免疫聯(lián)合治療的核苷酸代謝調(diào)控演講人1.核苷酸代謝的基本生物學(xué)特征2.免疫細(xì)胞中的核苷酸代謝重編程3.核苷酸代謝對免疫聯(lián)合治療效果的影響機(jī)制4.靶向核苷酸代謝的免疫聯(lián)合治療策略5.臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來方向目錄免疫聯(lián)合治療的核苷酸代謝調(diào)控引言免疫聯(lián)合治療已成為腫瘤治療領(lǐng)域的重要突破，通過協(xié)同激活宿主免疫系統(tǒng)或靶向腫瘤微環(huán)境（TME），顯著提升了多種惡性腫瘤的臨床療效。然而，仍有部分患者存在原發(fā)性或獲得性耐藥，其機(jī)制涉及免疫細(xì)胞功能失調(diào)、代謝微環(huán)境異常等多重因素。近年來，核苷酸代謝作為細(xì)胞生命活動的核心環(huán)節(jié)，被證實與免疫細(xì)胞的活化、增殖及效應(yīng)功能密切相關(guān)。免疫細(xì)胞在抗腫瘤過程中需經(jīng)歷劇烈的代謝重編程，而核苷酸代謝的動態(tài)變化不僅影響免疫細(xì)胞的核酸合成與能量供應(yīng)，還通過調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、表觀遺傳修飾等途徑參與免疫微環(huán)境的重塑。因此，深入理解核苷酸代謝在免疫聯(lián)合治療中的作用機(jī)制，并探索以代謝調(diào)控為靶點的聯(lián)合策略，對克服耐藥、優(yōu)化療效具有重要臨床意義。本文將從核苷酸代謝的基本特征、免疫細(xì)胞中的代謝重編程規(guī)律、核苷酸代謝對免疫聯(lián)合治療效果的影響機(jī)制、靶向代謝的聯(lián)合治療策略及未來挑戰(zhàn)等方面展開系統(tǒng)闡述，以期為臨床轉(zhuǎn)化提供理論依據(jù)。01核苷酸代謝的基本生物學(xué)特征核苷酸代謝的基本生物學(xué)特征核苷酸代謝是維持細(xì)胞生命活動的基礎(chǔ)網(wǎng)絡(luò)，涵蓋嘌呤和嘧啶核苷酸的合成、分解與salvage途徑（補(bǔ)救途徑），其產(chǎn)物不僅是核酸合成的前體，還參與能量代謝（如ATP）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（如cAMP、cGMP）及表觀遺傳修飾（如S-腺苷甲硫氨酸，SAM）等多種生物學(xué)過程。1核苷酸的結(jié)構(gòu)與分類核苷酸由堿基（嘌呤或嘧啶）、戊糖（核糖或脫氧核糖）及磷酸基團(tuán)構(gòu)成。根據(jù)堿基類型，分為嘌呤核苷酸（腺嘌呤核苷酸AMP、鳥嘌呤核苷酸GTP）和嘧啶核苷酸（胞嘧啶核苷酸CTP、尿嘧啶核苷酸UTP、胸腺嘧啶核苷酸TTP）；根據(jù)戊糖類型，分為核糖核苷酸（用于RNA合成）和脫氧核糖核苷酸（dNTPs，用于DNA合成）。其中，dNTPs（dATP、dGTP、dCTP、dTTP）是免疫細(xì)胞增殖分裂的關(guān)鍵原料，其穩(wěn)態(tài)失衡可直接影響免疫應(yīng)答強(qiáng)度。2核苷酸合成途徑的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)核苷酸的合成分為“從頭合成途徑”（denovosynthesis）和“salvage途徑”。從頭合成途徑利用簡單前體（如氨基酸、CO?、一碳單位）合成核苷酸，主要在快速增殖細(xì)胞（如活化免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞）中活躍；salvage途徑則通過回收降解的堿基或核苷重新合成核苷酸，在營養(yǎng)受限條件下（如TME）對細(xì)胞存活至關(guān)重要。-嘌呤合成：以磷酸核糖焦磷酸（PRPP）為起始，經(jīng)過11步酶促反應(yīng)生成次黃嘌呤核苷酸（IMP），再分支轉(zhuǎn)化為AMP或GTP。關(guān)鍵限速酶包括磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶（PPAT）、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）等。HGPRT缺陷會導(dǎo)致Lesch-Nyhan綜合征，提示嘌呤salvage途徑對細(xì)胞代謝的重要性。2核苷酸合成途徑的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)-嘧啶合成：以天冬氨酸、CO?、N-乙酰谷氨酸為原料，經(jīng)6步反應(yīng)生成尿嘧啶核苷酸（UMP），隨后轉(zhuǎn)化為CTP或dTTP。關(guān)鍵限速酶包括天冬氨酸轉(zhuǎn)甲酰基酶（CATP）、二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）等。DHODH是嘧啶從頭合成的關(guān)鍵酶，其抑制劑（如來氟米特）已用于自身免疫疾病治療，間接影響免疫細(xì)胞代謝。3核苷酸代謝產(chǎn)物的多效性功能核苷酸代謝產(chǎn)物不僅參與核酸合成，還通過多種途徑調(diào)控細(xì)胞功能：-能量供應(yīng)：ATP是細(xì)胞直接能源物質(zhì)，參與細(xì)胞運動、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程；-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）作為第二信使，調(diào)控免疫細(xì)胞活化與耐受；-表觀遺傳修飾：SAM是甲基供體，參與DNA甲基化、組蛋白甲基化等過程，影響免疫相關(guān)基因表達(dá)；-免疫調(diào)節(jié)：腺苷（ADO）是核苷酸降解產(chǎn)物，通過A2A受體抑制T細(xì)胞功能，是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵分子。02免疫細(xì)胞中的核苷酸代謝重編程免疫細(xì)胞中的核苷酸代謝重編程免疫細(xì)胞在靜息、活化及分化過程中需經(jīng)歷劇烈的代謝重編程，核苷酸代謝作為核心環(huán)節(jié)，其動態(tài)變化直接影響免疫細(xì)胞的功能狀態(tài)。不同免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）的代謝特征存在異質(zhì)性，且受腫瘤微環(huán)境（如缺氧、營養(yǎng)缺乏、代謝產(chǎn)物累積）的顯著影響。1T細(xì)胞的核苷酸代謝特征T細(xì)胞是抗免疫應(yīng)答的核心效應(yīng)細(xì)胞，其代謝重編程與活化狀態(tài)密切相關(guān)：-靜息T細(xì)胞：主要依賴氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）供能，核苷酸合成處于低水平，以維持細(xì)胞基本存活。此時，salvage途徑占主導(dǎo)，通過回收凋亡細(xì)胞釋放的核苷酸維持dNTPs池穩(wěn)態(tài)。-活化T細(xì)胞：在抗原刺激下，T細(xì)胞從G0期進(jìn)入G1/S期，需大量dNTPs進(jìn)行DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂。此時，從頭合成途徑顯著激活：HIF-1α誘導(dǎo)GLUT1表達(dá)增加葡萄糖攝取，為PRPP合成提供碳骨架；mTORC1信號上調(diào)CAD（氨基咪唑核糖核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶）等嘧啶合成酶表達(dá)，促進(jìn)dNTPs合成。研究顯示，活化CD8+T細(xì)胞的dNTPs水平較靜息狀態(tài)提升5-10倍，直接影響其增殖能力。1T細(xì)胞的核苷酸代謝特征-耗竭T細(xì)胞（TEx）：在慢性感染或腫瘤微環(huán)境中，T細(xì)胞持續(xù)抗原刺激后耗竭，代謝特征從“合成代謝”轉(zhuǎn)向“分解代謝”。核苷酸合成酶（如DHODH、IMPDH1）表達(dá)下調(diào)，dNTPs池耗竭，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯；同時，腺苷受體A2AR表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步抑制T細(xì)胞功能。-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）：Treg以FAO和OXPHOS為主，核苷酸合成水平較低。但Foxp3可抑制mTORC1信號，降低嘧啶合成酶表達(dá)，維持Treg的免疫抑制功能。研究證實，抑制DHODH可促進(jìn)Treg分化，增強(qiáng)其抑制效應(yīng)，提示核苷酸代謝是Treg功能調(diào)控的關(guān)鍵節(jié)點。2其他免疫細(xì)胞的核苷酸代謝特點-B細(xì)胞：活化B細(xì)胞需大量dNTPs進(jìn)行抗體類別轉(zhuǎn)換和親和力成熟。嘌呤合成酶（如HGPRT）和嘧啶合成酶（如TK1）表達(dá)上調(diào)，同時依賴糖酵解提供PRPP前體。-NK細(xì)胞：靜息NK細(xì)胞以O(shè)XPHOS為主，活化后轉(zhuǎn)向糖酵解，dNTPs合成增加。但NK細(xì)胞的核苷酸代謝對營養(yǎng)剝奪更敏感，TME中色氨酸代謝產(chǎn)物犬尿氨酸可抑制IDO1，間接影響核苷酸合成，削弱NK細(xì)胞殺傷功能。-巨噬細(xì)胞：M1型巨噬細(xì)胞（促炎型）依賴糖酵解和PPP途徑，核苷酸合成增強(qiáng)，促進(jìn)NO、ROS等效應(yīng)分子產(chǎn)生；M2型巨噬細(xì)胞（抗炎型）以FAO為主，核苷酸合成水平低，參與組織修復(fù)。DHODH抑制劑可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1極化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。3腫瘤微環(huán)境對免疫細(xì)胞代謝的調(diào)控腫瘤微環(huán)境通過缺氧、營養(yǎng)競爭及代謝產(chǎn)物累積，重塑免疫細(xì)胞的核苷酸代謝網(wǎng)絡(luò)：-缺氧：HIF-1α不僅促進(jìn)糖酵解，還誘導(dǎo)腺苷生成酶（CD39、CD73）表達(dá)，增加腺苷累積，抑制T細(xì)胞功能；同時，缺氧抑制線粒體氧化磷酸化，減少ATP生成，影響核苷酸合成能量供應(yīng)。-營養(yǎng)缺乏：腫瘤細(xì)胞高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運體（GLUT1），競爭性攝取葡萄糖，導(dǎo)致免疫細(xì)胞糖酵解受阻，PRPP和NADPH生成不足，抑制嘌呤合成和抗氧化能力。此外，色氨酸、精氨酸等氨基酸缺乏可抑制mTORC1信號，降低核苷酸合成酶表達(dá)。-代謝產(chǎn)物累積：乳酸、犬尿氨酸等代謝產(chǎn)物不僅直接抑制免疫細(xì)胞活性，還可通過表觀遺傳修飾調(diào)控核苷酸代謝基因表達(dá)。例如，乳酸通過抑制HIF-1α活性，降低CD8+T細(xì)胞的dNTPs合成，促進(jìn)T細(xì)胞耗竭。03核苷酸代謝對免疫聯(lián)合治療效果的影響機(jī)制核苷酸代謝對免疫聯(lián)合治療效果的影響機(jī)制免疫聯(lián)合治療（如PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療、靶向治療或放療）的療效依賴于免疫細(xì)胞的活化、增殖及腫瘤微環(huán)境的重塑。核苷酸代謝作為免疫細(xì)胞功能的核心調(diào)控環(huán)節(jié)，通過多重機(jī)制影響聯(lián)合治療效果。1核苷酸代謝失衡導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能缺陷-dNTPs耗竭抑制T細(xì)胞增殖與效應(yīng)功能：在腫瘤微環(huán)境中，免疫細(xì)胞的dNTPs合成常因營養(yǎng)競爭或代謝酶表達(dá)下調(diào)而不足。例如，TME中高表達(dá)的CD73催化外腺苷生成，通過A2AR信號抑制T細(xì)胞內(nèi)cAMP-PKA通路，降低HIF-1α穩(wěn)定性，進(jìn)而抑制GLUT1表達(dá)和PRPP合成，導(dǎo)致dNTPs池耗竭。dNTPs不足會引發(fā)DNA復(fù)制錯誤或阻滯，抑制CD8+T細(xì)胞的克隆擴(kuò)增，削弱抗腫瘤應(yīng)答。臨床研究顯示，接受PD-1抑制劑治療的晚期黑色素瘤患者，外周血T細(xì)胞的dNTPs水平與無進(jìn)展生存期（PFS）顯著正相關(guān)。-腺苷累積促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境：腺苷是核苷酸代謝的關(guān)鍵降解產(chǎn)物，由CD39（催化ATP→AMP）和CD73（催化AMP→ADO）雙酶催化生成。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞、髓系抑制細(xì)胞（MDSCs）及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞高表達(dá)CD39/CD73，1核苷酸代謝失衡導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能缺陷導(dǎo)致局部腺苷濃度升高（可達(dá)正常組織的100倍）。腺苷通過作用于T細(xì)胞、NK細(xì)胞上的A2A受體，激活cAMP-PKA信號，抑制IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子分泌，促進(jìn)Treg分化，形成免疫抑制網(wǎng)絡(luò)。研究證實，敲除CD73基因或使用A2AR拮抗劑（如ciforadenant）可增強(qiáng)PD-1抑制劑的抗腫瘤效果，提示腺苷通路是聯(lián)合治療的重要靶點。2核苷酸代謝影響免疫檢查點分子的表達(dá)與功能免疫檢查點分子（如PD-1、CTLA-4、LAG-3）的表達(dá)受代謝信號調(diào)控，核苷酸代謝可通過多種途徑影響其表達(dá)水平：-mTORC1-核苷酸合成軸調(diào)控PD-1表達(dá)：mTORC1是細(xì)胞代謝的核心傳感器，可促進(jìn)核苷酸合成酶（如CAD、IMPDH1）表達(dá)，增加dNTPs池。在慢性抗原刺激下，T細(xì)胞mTORC1信號持續(xù)激活，誘導(dǎo)PD-1高表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞耗竭。臨床前研究顯示，抑制mTORC1可降低PD-1表達(dá)，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，聯(lián)合PD-1抑制劑可增強(qiáng)療效。-SAM依賴的表觀遺傳修飾調(diào)控檢查點基因：SAM是甲基供體，參與DNA甲基化和組蛋白甲基化。在耗竭T細(xì)胞中，DNMT1（DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1）表達(dá)上調(diào)，通過甲基化沉默效應(yīng)分子（如IFN-γ、顆粒酶B）基因；同時，2核苷酸代謝影響免疫檢查點分子的表達(dá)與功能組蛋白去乙?；福℉DAC）活性增強(qiáng)，抑制T細(xì)胞活化基因表達(dá)。補(bǔ)充SAM前體（如蛋氨酸）可逆轉(zhuǎn)表觀遺傳沉默，恢復(fù)T細(xì)胞功能。研究證實，聯(lián)合HDAC抑制劑（如伏立諾他）和PD-1抑制劑可顯著改善腫瘤小鼠模型的生存期。3化療與靶向治療通過核苷酸代謝調(diào)控免疫微環(huán)境免疫聯(lián)合治療中，化療和靶向藥物不僅直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還可通過調(diào)節(jié)核苷酸代謝重塑免疫微環(huán)境：-化療藥物的代謝調(diào)節(jié)作用：吉西他濱是核苷類似物，可抑制核糖核苷酸還原酶（RNR），減少dNTPs合成，殺傷腫瘤細(xì)胞；同時，誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放ATP、DNA等危險信號，激活樹突狀細(xì)胞（DCs）和T細(xì)胞。臨床研究顯示，吉西他濱聯(lián)合PD-1抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌時，腫瘤浸潤T細(xì)胞的dNTPs水平與療效顯著相關(guān)。-靶向藥物的代謝協(xié)同效應(yīng)：mTOR抑制劑（如依維莫司）可抑制T細(xì)胞的核苷酸合成，但低劑量mTOR抑制劑可通過促進(jìn)記憶T細(xì)胞分化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。此外，IDO1抑制劑（如納武單抗）可阻斷色氨酸代謝，減少犬尿氨酸生成，間接上調(diào)核苷酸合成酶表達(dá)，改善T細(xì)胞功能。04靶向核苷酸代謝的免疫聯(lián)合治療策略靶向核苷酸代謝的免疫聯(lián)合治療策略基于核苷酸代謝對免疫聯(lián)合治療效果的調(diào)控作用，靶向代謝通路的聯(lián)合策略成為克服耐藥、提升療效的重要方向。目前主要包括代謝酶抑制劑、代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)、營養(yǎng)干預(yù)及序貫治療等策略。1靶向核苷酸合成關(guān)鍵酶的聯(lián)合策略-嘌呤合成酶抑制劑：別嘌醇是黃嘌呤氧化酶抑制劑，可降低尿酸生成，同時減少嘌呤salvage途徑底物。臨床前研究顯示，別嘌醇聯(lián)合PD-1抑制劑可增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的增殖能力，改善腫瘤小鼠生存期。但別嘌醇對免疫細(xì)胞的潛在抑制作用需關(guān)注，需優(yōu)化劑量和給藥時機(jī)。-嘧啶合成酶抑制劑：DHODH抑制劑（如來氟米特）可抑制嘧啶從頭合成，阻斷活化T細(xì)胞的dNTPs供應(yīng)。但高劑量DHODH抑制劑會導(dǎo)致T細(xì)胞增殖障礙，而低劑量可通過抑制Treg分化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。研究證實，來氟米特聯(lián)合PD-1抑制劑治療乳腺癌模型可顯著抑制腫瘤生長。-核糖核苷酸還原酶（RNR）抑制劑：羥基脲是RNR抑制劑，可減少dNTPs合成，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性。臨床研究顯示，羥基脲聯(lián)合PD-1抑制劑治療黑色素瘤可提高腫瘤浸潤T細(xì)胞的IFN-γ水平，但需警惕骨髓抑制等不良反應(yīng)。2調(diào)節(jié)核苷酸代謝產(chǎn)物的聯(lián)合策略-腺苷通路抑制劑：CD73單抗（如oleclumab）或A2AR拮抗劑（如ciforadenant）可阻斷腺苷生成或其信號傳導(dǎo)，逆轉(zhuǎn)免疫抑制。I/II期臨床研究顯示，CD73單抗聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期實體瘤的客觀緩解率（ORR）達(dá)20%-30%，且安全性良好。-補(bǔ)充核苷酸前體：肌苷是嘌呤salvage途徑底體，可補(bǔ)充dNTPs池，改善T細(xì)胞增殖。研究顯示，肌苷聯(lián)合PD-1抑制劑治療荷瘤小鼠可顯著增加腫瘤浸潤C(jī)D8+T細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)抗腫瘤應(yīng)答。3營養(yǎng)干預(yù)與代謝微環(huán)境重塑-飲食干預(yù)：限制蛋氨酸（SAM前體）或色氨酸（IDO1底物）飲食可調(diào)節(jié)核苷酸代謝，增強(qiáng)免疫治療效果。動物實驗顯示，蛋氨酸限制飲食聯(lián)合PD-1抑制劑可抑制腫瘤生長，其機(jī)制可能與降低SAM依賴的表觀遺傳抑制、促進(jìn)T細(xì)胞活化有關(guān)。-代謝微環(huán)境調(diào)節(jié)：通過改善腫瘤缺氧（如抗血管生成藥物貝伐珠單抗）或競爭性攝取葡萄糖（如GLUT1抑制劑），可減少免疫細(xì)胞的代謝抑制。例如，貝伐珠單抗聯(lián)合PD-1抑制劑治療腎細(xì)胞癌可降低腫瘤微環(huán)境腺苷水平，增強(qiáng)T細(xì)胞功能。4基于代謝分型的序貫聯(lián)合策略不同患者的腫瘤代謝特征存在異質(zhì)性，基于核苷酸代謝分型的個體化序貫治療是未來方向。例如，對腺苷高表達(dá)患者（CD39/CD73高），優(yōu)先使用腺苷通路抑制劑；對dNTPs耗竭患者，聯(lián)合核苷酸前體補(bǔ)充；對Treg富集患者，使用DHODH抑制劑抑制Treg分化。通過代謝組學(xué)（如液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用）和單細(xì)胞測序技術(shù)，可解析患者代謝特征，指導(dǎo)精準(zhǔn)聯(lián)合治療。05臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來方向臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來方向盡管靶向核苷酸代謝的免疫聯(lián)合治療策略展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)：代謝調(diào)控的時空復(fù)雜性、個體差異、聯(lián)合治療的毒性管理及生物標(biāo)志物缺乏等。未來需從以下方向突破：1深解析代謝-免疫互作的時空動態(tài)核苷酸代謝在不同免疫細(xì)胞、不同治療階段存在動態(tài)變化，需通過單細(xì)胞代謝組學(xué)、時空轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)，解析腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的代謝特征，揭示代謝調(diào)控的關(guān)鍵時間窗口和細(xì)胞亞群。例如，活化早期T細(xì)胞依賴從頭合成途徑，而耗竭T細(xì)胞以salvage途徑為主，提示需針對不同階段設(shè)計聯(lián)合策略。2開發(fā)高選擇性代謝調(diào)節(jié)劑現(xiàn)有代謝抑制劑（如DHODH抑制劑）對腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞均有一定作用，缺乏選擇性。