（2025版）全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎合并巨噬細(xì)胞活化綜合征診療專家共識(shí)精準(zhǔn)診療與全程管理目錄第一章第二章第三章疾病概述早期識(shí)別與預(yù)警診斷標(biāo)準(zhǔn)與流程目錄第四章第五章第六章急性期治療策略緩解期維持治療與隨訪特殊臨床情景處理疾病概述1.全身型JIA定義與核心特征全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJIA）是一種以全身高炎癥反應(yīng)和多臟器受累為特征的兒童風(fēng)濕性疾病，屬于自身炎癥性疾病范疇。系統(tǒng)性炎癥性疾病核心特征包括弛張高熱（體溫每日≥39℃）、一過性橙紅色皮疹、關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)（可遲發(fā)出現(xiàn)）、肝脾淋巴結(jié)腫大及漿膜炎（心包炎/胸膜炎）。典型臨床表現(xiàn)血清鐵蛋白顯著升高（常>1000ng/mL）、白細(xì)胞/血小板增多、C反應(yīng)蛋白（CRP）和血沉（ESR）極度增高，反映全身炎癥風(fēng)暴狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物01MAS是sJIA最嚴(yán)重的并發(fā)癥，本質(zhì)為繼發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH），以失控的巨噬細(xì)胞活化和細(xì)胞因子風(fēng)暴為特征。致命性并發(fā)癥02由固有免疫系統(tǒng)異常激活導(dǎo)致，涉及IL-1β、IL-6、IL-18等促炎因子過度分泌，NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能缺陷，以及IFN-γ驅(qū)動(dòng)的組織損傷。核心病理機(jī)制03表現(xiàn)為外周血細(xì)胞減少（白細(xì)胞/血小板/血紅蛋白下降）、凝血功能障礙（纖維蛋白原降低、D-二聚體升高）、肝酶異常及甘油三酯升高。實(shí)驗(yàn)室特征性改變04骨髓穿刺可見分化良好的巨噬細(xì)胞吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象，但臨床診斷通常基于實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)和臨床表現(xiàn)，無需強(qiáng)制骨髓檢查。組織學(xué)證據(jù)巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）概念與病理機(jī)制發(fā)生比例約10%-30%的sJIA患兒會(huì)在病程中發(fā)生MAS，部分病例甚至以MAS為首發(fā)表現(xiàn)，是兒童風(fēng)濕病領(lǐng)域最危急的臨床情境之一。死亡風(fēng)險(xiǎn)因素未及時(shí)干預(yù)的MAS病死率極高（傳統(tǒng)報(bào)道達(dá)20%-30%），主要死因?yàn)槎嗥鞴俟δ芩ソ撸∕OF）和彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。預(yù)后改善關(guān)鍵早期識(shí)別預(yù)警信號(hào)（如持續(xù)發(fā)熱、鐵蛋白>684ng/mL、AST>48U/L）、規(guī)范使用免疫調(diào)節(jié)治療（糖皮質(zhì)激素+環(huán)孢素為基礎(chǔ)方案）可顯著降低死亡率。全身型JIA合并MAS的流行病學(xué)與預(yù)后早期識(shí)別與預(yù)警2.MAS發(fā)生的危險(xiǎn)因素與高危人群全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJIA）活動(dòng)期患者：疾病活動(dòng)度高的患者更易并發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS），需密切監(jiān)測炎癥指標(biāo)和鐵蛋白水平。既往有MAS病史的患兒：復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，應(yīng)定期評(píng)估并制定個(gè)體化預(yù)防方案。感染觸發(fā)因素：EB病毒、巨細(xì)胞病毒等皰疹病毒感染可能誘發(fā)MAS，需加強(qiáng)感染篩查與防控措施。全身型JIA活動(dòng)期向MAS轉(zhuǎn)化的預(yù)警信號(hào)乳酸脫氫酶顯著升高血清炎癥標(biāo)志物分離現(xiàn)象出血傾向加重脾臟進(jìn)行性增大體格檢查或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)脾臟短期內(nèi)增大超過2cmLDH>1000U/L反映組織細(xì)胞大量破壞皮膚瘀斑、黏膜出血或消化道出血，反映凝血功能紊亂CRP下降而鐵蛋白持續(xù)上升，提示炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)向細(xì)胞因子風(fēng)暴自然殺傷細(xì)胞活性檢測NK細(xì)胞功能缺陷是MAS發(fā)生的核心免疫機(jī)制細(xì)胞因子譜分析IL-1β、IL-6、IL-18等促炎因子水平與疾病嚴(yán)重度正相關(guān)纖維蛋白原監(jiān)測<1.5g/L提示彌散性血管內(nèi)凝血啟動(dòng)，需緊急干預(yù)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)動(dòng)態(tài)監(jiān)測的意義診斷標(biāo)準(zhǔn)與流程3.2025版MAS診斷標(biāo)準(zhǔn)更新要點(diǎn)新增鐵蛋白>2000ng/mL作為獨(dú)立診斷指標(biāo)，結(jié)合原有標(biāo)準(zhǔn)（如血小板減少、纖維蛋白原降低）提高特異性。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)優(yōu)化明確持續(xù)高熱（≥38.5℃且>3天）合并肝脾腫大為核心表現(xiàn)，需排除感染性病因。臨床特征細(xì)化推薦檢測sCD25（可溶性IL-2受體）及NK細(xì)胞活性，輔助早期識(shí)別亞臨床型MAS。分子標(biāo)志物整合骨髓穿刺規(guī)范強(qiáng)調(diào)多部位穿刺（髂前+髂后）及流式細(xì)胞術(shù)檢測CD107a表達(dá)，要求48小時(shí)內(nèi)完成炎癥指標(biāo)三聯(lián)檢要求同步檢測血清鐵蛋白（>500ng/mL）、甘油三酯（≥3mmol/L）及纖維蛋白原（<1.5g/L），建議6小時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測變化趨勢免疫學(xué)特征分析包括NK細(xì)胞活性檢測（<10%正常值）、可溶性IL-2受體（≥2400U/mL）及穿孔素基因突變篩查影像學(xué)評(píng)估方案增強(qiáng)MRI用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累評(píng)估（T2WI高信號(hào)），肺部HRCT排查間質(zhì)性肺炎（磨玻璃樣改變≥30%）必備實(shí)驗(yàn)室檢查與輔助檢查項(xiàng)目降鈣素原（PCT）>10ng/mL伴內(nèi)毒素陽性時(shí)優(yōu)先考慮細(xì)菌感染，但需注意sJIA-MAS可能合并繼發(fā)感染膿毒癥鑒別要點(diǎn)外周血涂片發(fā)現(xiàn)原始細(xì)胞≥5%，或PET-CT顯示SUVmax>10的局灶性代謝增高灶血液系統(tǒng)腫瘤警示征象需排查SLE（抗dsDNA陽性）和HLH（PRF1/UNC13D突變），建議完善全外顯子基因檢測自身免疫性疾病重疊重要鑒別診斷（感染、惡性病等）急性期治療策略4.大劑量甲潑尼龍沖擊推薦靜脈注射甲潑尼龍15-30mg/kg/d（最大劑量1g/d）連續(xù)3-5天，迅速抑制全身炎癥反應(yīng)，阻斷細(xì)胞因子風(fēng)暴，尤其適用于高熱、肝脾腫大及凝血功能障礙的重癥患者。后續(xù)口服潑尼松過渡沖擊治療后需逐步轉(zhuǎn)換為口服潑尼松1-2mg/kg/d，并根據(jù)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（如鐵蛋白、纖維蛋白原）緩慢減量，避免病情反跳。聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑在糖皮質(zhì)激素治療初期即需聯(lián)用甲氨蝶呤或環(huán)孢素A等基礎(chǔ)免疫抑制劑，以減少激素依賴并維持長期緩解。初始誘導(dǎo)緩解治療（糖皮質(zhì)激素沖擊）IL-1受體拮抗劑（阿那白滯素）適用于激素耐藥或依賴的患兒，皮下注射1-2mg/kg/d，可顯著抑制IL-1β介導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，改善發(fā)熱、皮疹及關(guān)節(jié)癥狀。靜脈輸注8-12mg/kg/次（每2-4周一次），針對(duì)IL-6過度分泌的患兒，尤其對(duì)合并嚴(yán)重貧血或生長遲緩者效果顯著?？诜?-5mg/kg/d，分2次給藥，通過抑制T細(xì)胞活化控制MAS進(jìn)展，需密切監(jiān)測血藥濃度（維持谷濃度100-200ng/ml）及腎功能。對(duì)難治性病例可采用IL-1/IL-6抑制劑與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)用，但需警惕疊加免疫抑制導(dǎo)致的感染風(fēng)險(xiǎn)。IL-6受體拮抗劑（托珠單抗）鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A）聯(lián)合生物制劑策略挽救治療（IL-1/IL-6抑制劑、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑）抗感染預(yù)防對(duì)接受高強(qiáng)度免疫抑制治療的患兒需預(yù)防性使用復(fù)方磺胺甲噁唑（預(yù)防肺孢子菌肺炎）及抗真菌藥物（如氟康唑），并定期監(jiān)測CMV/EBV病毒載量。血液成分輸注針對(duì)嚴(yán)重血小板減少（<20×10?/L）或活動(dòng)性出血者輸注血小板，低纖維蛋白原血癥（<1g/L）時(shí)補(bǔ)充冷沉淀或新鮮冰凍血漿。營養(yǎng)與代謝支持提供高熱量、高蛋白飲食，必要時(shí)腸外營養(yǎng)支持；糾正電解質(zhì)紊亂（如低鈉血癥）及繼發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）相關(guān)代謝異常。支持治療與并發(fā)癥管理緩解期維持治療與隨訪5.長期免疫調(diào)節(jié)藥物選擇與減停策略甲氨蝶呤（MTX）優(yōu)先原則：作為基礎(chǔ)免疫調(diào)節(jié)劑，建議每周10-15mg/m2皮下注射，需配合葉酸補(bǔ)充以降低副作用風(fēng)險(xiǎn)。生物制劑階梯減量策略：對(duì)TNF-α抑制劑（如依那西普）應(yīng)答良好者，可每3-6個(gè)月遞減25%劑量，同時(shí)密切監(jiān)測血清炎癥標(biāo)志物。糖皮質(zhì)激素精準(zhǔn)撤藥方案：潑尼松劑量≤0.2mg/kg/d時(shí)，采用隔日給藥法逐步減停，期間每月評(píng)估HPA軸功能恢復(fù)情況。第二季度第一季度第四季度第三季度核心實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)免疫活化標(biāo)志物炎癥因子譜監(jiān)測器官功能評(píng)估血清鐵蛋白（每周1次，穩(wěn)定后每月1次）、纖維蛋白原（每2周1次）、CD163水平（每月1次），其中鐵蛋白>500ng/mL且持續(xù)上升應(yīng)啟動(dòng)預(yù)警評(píng)估建議每3個(gè)月檢測NK細(xì)胞毒性、穿孔素表達(dá)及顆粒酶B活性，發(fā)現(xiàn)持續(xù)性低下時(shí)需考慮調(diào)整治療方案IL-18、IL-1β、IFN-γ季度動(dòng)態(tài)檢測，建議采用多功能流式細(xì)胞術(shù)同時(shí)分析Th1/Th2細(xì)胞平衡心臟超聲（每6個(gè)月）、肺功能（每年）、眼底檢查（每4個(gè)月），特別注意肺動(dòng)脈壓力和間質(zhì)性病變早期征象預(yù)防MAS復(fù)發(fā)的監(jiān)測指標(biāo)與頻率滅活疫苗優(yōu)先策略：緩解期6個(gè)月后可接種肺炎球菌、流感等滅活疫苗，但需避開B細(xì)胞耗竭劑（如利妥昔單抗）使用后6個(gè)月窗口期活疫苗禁忌管理：水痘、MMR等活疫苗接種需滿足：①停用生物制劑5個(gè)半衰期以上②潑尼松<0.2mg/kg/day持續(xù)3個(gè)月③CD4+>750cells/μl家庭監(jiān)測教育：培訓(xùn)家長掌握體溫曲線繪制、關(guān)節(jié)活動(dòng)度測量及皮疹攝影記錄技巧，建議配備家用CRP快速檢測設(shè)備（誤差范圍<5mg/L）```疫苗接種與日常管理建議特殊臨床情景處理6.強(qiáng)化免疫抑制治療：對(duì)于糖皮質(zhì)激素耐藥患者，需采用環(huán)孢素A（3-5mg/kg/d）或他克莫司聯(lián)合靜脈丙種球蛋白（1g/kg×2天）沖擊治療，必要時(shí)可考慮依托泊苷（150mg/m2）每周1次方案細(xì)胞因子靶向治療：對(duì)IL-1/IL-6抑制劑無應(yīng)答者，可換用抗IFN-γ單抗（如emapalumab）或JAK抑制劑（托法替布0.5mg/kg/d），需監(jiān)測EB病毒再激活風(fēng)險(xiǎn)自體造血干細(xì)胞移植評(píng)估：對(duì)于基因檢測證實(shí)PRF1、UNC13D等突變陽性的難治性患者，在疾病緩解期可考慮進(jìn)行移植前評(píng)估，但需嚴(yán)格篩選適應(yīng)證難治/復(fù)發(fā)性MAS的處理病原學(xué)快速診斷必須同步進(jìn)行血培養(yǎng)、肺泡灌洗液mNGS、CMV/EBV-DNA定量等檢測，48小時(shí)內(nèi)完成免疫功能評(píng)估（淋巴細(xì)胞亞群、IgG亞類）抗感染與免疫調(diào)節(jié)平衡在有效抗生素覆蓋下（如碳青霉烯類+萬古霉素+卡泊芬凈），可維持0.5-1mg/kg潑尼松等效劑量，同時(shí)每日監(jiān)測鐵蛋白、纖維蛋白原動(dòng)態(tài)變化靜脈免疫球蛋白應(yīng)用對(duì)于合并低丙種球蛋白血癥（IgG<5g/L）者，給予0.4g/kg每周替代治療，嚴(yán)重細(xì)菌感染時(shí)可增至1g/kg單次輸注生物制劑調(diào)整策略活動(dòng)性結(jié)核或侵襲性真菌感染時(shí)應(yīng)暫停TNF-α抑制劑，但I(xiàn)L-1抑制劑（阿那白滯素）在細(xì)菌性膿毒癥中可能具有保護(hù)作用合并嚴(yán)重感染的處理原則生物制劑轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)與選擇考量需滿足持續(xù)發(fā)熱≥72小時(shí)伴鐵蛋白>2000ng/ml，或