動(dòng)態(tài)變化，可為聯(lián)合方案的優(yōu)化提供直接依據(jù)。05未來展望：代謝微環(huán)境重塑的“新范式”與“新機(jī)遇”未來展望：代謝微環(huán)境重塑的“新范式”與“新機(jī)遇”隨著對(duì)代謝微環(huán)境與免疫應(yīng)答關(guān)系的深入理解，免疫聯(lián)合治療在代謝微環(huán)境重塑領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊的前景。未來，隨著新技術(shù)的涌現(xiàn)和新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，代謝微環(huán)境重塑將從“補(bǔ)充策略”發(fā)展為“核心策略”，推動(dòng)腫瘤治療進(jìn)入“免疫-代謝”協(xié)同調(diào)控的新時(shí)代。1新型代謝調(diào)節(jié)劑的研發(fā)與優(yōu)化1當(dāng)前，已進(jìn)入臨床階段的代謝調(diào)節(jié)劑（如IDO1抑制劑、LDHA抑制劑）療效有限，主要原因在于靶點(diǎn)選擇不當(dāng)、藥物特異性不足或聯(lián)合策略不合理。未來，新型代謝調(diào)節(jié)劑的研發(fā)將聚焦于：2-高特異性靶向藥物：開發(fā)具有組織或細(xì)胞特異性的代謝調(diào)節(jié)劑，減少對(duì)正常組織的毒性。例如，利用抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）技術(shù)，將代謝抑制劑靶向遞送至腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞或Treg，提高局部藥物濃度；3-多靶點(diǎn)代謝調(diào)節(jié)劑：代謝通路之間存在復(fù)雜的交叉網(wǎng)絡(luò)，單一靶點(diǎn)干預(yù)可能難以達(dá)到理想效果。開發(fā)同時(shí)作用于多個(gè)代謝酶或信號(hào)通路的多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)劑，可更有效地打破代謝紊亂與免疫抑制的惡性循環(huán)；1新型代謝調(diào)節(jié)劑的研發(fā)與優(yōu)化-代謝-免疫雙功能分子：設(shè)計(jì)既能調(diào)節(jié)代謝又能激活免疫的雙功能分子，如同時(shí)抑制LDHA和阻斷PD-1/PD-L1相互作用的融合蛋白，實(shí)現(xiàn)“代謝干預(yù)+免疫激活”的雙重作用。2代謝組學(xué)與免疫組學(xué)的整合分析代謝組學(xué)（研究代謝物組成與變化）與免疫組學(xué)（研究免疫細(xì)胞組成與功能）的整合，將為免疫聯(lián)合治療提供更精準(zhǔn)的指導(dǎo)。例如：-多組學(xué)聯(lián)合分析：通過整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組數(shù)據(jù)，構(gòu)建“免疫-代謝”調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，識(shí)別關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)分子；-動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)技術(shù)：利用液體活檢技術(shù)（如外泌體代謝組學(xué)、循