Nurr1調(diào)控產(chǎn)前暴露于丙戊酸的雄性小鼠的社交行為2023.01.142022年8月10日IF=7.989TranslationalPsychiatryNurr1調(diào)控產(chǎn)前暴露于丙戊酸的雄性小鼠的社交行為首爾國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)和生物醫(yī)學(xué)系Hye-SunKim課題組合作

Introduction

自閉癥譜系障礙(ASD)是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，主要表現(xiàn)為社交障礙、交流障礙、興趣受限和重復(fù)行為。臨床研究表明，懷孕期間使用VPA增加了兒童智力殘疾和ASD行為癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)臨床證據(jù)，產(chǎn)前暴露于VPA的小鼠在社會(huì)交往、運(yùn)動(dòng)活動(dòng)和重復(fù)行為方面表現(xiàn)出行為缺陷。

研究表明，皮質(zhì)-紋狀體功能缺陷與ASD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。而磁共振成像（MRI）也發(fā)現(xiàn)ASD患者大腦紋狀體表面損傷與行為缺陷的相關(guān)性。

Introduction

紋狀體是基底神經(jīng)節(jié)的主要輸入結(jié)構(gòu)，它整合了包括皮層和丘腦在內(nèi)的多個(gè)腦區(qū)的興奮性輸入，以控制不同的功能。磁共振成像(MRI)研究表明，在對(duì)社會(huì)行為（包括社會(huì)獎(jiǎng)勵(lì)）的反應(yīng)中，紋狀體激活，并且與雙側(cè)內(nèi)側(cè)尾狀腦的互惠社會(huì)互動(dòng)和交流技能呈正相關(guān)。

紋狀體由背內(nèi)側(cè)紋狀體(DMS)、背外側(cè)紋狀體(DLS)和腹側(cè)紋狀體(VS)組成。重要的是，DMS接收來自聯(lián)想皮層、丘腦、海馬和杏仁核的傳入投射。在不同腦區(qū)，如皮質(zhì)紋狀體和丘腦紋狀體回路中觀察到的突觸連接對(duì)各種ASD小鼠模型的社交功能缺陷至關(guān)重要。因此，DMS可能在社交中起重要作用。造模：在12.5天給予妊娠BALB/c小鼠皮下注射單劑量VPA（600mg/kg生理鹽水），只有雄性幼崽被包括在本研究中。動(dòng)物在24±1°C的溫度下，光/暗循環(huán)12/12h，自由獲得食物和水。BALB/c小鼠是一種廣泛使用的實(shí)驗(yàn)小鼠。這個(gè)品系具有白化、免疫缺陷的特征，是一個(gè)近交品系。MaterialsandMethods

ResultFigure1.Abnormalitiesinthedensityandmorphologyofdendritic

spinesinthestriatum

ofprenatallyVPA-exposed10-week-old

mice.

紋狀體的主要神經(jīng)元類型是表達(dá)多巴胺受體的中棘神經(jīng)元。研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì),其主要功能的發(fā)揮依賴于多巴胺受體（DA-R，DopamineReceptor）的調(diào)控，多巴胺受體主要分為D1類受體和D2類受體，接下來通過分析D1或D2的差異表達(dá)，以探討產(chǎn)前VPA暴露是否與多巴胺受體表達(dá)異常有關(guān)？Result

ResultFigure2.StriataltranscriptomeanalysisofprenatallyVPA-exposed10-week-oldmiceResult

Nurr1是一種孤兒受體，在多巴胺能神經(jīng)元的發(fā)育、維持、分化和存活中起著至關(guān)重要的作用。Nurr1調(diào)節(jié)多種必需蛋白質(zhì)并激活酪氨酸蛋白激酶受體，以促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元生長和存活。研究表明一些神經(jīng)發(fā)育疾病中存在Nurr1失調(diào)，而ASD家族的基因組和外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)比較顯示Nurr1存在移碼變異。Introduction

ResultResultIntroductionPATDP+/-小鼠

PATDP+/-小鼠是一種常用的ASD遺傳動(dòng)物模型，該模型攜帶與人類15q11-q13基因座同源的6.3MB父本復(fù)制。研究發(fā)現(xiàn)，這一區(qū)域的染色體異常導(dǎo)致人類自閉癥、Prader

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Willisyndrome(PWS)andAngelmansyndrome。該區(qū)域的重復(fù)是導(dǎo)致ASD最常見的細(xì)胞遺傳學(xué)異常。常用自閉癥嚙齒動(dòng)物模型（一）基因遺傳模型-Shanks相關(guān)的ASD模型Shanks是一類突觸后密度蛋白，可同多種離子型和代謝型谷氨酸受體相互作用，并與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架相聯(lián)系。Shank3的突變與ASD和Phelan-McDermid綜合征有關(guān)，其特征包括全腦發(fā)育遲緩、智力殘疾、言語延遲或缺失和輕微畸形等特征。目前已構(gòu)建了多種針對(duì)Shank3的多種動(dòng)物模型，Shank3正在成為ASD研究的熱點(diǎn)基因。每種Shank3亞型都產(chǎn)生了突變小鼠，Shank3基因的各個(gè)區(qū)域都缺失，其中一些表現(xiàn)出社會(huì)性缺陷，而其他的表現(xiàn)出正常的社會(huì)性。社交能力降低、超聲波發(fā)聲減少和高水平的重復(fù)自我修飾取決于哪種異構(gòu)體被刪除。常用自閉癥嚙齒動(dòng)物模型（二）環(huán)境因素誘導(dǎo)的模型-丙戊酸(valproicacid，VPA)VPA是一種常用的抗癲癇藥物，也用于治療雙相情感障礙和神經(jīng)性疼痛，主要通過調(diào)節(jié)γ－氨基丁酸的濃度減低神經(jīng)元的興奮性而發(fā)揮藥效。研究發(fā)現(xiàn)，早期妊娠階段服用VPA后其子代存在較高的罹患ASD的風(fēng)險(xiǎn)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究者通過母鼠孕期VPA暴露模擬出新生鼠的典型ASD模型，表現(xiàn)出刻板、重復(fù)行為增加、對(duì)疼痛敏感性減低探索性活動(dòng)減少、社會(huì)交流行為減少等典型行為異常，該模型也是國內(nèi)報(bào)道較多的動(dòng)物模型。常用自閉癥嚙齒動(dòng)物模型（三）特發(fā)性動(dòng)物模型-BTBR小鼠模型BTBR近交系小鼠是目前公認(rèn)的最具ASD核心臨床特征且能夠穩(wěn)定子代復(fù)制的動(dòng)物模型，通過改變C57BL/6J(C57)小鼠Disc1、Itpr3、T+3個(gè)基因得到。在行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中BTBRT主要表現(xiàn)出交互性社交行為減少、發(fā)聲能力降低和高度刻板重復(fù)的自我理毛行為，這與人類的ASD核心癥狀極為類似。此外，BTBR小鼠的一個(gè)重要的解剖學(xué)特點(diǎn)是腦胼胝體缺失，海馬連合減少。

Conclution

總的來說，通過形態(tài)學(xué)染色