CADASIL病例分享及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)匯報人：模板琳琳2025-11-24目錄CATALOGUE02臨床表現(xiàn)03診斷與鑒別診斷04病例報告分析05治療與管理06研究進(jìn)展與展望01疾病概述01疾病概述PART定義與遺傳機(jī)制（NOTCH3基因突變）基因突變本質(zhì)CADASIL由_NOTCH3_基因功能喪失性突變引起，該基因編碼跨膜受體蛋白，突變導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞外基質(zhì)沉積異常，引發(fā)全身小血管病變。突變位點分布目前已發(fā)現(xiàn)超過300種致病突變，主要集中在外顯子3-6編碼的EGF樣重復(fù)結(jié)構(gòu)域，其中第4外顯子突變占比最高（約60%）。遺傳模式特征呈常染色體顯性遺傳，子代有50%概率繼承致病突變，存在家族聚集性，但約5%病例為新發(fā)突變。全球發(fā)病率現(xiàn)有研究顯示CADASIL患病率約為4.14/10萬，但因漏診率高實際可能被低估，歐洲某些地區(qū)通過基因篩查發(fā)現(xiàn)患病率達(dá)1/30000。中國診斷現(xiàn)狀國內(nèi)報道病例多集中在三級醫(yī)院，基層誤診率超70%，部分家族存在診斷延遲達(dá)10年以上。發(fā)病年齡特征首發(fā)癥狀平均出現(xiàn)在25-30歲，但基因攜帶者從20歲即可出現(xiàn)影像學(xué)改變，臨床表現(xiàn)多在40歲后顯著。性別差異男女患病比例接近1:1，但女性患者偏頭痛發(fā)生率更高（約45%vs男性30%）。流行病學(xué)特點（全球及中國現(xiàn)狀）主要病理特征（非動脈硬化性血管病變）多系統(tǒng)受累除腦血管外，皮膚、肌肉等器官小血管同樣存在GOM沉積，但僅中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)臨床癥狀。白質(zhì)損害模式MRI顯示顳極與外囊區(qū)特征性白質(zhì)高信號，病理可見髓鞘脫失伴軸突損傷，但無炎性細(xì)胞浸潤。血管特異性改變腦小動脈中層出現(xiàn)嗜鋨顆粒沉積（GOM），電鏡下可見血管平滑肌細(xì)胞基底膜增厚（8-15μmvs正常1-3μm）。02臨床表現(xiàn)PART典型癥狀（皮質(zhì)下梗死、偏頭痛、癡呆）皮質(zhì)下梗死CADASIL患者最常見的臨床表現(xiàn)，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的缺血性卒中，主要累及皮質(zhì)下白質(zhì)和基底節(jié)區(qū)，影像學(xué)可見多發(fā)腔隙性梗死灶，部分病例可合并腦葉出血。約30%-40%患者以偏頭痛為首發(fā)癥狀，多表現(xiàn)為先兆性偏頭痛（視覺或感覺異常），發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度隨年齡增長可能減輕，但部分患者可持續(xù)至晚年。疾病中晚期特征性表現(xiàn)，早期以執(zhí)行功能障礙為主（如計劃、判斷力下降），后期發(fā)展為全面性癡呆，與白質(zhì)病變范圍和微梗死灶累積相關(guān)。偏頭痛認(rèn)知障礙與癡呆不典型表現(xiàn)（孤立性眩暈、精神障礙）孤立性眩暈少數(shù)患者可表現(xiàn)為孤立的前庭癥狀（如持續(xù)性眩暈），易誤診為外周性眩暈疾病，需結(jié)合家族史及MRI特征性白質(zhì)病變（顳極受累）鑒別。01精神障礙約20%患者出現(xiàn)抑郁、焦慮或躁狂等精神癥狀，可能與額葉-皮質(zhì)下環(huán)路受損有關(guān)，部分病例甚至以精神異常為首發(fā)表現(xiàn)。癲癇發(fā)作約10%患者出現(xiàn)局灶性或全面性癲癇發(fā)作，與皮質(zhì)下-皮質(zhì)傳導(dǎo)異常或繼發(fā)于缺血性損傷相關(guān)。急性腦病樣發(fā)作極少數(shù)報道表現(xiàn)為突發(fā)意識障礙、譫妄，影像學(xué)可見廣泛白質(zhì)高信號伴彌散受限，機(jī)制可能與血腦屏障破壞相關(guān)。020304基因突變主導(dǎo)：NOTCH3基因突變導(dǎo)致血管平滑肌退化，引發(fā)進(jìn)行性白質(zhì)病變，30-50歲為癥狀高發(fā)期。偏頭痛預(yù)警價值：20%-40%患者以偏頭痛為首發(fā)癥狀，較普通人群高5倍，具有早期篩查意義。影像學(xué)分期標(biāo)準(zhǔn)：Fazekas評分量化白質(zhì)病變，腔隙灶數(shù)量≥5個標(biāo)志進(jìn)入疾病中期（Stage2B）。認(rèn)知衰退軌跡：60%患者從執(zhí)行功能障礙進(jìn)展至全面癡呆，與白質(zhì)病變范圍呈正相關(guān)。終末期管理重點：mRS評分5-6分時需側(cè)重護(hù)理干預(yù)，平均死亡年齡較正常人提前10-15年。遺傳咨詢必要性：常染色體顯性遺傳模式要求對患者子女開展基因檢測，突變攜帶者需終身監(jiān)測。臨床分期主要癥狀影像學(xué)特征殘疾程度(mRS評分)Stage0(無癥狀期)無臨床癥狀無異常表現(xiàn)0分(無癥狀)Stage1A(早期低負(fù)荷)偏頭痛(20%-40%)FazekasDWM評分1分1分(輕微癥狀)Stage2B(中期高負(fù)荷)反復(fù)腦卒中(85%)腔隙灶≥5個2分(輕度殘疾)Stage3A(進(jìn)展期)認(rèn)知障礙(60%)廣泛白質(zhì)病變3分(中度殘疾)Stage4B(終末期)癡呆、行走困難全腦萎縮6分(死亡)疾病進(jìn)展與分期03診斷與鑒別診斷PARTCADASIL的MRI典型表現(xiàn)為雙側(cè)對稱性皮層下白質(zhì)高信號（T2/FLAIR），尤其累及顳極、額頂葉白質(zhì)及外囊，呈現(xiàn)"雪山征"或"虎紋征"的影像學(xué)特征。白質(zhì)病變分布特征SWI序列可見基底節(jié)區(qū)和丘腦的散在微出血灶，這是小血管病變導(dǎo)致的含鐵血黃素沉積所致。微出血灶表現(xiàn)多發(fā)性小的深部梗死灶（直徑<1.5cm）常見于基底節(jié)、丘腦和腦干，DWI序列可顯示急性期梗死灶的高信號改變。腔隙性梗死特點早期可能僅表現(xiàn)為白質(zhì)疏松，隨病情進(jìn)展逐漸融合成片狀白質(zhì)病變，晚期可出現(xiàn)腦萎縮和廣泛白質(zhì)損害。疾病進(jìn)展影像演變神經(jīng)影像學(xué)特征（MRI白質(zhì)病變、腔隙性梗死）01020304基因檢測（NOTCH3突變分析）01.檢測方法選擇采用Sanger測序或二代測序技術(shù)檢測NOTCH3基因外顯子3-23的突變，重點關(guān)注表皮生長因子樣重復(fù)序列（EGFR）區(qū)域的錯義突變。02.突變類型特點約95%的突變導(dǎo)致半胱氨酸殘基數(shù)量改變，典型突變包括p.R90C、p.R141C等，不同突變位點可能與表型嚴(yán)重程度相關(guān)。03.檢測意義解讀基因檢測是確診金標(biāo)準(zhǔn)，但需注意約5%臨床確診患者可能檢測不到突變，需結(jié)合臨床和影像學(xué)綜合判斷。2014需鑒別的疾病（Binswanger病、CARASIL）04010203Binswanger病鑒別要點多見于高血壓患者，白質(zhì)病變主要分布在腦室周圍，通常不累及顳極和外囊，無家族遺傳史，NOTCH3基因檢測陰性。CARASIL特征對比為常染色體隱性遺傳（HTRA1基因突變），表現(xiàn)為早發(fā)性脫發(fā)、脊柱畸形合并白質(zhì)腦病，影像學(xué)上白質(zhì)病變更傾向于后部白質(zhì)受累。其他小血管病鑒別包括原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（臨床常有頭痛和認(rèn)知下降，但影像表現(xiàn)為多灶性狹窄和強(qiáng)化病灶）和腦淀粉樣血管病（以皮層微出血和凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血為特征）。代謝性疾病排除如線粒體腦肌病（MELAS）可出現(xiàn)卒中樣發(fā)作，但常伴乳酸升高和肌肉活檢異常，基因檢測可發(fā)現(xiàn)mtDNA突變。04病例報告分析PART47歲男性，漢族，陜西榆林地區(qū)礦工，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的卒中事件和癡呆，符合CADASIL典型癥狀。既往認(rèn)為本病具有非動脈硬化性、非淀粉樣血管病性及家族遺傳性特點。典型病例（先證者家系調(diào)查）先證者臨床表現(xiàn)該家系調(diào)查顯示多代成員受累，證實為常染色體顯性遺傳模式。全球已報道200多個家系，但我國報道較少，存在漏診現(xiàn)象。家族遺傳特征結(jié)合臨床表現(xiàn)、家族史及影像學(xué)特征（皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病），需通過NOTCH3基因檢測確診。本例強(qiáng)調(diào)了家系調(diào)查對診斷的重要性。診斷依據(jù)特殊病例（老年腦葉出血、孤立癥狀）老年腦葉出血表現(xiàn)67歲男性以頭暈、視物不清入院，伴計算力減退和視野缺損。既往有長期偏頭痛和腦血管病危險因素，影像學(xué)顯示非典型腦葉出血。孤立性神經(jīng)癥狀59歲女性以突發(fā)構(gòu)音障礙和面癱就診，初期誤診為偏頭痛發(fā)作。MRI顯示左側(cè)殼核缺血灶，最終基因檢測確診CADASIL。非典型精神癥狀部分病例以抑郁、人格改變或執(zhí)行功能障礙為首發(fā)表現(xiàn)，易被誤診為原發(fā)性精神障礙。影像學(xué)變異表現(xiàn)除經(jīng)典白質(zhì)病變外，可見基底節(jié)微出血、皮層下囊腫等不典型征象，需與Binswanger病等鑒別。病例共性總結(jié)核心三聯(lián)征所有病例均具備偏頭痛（多為先兆型）、復(fù)發(fā)性皮質(zhì)下缺血事件（TIA/卒中）和進(jìn)行性認(rèn)知障礙的典型表現(xiàn)。NOTCH3基因突變是確診金標(biāo)準(zhǔn)，尤其對臨床表現(xiàn)不典型或散發(fā)疑似病例至關(guān)重要。需排除高血壓性小血管病、腦淀粉樣血管病、多發(fā)性硬化等疾病，家族史和皮膚活檢電鏡檢查有輔助價值?；驒z測必要性鑒別診斷要點05治療與管理PART對癥治療（偏頭痛、認(rèn)知障礙干預(yù)）情感障礙處理對于伴隨抑郁或焦慮癥狀的患者，推薦使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）類藥物，需密切監(jiān)測藥物反應(yīng)和副作用。認(rèn)知障礙干預(yù)針對逐漸出現(xiàn)的認(rèn)知功能下降，可采用膽堿酯酶抑制劑（如多奈哌齊）進(jìn)行治療，同時結(jié)合認(rèn)知訓(xùn)練和康復(fù)治療以延緩病情進(jìn)展。偏頭痛管理CADASIL患者出現(xiàn)先兆偏頭痛時，可考慮使用非甾體抗炎藥或曲坦類藥物緩解癥狀，但需避免使用血管收縮劑類藥物，以防加重腦缺血風(fēng)險。危險因素控制（血壓、血糖管理）CADASIL患者應(yīng)維持血壓在合理范圍（通常收縮壓<140mmHg），避免過低血壓導(dǎo)致腦灌注不足，優(yōu)先選擇鈣通道阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物。血壓調(diào)控合并糖尿病的患者需嚴(yán)格控制血糖水平，目標(biāo)糖化血紅蛋白（HbA1c）<7%，以降低微血管并發(fā)癥風(fēng)險。血糖管理即使無高脂血癥，也建議使用他汀類藥物（如阿托伐他汀）進(jìn)行二級預(yù)防，目標(biāo)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）<1.8mmol/L。血脂控制對于有缺血性卒中病史的患者，可考慮使用阿司匹林或氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療，但需權(quán)衡出血風(fēng)險?？寡“逯委熯z傳咨詢與家庭篩查基因檢測建議對疑似CADASIL患者應(yīng)進(jìn)行NOTCH3基因檢測，明確診斷后需為家族成員提供遺傳咨詢，解釋常染色體顯性遺傳模式及50%的遺傳概率。確診患者的直系親屬（父母、子女、兄弟姐妹）應(yīng)進(jìn)行基因檢測和神經(jīng)系統(tǒng)評估，早期發(fā)現(xiàn)無癥狀攜帶者。為有生育需求的攜帶者提供產(chǎn)前診斷或胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）的選擇方案，降低后代患病風(fēng)險。家族篩查策略生育指導(dǎo)06研究進(jìn)展與展望PART對癥治療為主現(xiàn)有療法無法針對NOTCH3基因突變或異常蛋白沉積（如GOM）進(jìn)行干預(yù)，疾病進(jìn)展難以遏制，尤其對晚期癡呆癥狀效果有限。缺乏特異性靶向藥物個體化方案不足臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大（如卒中、精神癥狀或周圍神經(jīng)損害），但治療策略未根據(jù)基因型或表型分層，導(dǎo)致部分患者療效不佳。目前CADASIL的治療主要針對癥狀管理，如抗血小板藥物預(yù)防卒中、控制偏頭痛發(fā)作等，但無法逆轉(zhuǎn)NOTCH3基因突變導(dǎo)致的血管病變進(jìn)程。當(dāng)前治療局限性CRISPR/Cas9等工具可能修復(fù)NOTCH3突變，動物模型已證實部分成功，但需解決血腦屏障穿透性和長期安全性問題。針對NOTCH3突變蛋白或GOM沉積開發(fā)單克隆抗體或小分子藥物，減少血管平滑肌細(xì)胞損傷，目前處于臨床前研究階段。通過調(diào)控下游通路（如TGF-β）改善血管功能，延緩白質(zhì)病變進(jìn)展，需結(jié)合生物標(biāo)志物驗證療效。利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）修復(fù)受損血管內(nèi)皮或平滑肌細(xì)胞，尚需克服移植效率和免疫排斥等