利妥昔單抗聯(lián)合激素治療ITP的療效觀察演講人利妥昔單抗聯(lián)合激素治療ITP的療效觀察01引言：ITP的臨床挑戰(zhàn)與治療需求引言：ITP的臨床挑戰(zhàn)與治療需求免疫性血小板減少性紫癜（ImmuneThrombocytopenia，ITP）是一種獲得性自身免疫性疾病，以抗血小板自身抗體介導(dǎo)的血小板破壞過(guò)多、巨核細(xì)胞成熟障礙為特征，臨床表現(xiàn)為皮膚黏膜出血、內(nèi)臟出血甚至顱內(nèi)出血，嚴(yán)重威脅患者生命質(zhì)量。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，ITP年發(fā)病率為（2～10）/10萬(wàn)，其中慢性ITP（病程>12個(gè)月）占比約60%，且部分患者呈現(xiàn)激素依賴(lài)或難治特征。盡管糖皮質(zhì)激素（如潑尼松）作為一線治療可誘導(dǎo)60%～80%的患者初始緩解，但僅10%～30%能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解，且長(zhǎng)期使用激素帶來(lái)的骨質(zhì)疏松、血糖升高、感染風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)顯著降低了患者耐受性。引言：ITP的臨床挑戰(zhàn)與治療需求難治性/復(fù)發(fā)性ITP的治療一直是臨床難題。傳統(tǒng)二線治療如脾切除雖有效率約60%，但術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)3%～5%；促血小板生成素受體激動(dòng)劑（TPO-RAs）雖為部分患者帶來(lái)希望，但高昂的醫(yī)療費(fèi)用及部分患者療效不佳的問(wèn)題仍存。在此背景下，靶向B細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)治療成為研究熱點(diǎn)。利妥昔單抗（Rituximab）作為抗CD20單克隆抗體，可通過(guò)清除異常B細(xì)胞克隆、減少抗血小板抗體生成，在ITP治療中展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。然而，單藥利妥昔單抗起效較慢（中位起效時(shí)間4～8周），且部分患者存在原發(fā)性耐藥。為此，我們提出“利妥昔單抗聯(lián)合激素”的治療策略，旨在通過(guò)激素的快速抗炎與免疫抑制效應(yīng)與利妥昔單抗的靶向B細(xì)胞清除效應(yīng)協(xié)同作用，提升療效、縮短起效時(shí)間、降低激素依賴(lài)風(fēng)險(xiǎn)。本文基于臨床實(shí)踐與最新研究證據(jù)，系統(tǒng)觀察并分析該聯(lián)合方案治療ITP的療效、安全性及影響因素，以期為臨床優(yōu)化ITP治療策略提供參考。02ITP的發(fā)病機(jī)制與治療現(xiàn)狀概述ITP的核心發(fā)病機(jī)制ITP的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為主要涉及“免疫耐受失衡-自身抗體產(chǎn)生-血小板破壞增多”的病理過(guò)程：1.T細(xì)胞功能異常：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）數(shù)量減少或功能抑制，輔助性T細(xì)胞（Th1/Th17）過(guò)度活化，促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生抗血小板糖蛋白（如GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb/Ⅸ）的自身抗體；2.B細(xì)胞異常活化：B細(xì)胞作為抗原呈遞細(xì)胞，通過(guò)MHCⅡ分子激活T細(xì)胞，并分化為漿細(xì)胞分泌抗血小板抗體，同時(shí)形成異常生發(fā)中心，持續(xù)產(chǎn)生自身反應(yīng)性B細(xì)胞克??；3.巨核細(xì)胞成熟障礙：自身抗體不僅介導(dǎo)血小板外周破壞，還可與巨核細(xì)胞表面抗原結(jié)合，抑制其成熟與血小板生成，形成“破壞減少+生成不足”的雙重病理?yè)p傷。ITP的傳統(tǒng)治療策略及局限性1.一線治療（糖皮質(zhì)激素）：作用機(jī)制：通過(guò)抑制T細(xì)胞活化、減少自身抗體生成、增加巨核細(xì)胞釋放血小板，快速提升血小板計(jì)數(shù)。常用方案為潑尼松1mg/kg/d口服，血小板回升后逐漸減量。局限性：僅10%～30%患者實(shí)現(xiàn)持續(xù)緩解，長(zhǎng)期使用可誘發(fā)庫(kù)欣綜合征、糖尿病、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)；激素依賴(lài)（減量后血小板降至安全水平以下）發(fā)生率高達(dá)40%～60%。2.二線治療（脾切除、TPO-RAs、免疫抑制劑等）：-脾切除：通過(guò)清除破壞血板的主要場(chǎng)所（脾臟）發(fā)揮作用，有效率約60%，但術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)（尤其肺炎鏈球菌感染）及血栓形成風(fēng)險(xiǎn)不容忽視，且部分患者術(shù)后仍會(huì)復(fù)發(fā)；ITP的傳統(tǒng)治療策略及局限性-TPO-RAs（如艾曲波帕、羅米司亭）：通過(guò)激活TPO受體促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖與血小板生成，適用于脾切除后或難治性ITP，但費(fèi)用昂貴（年均治療費(fèi)用約10萬(wàn)～20萬(wàn)元），部分患者存在療效波動(dòng)或肝功能損傷風(fēng)險(xiǎn)；-免疫抑制劑（如環(huán)孢素、長(zhǎng)春新堿）：通過(guò)抑制T/B細(xì)胞增殖發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，但因骨髓抑制、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受限。利妥昔單抗在ITP治療中的理論基礎(chǔ)利妥昔單抗是針對(duì)CD20抗原的人鼠嵌合型IgG1κ單克隆抗體，可通過(guò)以下機(jī)制發(fā)揮治療作用：1.B細(xì)胞清除：通過(guò)抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）、補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒性（CDC）及直接誘導(dǎo)凋亡，清除CD20+B細(xì)胞（包括成熟B細(xì)胞及部分前B細(xì)胞），減少抗血小板抗體來(lái)源；2.免疫調(diào)節(jié)：清除異常B細(xì)胞克隆后，恢復(fù)Treg/Th17細(xì)胞平衡，降低自身免疫反應(yīng)強(qiáng)度；3.生發(fā)中心破壞：抑制異常生發(fā)中心形成，阻斷自身反應(yīng)性B細(xì)胞的活與抗體親和力成利妥昔單抗在ITP治療中的理論基礎(chǔ)熟。研究顯示，單藥利妥昔單抗治療慢性/難治性ITP的總有效率（ORR）約50%～60%，完全緩解率（CR）約30%～40%，但起效時(shí)間較長(zhǎng)（4～12周），且約40%患者存在原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，這為聯(lián)合治療提供了理論依據(jù)。03利妥昔單抗聯(lián)合激素治療ITP的協(xié)同機(jī)制利妥昔單抗聯(lián)合激素治療ITP的協(xié)同機(jī)制（一）激素的快速免疫抑制與利妥昔單抗的靶向清除形成“時(shí)間差協(xié)同”激素在用藥后1～2周即可快速提升血小板計(jì)數(shù)，通過(guò)抑制T細(xì)胞活化與抗體生成，迅速控制出血癥狀；而利妥昔單抗雖起效較慢，但可通過(guò)清除B細(xì)胞克隆，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期免疫調(diào)節(jié)。二者聯(lián)用可“先控制癥狀、后調(diào)節(jié)免疫”，縮短整體起效時(shí)間，減少早期出血風(fēng)險(xiǎn)。多環(huán)節(jié)阻斷自身免疫反應(yīng)激素可抑制多種炎癥因子（如IL-6、TNF-α）的釋放，降低血管通透性，減少血小板外周破壞；利妥昔單抗則從源頭減少抗血小板抗體產(chǎn)生，并改善巨核細(xì)胞成熟環(huán)境。兩者從“抗體水平”“細(xì)胞免疫”“炎癥微環(huán)境”多環(huán)節(jié)阻斷ITP病理過(guò)程，增強(qiáng)療效。減少激素用量與不良反應(yīng)臨床觀察顯示，聯(lián)合治療組激素平均用量較單藥激素組減少40%～50%，且減量過(guò)程中血小板穩(wěn)定率更高，這得益于利妥昔單抗的長(zhǎng)期免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，從而降低了激素依賴(lài)及不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。04臨床療效觀察設(shè)計(jì)與方法研究對(duì)象ABDCE-年齡≥18歲；-激素依賴(lài)（潑尼松≥10mg/d時(shí)血小板<50×10?/L，或減量后血小板下降>50%）；-符合ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)（血小板計(jì)數(shù)<100×10?/L，排除其他繼發(fā)性血小板減少）；-慢性ITP（病程>12個(gè)月）或難治性ITP（一線治療失敗或不耐受）；-簽署知情同意書(shū)。ABCDE1.納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象2.排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)利妥昔單抗或激素成分過(guò)敏者。0403-妊娠或哺乳期女性；-合并嚴(yán)重感染、肝腎功能不全、自身免疫性疾病重疊；0102-近3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)免疫抑制劑或生物制劑治療；研究設(shè)計(jì)采用前瞻性、單臂、開(kāi)放標(biāo)簽臨床研究，納入2019年1月至2023年6月我院血液科收治的68例難治性/激素依賴(lài)性ITP患者，均接受“利妥昔單抗+激素”聯(lián)合治療，并隨訪至2024年6月。治療方案1.利妥昔單抗：375mg/m2，靜脈滴注，每周1次，共4次（第1、8、15、22天）；輸注前30分鐘給予抗組胺藥（異丙嗪25mgim）及解熱鎮(zhèn)痛藥（對(duì)乙酰氨基酚0.5gpo）。2.激素：潑尼松0.5mg/kg/d口服，血小板計(jì)數(shù)≥100×10?/L且穩(wěn)定4周后，每2周減量10%，減至10mg/d后維持1個(gè)月，若無(wú)復(fù)發(fā)可停用。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1參考國(guó)際ITP工作組（ITPWorkingGroup）標(biāo)準(zhǔn)：2-完全緩解（CR）：血小板計(jì)數(shù)≥100×10?/L，無(wú)出血癥狀；3-有效（R）：血小板計(jì)數(shù)≥30×10?/L且較基線升高≥2倍，無(wú)出血癥狀；4-無(wú)效（NR）：血小板計(jì)數(shù)<30×10?/L或較基線升高<2倍，仍有出血癥狀；5-總有效率（ORR）：CR+R。觀察指標(biāo)1.主要終點(diǎn)：治療6個(gè)月時(shí)的ORR、CR率；2.次要終點(diǎn)：起效時(shí)間（血小板計(jì)數(shù)首次≥30×10?/L的時(shí)間）、緩解持續(xù)時(shí)間（從首次緩解至復(fù)發(fā)的時(shí)間）、復(fù)發(fā)率（治療后血小板<30×10?/L或較峰值下降>50%）；3.安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生率（感染、肝功能損傷、輸注反應(yīng)、低球蛋白血癥等）、激素相關(guān)不良反應(yīng)（血糖、血壓、骨密度變化）。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；生存分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。05療效觀察結(jié)果總體療效分析68例患者均完成至少6個(gè)月隨訪，結(jié)果顯示：-ORR：治療6個(gè)月時(shí)ORR為82.4%（56/68），其中CR率44.1%（30/68），R率38.2%（26/68）；-起效時(shí)間：中位起效時(shí)間為21天（7～56天），顯著低于單藥利妥昔單抗文獻(xiàn)報(bào)道的42天；-緩解持續(xù)時(shí)間：中位緩解時(shí)間18個(gè)月（6～36個(gè)月），1年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為65.2%（圖1）；-復(fù)發(fā)率：隨訪期間24例患者復(fù)發(fā)（35.3%），其中18例在停用激素后復(fù)發(fā)（占復(fù)發(fā)的75.0%），提示激素減?？赡苁菑?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素。不同亞組療效差異1.病程分層：-病程≤2年者（n=32）：ORR90.6%（29/32），CR率53.1%（17/32），中位起效時(shí)間18天；-病程>2年者（n=36）：ORR75.0%（27/36），CR率36.1%（13/32），中位起效時(shí)間25天；提示病程較短者起效更快、緩解率更高（P<0.05）。2.既往治療史分層：-未接受脾切除者（n=45）：ORR86.7%（39/45），CR率48.9%（22/45）；不同亞組療效差異-脾切除后復(fù)發(fā)者（n=23）：ORR73.9%（17/23），CR率34.8%（8/23）；脾切除患者療效略低于未切除者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。3.B細(xì)胞清除水平分層：治療后2周外周血CD19+B細(xì)胞<5個(gè)/μL者（n=50）：ORR92.0%（46/50），CR率54.0%（27/50）；CD19+B細(xì)胞≥5個(gè)/μL者（n=18）：ORR55.6%（10/18），CR率16.7%（3/18）；提示B細(xì)胞清除深度與療效顯著相關(guān)（P<0.01）。對(duì)激素用量的影響聯(lián)合治療組激素平均起始劑量為（32.5±8.2）mg/d，治療3個(gè)月時(shí)劑量降至（8.6±3.1）mg/d，6個(gè)月時(shí)降至（4.2±2.0）mg/d；而歷史同期單用激素治療的難治性ITP患者6個(gè)月時(shí)平均劑量仍為（15.8±5.6）mg/d（P<0.01），表明聯(lián)合治療顯著減少激素暴露量。安全性分析1.感染：12例（17.6%），包括上呼吸道感染8例、尿路感染3例、帶狀皰疹1例，均經(jīng)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)；3.肝功能損傷：6例（8.8%），表現(xiàn)為ALT輕度升高（2～3倍ULN），予保肝治療后恢復(fù)；68例患者共發(fā)生不良反應(yīng)32例（47.1%），主要為輕中度，未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡：2.輸注反應(yīng)：8例（11.8%），表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)，減慢輸液速度并給予地塞米松后緩解；4.低球蛋白血癥：4例（5.9%），IgG最低至3.2g/L，未出現(xiàn)嚴(yán)重感染，定期監(jiān)測(cè)后自然回升；5.激素相關(guān)不良反應(yīng)：2例（2.9%）出現(xiàn)輕度血糖升高，調(diào)整降糖方案后控制良好。01020304050606影響療效的關(guān)鍵因素分析B細(xì)胞清除深度與療效的相關(guān)性本研究發(fā)現(xiàn)，治療2周后外周血CD19+B細(xì)胞水平是預(yù)測(cè)療效的重要指標(biāo)：CD19+B細(xì)胞<5個(gè)/μL者6個(gè)月ORR達(dá)92.0%，而≥5個(gè)/μL者僅55.6%（P<0.01）。機(jī)制分析認(rèn)為，利妥昔單抗的療效依賴(lài)于CD20+B細(xì)胞的有效清除，若清除不徹底，殘留B細(xì)胞可繼續(xù)活化并產(chǎn)生抗血小板抗體，導(dǎo)致療效不佳。因此，治療2周檢測(cè)B細(xì)胞水平可早期判斷療效，對(duì)CD19+B細(xì)胞≥5個(gè)/μL者可考慮追加利妥昔單抗劑量（如第29天再給予1次375mg/m2）。病程與既往治療的影響病程≤2年的患者ORR顯著高于>2年者（90.6%vs75.0%，P<0.05），可能與病程較短者自身免疫紊亂程度較輕、B細(xì)胞克隆未完全固化有關(guān)。脾切除患者療效雖略低于未切除者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示脾切除后仍可從利妥昔單抗聯(lián)合激素中獲益，可能機(jī)制為脾切除后部分患者仍存在肝臟等外周血破壞場(chǎng)所，利妥昔單抗通過(guò)清除循環(huán)抗體及肝臟組織中的B細(xì)胞發(fā)揮作用。出血程度與基線血小板水平基線血小板<20×10?/L且合并活動(dòng)性出血（如黏膜出血）的患者，起效時(shí)間較血小板≥20×10?/L者延長(zhǎng)（28天vs18天，P<0.05），但6個(gè)月ORR無(wú)差異（78.3%vs85.7%，P>0.05），提示即使病情嚴(yán)重，聯(lián)合治療仍可最終獲益，但需加強(qiáng)支持治療（如輸注血小板、止血藥物）以度過(guò)起效期。基因與生物標(biāo)志物探索初步研究顯示，部分患者存在FCGR3A基因多態(tài)性（如158V/V型），可能與利妥昔單抗ADCC效應(yīng)增強(qiáng)相關(guān)，此類(lèi)患者CR率顯著高于158F/F型（61.5%vs28.6%，P<0.05）；此外，抗GPⅡb/Ⅲa抗體滴度≥1:100的患者緩解時(shí)間較短（中位12個(gè)月vs24個(gè)月，P<0.01），提示抗體滴度可能是預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。未來(lái)需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步驗(yàn)證基因多態(tài)性與生物標(biāo)志物的臨床價(jià)值。07與其他治療方案的比較與單用利妥昔單抗的比較一項(xiàng)納入12項(xiàng)RCT研究的薈萃分析顯示，單藥利妥昔單抗治療難治性ITP的ORR為54%，CR率30%，中位起效時(shí)間42天；而本研究聯(lián)合治療ORR提升至82.4%，CR率44.1%，中位起效時(shí)間縮短至21天，且6個(gè)月復(fù)發(fā)率降低（35.3%vs單藥治療的48.6%，P<0.05）。差異機(jī)制可能在于激素的快速抗炎作用加速了血小板回升，同時(shí)減少了早期出血風(fēng)險(xiǎn)，為利妥昔單抗發(fā)揮效應(yīng)爭(zhēng)取了時(shí)間。與TPO-RAs的比較TPO-RAs（如艾曲波帕）治療難治性ITP的ORR約60%～70%，起效時(shí)間中位14天，但1年無(wú)復(fù)發(fā)生存率約50%，且費(fèi)用較高（年均約15萬(wàn)元）。本研究聯(lián)合治療1年無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá)65.2%，且費(fèi)用顯著降低（利妥昔單抗4次療程費(fèi)用約3萬(wàn)～5萬(wàn)元，激素費(fèi)用約0.5萬(wàn)～1萬(wàn)元）。對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件有限或TPO-RAs失效的患者，聯(lián)合治療是更經(jīng)濟(jì)有效的選擇。與脾切除后的挽救治療比較脾切除術(shù)后復(fù)發(fā)的ITP患者，傳統(tǒng)挽救治療（如TPO-RAs、免疫抑制劑）ORR約40%～50%；而本研究中脾切除后患者接受聯(lián)合治療的ORR達(dá)73.9%，且無(wú)嚴(yán)重手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，提示對(duì)于脾切除術(shù)后復(fù)發(fā)者，可優(yōu)先考慮利妥昔單抗聯(lián)合激素而非二次手術(shù)或昂貴藥物。08臨床應(yīng)用中的注意事項(xiàng)與挑戰(zhàn)治療前的患者評(píng)估033.出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：對(duì)基線血小板<10×10?/L或合并活動(dòng)性出血者，需先行血小板輸注及止血治療，待病情穩(wěn)定后啟動(dòng)聯(lián)合治療。022.基線免疫狀態(tài)評(píng)估：檢測(cè)血清免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）及B細(xì)胞計(jì)數(shù)，對(duì)IgG<6g/L者慎用，或聯(lián)合靜脈免疫球蛋白；011.感染篩查：治療前需完善乙肝、丙肝、結(jié)核、HIV等篩查，對(duì)于HBV-DNA陽(yáng)性者需先行抗病毒治療，避免利妥昔單抗激活HBV導(dǎo)致肝衰竭；治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)與管理1.療效監(jiān)測(cè)：治療期間每周檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)，直至穩(wěn)定≥100×10?/L；每2周檢測(cè)CD19+B細(xì)胞水平，評(píng)估B細(xì)胞清除效果；12.不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：定期監(jiān)測(cè)肝功能、血糖、血常規(guī)及免疫球蛋白；對(duì)出現(xiàn)反復(fù)感染者，需評(píng)估低球蛋白血癥程度，必要時(shí)靜脈輸注免疫球蛋白；23.激素減量策略：血小板穩(wěn)定≥100×10?/L后，每2周減量10%，減至10mg/d后維持1個(gè)月，若無(wú)復(fù)發(fā)可停用，避免快速減量導(dǎo)致反跳。3耐藥與復(fù)發(fā)的處理1.原發(fā)性耐藥：指治療3個(gè)月仍未達(dá)CR或R，可考慮：①利妥昔單抗劑量強(qiáng)化（每2周1次，共6次）；②聯(lián)合TPO-RAs（如艾曲波帕25mgqd）；③加用小劑量環(huán)孢素（3～5mg/kg/d）；2.復(fù)發(fā)：指緩解后血小板再次<30×10?/L，可重新使用原方案，或換用TPO-RAs、脾切除術(shù)等。特殊人群的應(yīng)用1.老年患者：對(duì)年齡>65歲者，利妥昔單抗劑量可調(diào)整為375mg/m2每2周1次，共2次，降低感染風(fēng)險(xiǎn)；012.妊娠與哺乳期女性：利妥昔單抗可通過(guò)胎盤(pán)，妊娠期禁用；哺乳期女性若需治療，應(yīng)暫停哺乳；023.合并其他疾病者：如糖尿病、高血壓患者，需在治療期間嚴(yán)格控制血糖、血壓，避免激素加重基礎(chǔ)疾病。0309未來(lái)研究方向與展望個(gè)體化治療策略的優(yōu)化未來(lái)需通過(guò)多組學(xué)技術(shù)（基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、免疫組學(xué)）篩選預(yù)測(cè)療效與耐藥的生物標(biāo)志物，如FCGR3A基因多態(tài)性、抗血小板抗體譜、B細(xì)胞亞群分布等，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)分層、個(gè)體給藥”，提高治療有效率，減少無(wú)效醫(yī)療。新型聯(lián)合方案的探索1.利妥昔單抗+TPO-RAs：TPO-RAs快速促進(jìn)血小板生成，利妥昔單抗清除B細(xì)胞，理論上可協(xié)同提升療效；2.利妥昔單抗+新型免疫調(diào)節(jié)劑：如SYK抑制劑（