作者:高素君單位:吉林大學(xué)第一醫(yī)院第六章

溶血性貧血第一節(jié)概述第二節(jié)遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥第三節(jié)

紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥第四節(jié)血紅蛋白病第五節(jié)自身免疫性溶血性貧血第六節(jié)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥概述第一節(jié)重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握溶血性貧血的病理生理變化、實(shí)驗(yàn)室檢查及其對(duì)臨床診斷的意義；急、慢性溶血性貧血的特點(diǎn)；血管內(nèi)、外溶血性貧血的特點(diǎn)

溶血性貧血的病因及分類溶血性貧血的治療原則1.溶血（hemolysis）

紅細(xì)胞遭到破壞，壽命縮短的過程。2.溶血性貧血（hemolytic

anemia，HA）

骨髓具有正常造血6～8倍的代償能力，當(dāng)溶血超過骨髓的代償能力，引起的貧血。3.溶血狀態(tài)（hemolytic

state）

溶血發(fā)生而骨髓能夠代償時(shí)，可無貧血，稱為溶血狀態(tài)。內(nèi)科學(xué)（第9版）一、定義1.按發(fā)病和病情①急性溶血；②慢性溶血。2.按溶血部位①血管內(nèi)溶血；②血管外溶血。3.按病因①紅細(xì)胞自身異常（多為遺傳性）；②紅細(xì)胞外部因素所致（多為獲得性）。內(nèi)科學(xué)（第9版）二、分類（一）紅細(xì)胞自身異常所致的HA1.膜的缺陷遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥。2.酶的缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏癥等。3.遺傳性珠蛋白生成障礙即血紅蛋白病（1）珠蛋白肽鏈合成數(shù)量異常：地中海貧血。（2）珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常：異常血紅蛋白病。內(nèi)科學(xué)（第9版）二、分類——病因分類（二）紅細(xì)胞外部因素所致的HA1.免疫性因素①自身免疫性溶血性貧血（AIHA）；②同種免疫性溶血性貧血：新生兒溶血癥；血型不合的輸血反應(yīng)。2.血管性①微血管病性HA

：DIC、TTP/HUS等；②瓣膜?。喝斯ば呐K瓣膜；③血管壁受到反復(fù)擠壓：如行軍性血紅蛋白尿。內(nèi)科學(xué)（第9版）二、分類——病因分類（二）紅細(xì)胞外部因素所致的HA3.生物因素蛇毒、瘧疾、黑熱病等。4.理化因素①大面積燒傷、血漿中滲透壓改變；②苯肼、亞硝酸鹽類等中毒。內(nèi)科學(xué)（第9版）二、分類——病因分類內(nèi)科學(xué)（第9版）生理情況下紅細(xì)胞被破壞后的代謝

血管內(nèi)溶血和血管外溶血發(fā)病機(jī)制三、發(fā)病機(jī)制1.急性溶血性貧血（1）頭痛、嘔吐、高熱；（2）腰背四肢酸痛；（3）血紅蛋白尿；（4）面色蒼白與黃疸；（5）嚴(yán)重者有周圍循環(huán)衰竭、急性腎衰竭。

2.慢性溶血性貧血①貧血；②黃疸；③肝脾腫大。內(nèi)科學(xué)（第9版）四、臨床表現(xiàn)內(nèi)科學(xué)（第9版）五、實(shí)驗(yàn)室檢查篩查試驗(yàn)(確定是否存在溶血及溶血部位)①紅細(xì)胞破壞增加的檢查②紅系代償性增生的檢查特殊檢查(確立病因和鑒別診斷)各種溶血性貧血的特殊檢查(詳見各論)內(nèi)科學(xué)（第9版）五、實(shí)驗(yàn)室檢查紅細(xì)胞破壞增加的檢查

紅系代償性增生的檢查

膽紅素代謝

血游離膽紅素升高

網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)

升高尿膽原升高

外周血涂片

可見有核紅細(xì)胞

尿膽紅素陰性

骨髓檢查紅系增生旺盛

血漿游離血紅蛋白＊

升高粒紅比例降低或倒置

血清結(jié)合珠蛋白＊

降低尿血紅蛋白＊

陽性尿含鐵血黃素＊

陽性外周血涂片

破碎和畸形紅細(xì)胞升高紅細(xì)胞壽命測(cè)定（51Cr標(biāo)記）

縮短（臨床較少應(yīng)用）＊為血管內(nèi)溶血的實(shí)驗(yàn)室檢查溶血性貧血的篩查試驗(yàn)內(nèi)科學(xué)（第9版）五、實(shí)驗(yàn)室檢查紅細(xì)胞碎片Howell-Jolly小體cabot環(huán)溶血性貧血篩查試驗(yàn)——外周血涂片口形紅細(xì)胞球形紅細(xì)胞棘形紅細(xì)胞1.確定HA的存在及溶血部位（1）臨床表現(xiàn)。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查有貧血、紅細(xì)胞破壞增多、骨髓紅系代償性增生的證據(jù)。2.確定HA的病因和類型（1）家族史。（2）實(shí)驗(yàn)室的特殊檢查。

內(nèi)科學(xué)（第9版）六、診斷1.病因治療針對(duì)HA發(fā)病機(jī)制的治療。2.對(duì)癥治療針對(duì)貧血及HA引起的并發(fā)癥等的治療。

內(nèi)科學(xué)（第9版）七、治療1.溶血性貧血是指由于各種原因?qū)е碌募t細(xì)胞壽命縮短，超過骨髓代償能力所引起的貧血。2.按發(fā)病及病情分為急性溶血和慢性溶血；按溶血的部位分為血管內(nèi)溶血和血管外溶血；按病因分為紅細(xì)胞自身異常和紅細(xì)胞外部異常所致的溶血性貧血，除陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥外紅細(xì)胞自身異常都是先天性的。3.貧血、黃疸和脾腫大是慢性血管外溶血的特征，出現(xiàn)血紅蛋白尿提示血管內(nèi)溶血。4.溶血性貧血的診斷步驟：確定是否為溶血性貧血，溶血的部位及病因。遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥第二節(jié)重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的診斷要點(diǎn)遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的發(fā)病機(jī)制遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥（hereditaryspherocytosis，HS）是一種遺傳性紅細(xì)胞膜缺陷導(dǎo)致的溶血性貧血，其主要特征是間斷出現(xiàn)的溶血性貧血、不同程度的脾腫大、外周血涂片可見球形紅細(xì)胞增多、紅細(xì)胞滲透脆性增高、脾切除效果好。內(nèi)科學(xué)（第9版）一、概念多數(shù)呈常染色體顯性遺傳少數(shù)呈常染色體隱性遺傳無家族史者可能由新的基因突變所致內(nèi)科學(xué)（第9版）二、病因和發(fā)病機(jī)制1.家族史半數(shù)有陽性家族史。2.年齡任何年齡均可發(fā)病，青壯年多見。3.臨床表現(xiàn)反復(fù)發(fā)生的溶血性貧血、間歇性黃疸、不同程度的脾大。由于遺傳方式和紅細(xì)胞膜骨架蛋白異常程度不同，病情異質(zhì)性很大。內(nèi)科學(xué)（第9版）三、臨床表現(xiàn)4.常見并發(fā)癥膽囊結(jié)石（50%）。5.少見并發(fā)癥下肢復(fù)發(fā)性潰瘍、慢性紅斑性皮炎、痛風(fēng)、髓外造血性腫塊。6.其他嚴(yán)重者常因感染誘發(fā)危象，如溶血危象、再障危象。飲食中葉酸供給不足或機(jī)體對(duì)葉酸需求增加可誘發(fā)巨幼細(xì)胞性貧血危象。

內(nèi)科學(xué)（第9版）三、臨床表現(xiàn)1.血象（1）輕中度貧血，少數(shù)輕者可無貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例增多。（2）紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)：MCV正?；蜉p度減低，血涂片可見小球形紅細(xì)胞增多，多在10%以上。（3）白細(xì)胞和血小板正常。2.骨髓象增生性貧血骨髓象。3.紅細(xì)胞破壞增加的檢查血清膽紅素增加，以非結(jié)合膽紅素為主。尿膽原增加。內(nèi)科學(xué)（第9版）四、實(shí)驗(yàn)室檢查正常人外周血涂片

HS者血涂片可見球形紅細(xì)胞增多四、實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)科學(xué)（第9版）4.紅細(xì)胞滲透脆性試驗(yàn)異常球形紅細(xì)胞對(duì)低滲鹽水耐受性較正常細(xì)胞差，即滲透脆性增高。內(nèi)科學(xué)（第9版）四、實(shí)驗(yàn)室檢查開始溶血完全溶血正常紅細(xì)胞0.45%鹽水0.30%鹽水球形紅細(xì)胞0.50%~0.75%鹽水0.40%鹽水5.紅細(xì)胞膜蛋白組分分析和基因分析（一）診斷1.陽性家族史，2.HS的臨床表現(xiàn)和血管外溶血為主的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)，3.紅系破壞過多和紅系代償性增生的證據(jù)，4.外周血小球形紅細(xì)胞增多（大于10%），5.紅細(xì)胞滲透脆性增加。內(nèi)科學(xué)（第9版）五、診斷與鑒別診斷（二）鑒別診斷1.若家族史陰性，需排除自身免疫性溶血性貧血等原因造成的繼發(fā)性球形紅細(xì)胞增多。2.部分不典型病人診斷需要借助更多實(shí)驗(yàn)，如紅細(xì)胞膜蛋白組分分析、基因分析。內(nèi)科學(xué)（第9版）五、診斷與鑒別診斷（一）脾切除（1）術(shù)后90%的病人貧血及黃疸可改善，但球形細(xì)胞依然存在。（2）嚴(yán)格掌握適應(yīng)證：兒童重型HS，手術(shù)時(shí)機(jī)盡可能延遲到6歲以上；年長(zhǎng)兒和成人HS，如病情輕微無需輸血，則無強(qiáng)烈手術(shù)指征。（3）術(shù)式首選腹腔鏡切脾，脾臟次全切除術(shù)也是一種選擇。手術(shù)前、后需按期接種疫苗。（二）其他貧血嚴(yán)重時(shí)輸注紅細(xì)胞，注意補(bǔ)充葉酸，以防葉酸缺乏而加重貧血或誘發(fā)危象。內(nèi)科學(xué)（第9版）六、治療1.遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥是一種遺傳性紅細(xì)胞膜缺陷導(dǎo)致的溶血性貧血。2.主要特征是間斷出現(xiàn)的溶血性貧血、不同程度的脾腫大、外周血涂片可見球形紅細(xì)胞增多、紅細(xì)胞滲透脆性增高。3.脾切除效果好。紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥第三節(jié)重點(diǎn)難點(diǎn)了解葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷癥的發(fā)病機(jī)制、臨床分類及實(shí)驗(yàn)室檢查紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏癥（erythrocyteglucose-6-phosphatedehydrogenasedeficiency）是指參與紅細(xì)胞磷酸戊糖旁路代謝的G-6-PD活性降低和（或）酶性質(zhì)改變導(dǎo)致的以溶血為主要表現(xiàn)的一種遺傳性疾病。內(nèi)科學(xué)（第9版）一、概念1.X連鎖不完全顯性遺傳，男多于女。2.G-6-PD缺乏導(dǎo)致紅細(xì)胞不能產(chǎn)生足夠的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），還原型谷胱甘肽（GSH）顯著減少，使紅細(xì)胞對(duì)氧化的攻擊敏感性增高，Hb的巰基遭受氧化損傷，形成高鐵血紅蛋白和變性Hb，沉積在紅細(xì)胞膜形成海因小體（Heinzbody），紅細(xì)胞變形性下降，被單核-巨噬細(xì)胞吞噬破壞發(fā)生血管外溶血；而細(xì)胞膜脂質(zhì)的過氧化作用則是血管內(nèi)溶血急性發(fā)作的主要因素。內(nèi)科學(xué)（第9版）二、發(fā)病機(jī)制磷酸戊糖途徑內(nèi)科學(xué)（第9版）三、臨床表現(xiàn)根據(jù)溶血發(fā)生時(shí)的誘因不同分為以下五種臨床類型：1.藥物性溶血性貧血。

2.蠶豆病。

3.新生兒高膽紅素血癥。4.先天性非球形紅細(xì)胞性溶血性貧血。5.其他誘因（感染、糖尿病酮癥酸中毒）。1.G-6-PD活性篩選試驗(yàn)：國(guó)內(nèi)常用高鐵血紅蛋白還原試驗(yàn)、熒光斑點(diǎn)試驗(yàn)、硝基四氮唑藍(lán)紙片法；可半定量判定G-6-PD活性，分為正常、中度及嚴(yán)重異常。2.紅細(xì)胞G-6-PD活性定量測(cè)定有多種方法，是主要的和最可靠的診斷依據(jù)。3.基因突變型分析用于鑒定G-6-PD基因突變的類型和多態(tài)性，也可用于產(chǎn)前診斷。4.紅細(xì)胞海因小體（Heinzbody）生成試驗(yàn)G-6-PD缺乏的紅細(xì)胞內(nèi)可見海因小體，計(jì)數(shù)＞5%有診斷意義。但該試驗(yàn)缺乏特異性，也可見于其他原因引起的溶血。內(nèi)科學(xué)（第9版）四、實(shí)驗(yàn)室檢查1.G-6-PD缺乏癥的診斷主要依靠實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。2.對(duì)于有陽性家族史，病史中有急性溶血特征，有食蠶豆或服藥等誘因者，應(yīng)考慮本病并進(jìn)行相關(guān)檢查。3.如篩選試驗(yàn)中有兩項(xiàng)中度異?；蛞豁?xiàng)嚴(yán)重異常，或定量測(cè)定異常即可確立診斷。內(nèi)科學(xué)（第9版）五、診斷1.沒有外源性氧化劑作用的情況下，絕大多數(shù)G-6-PD缺陷者的紅細(xì)胞表現(xiàn)正常，不需要治療。2.防治原則①避免氧化劑的攝入；②積極控制感染；③對(duì)癥治療。3.急性溶血者，去除誘因，注意糾正水電解質(zhì)、酸堿失衡和腎功能不全等；輸注紅細(xì)胞（避免親屬血）可改善病情。4.患本病的新生兒發(fā)生溶血伴核黃疸

換血、光療或苯巴比妥注射。內(nèi)科學(xué)（第9版）六、治療G-6-PD缺乏癥指參與紅細(xì)胞磷酸戊糖旁路代謝的G-6-PD活性降低和/或酶性質(zhì)改變導(dǎo)致的以溶血為主要表現(xiàn)的一種遺傳性疾病。根據(jù)溶血發(fā)生時(shí)的誘因不同分為以下五種臨床類型：藥物或氧化劑誘發(fā)的溶血性貧血、感染期間發(fā)生的溶血性貧血、蠶豆病、新生兒黃疸、慢性非球形紅細(xì)胞性溶血性貧血。G-6-PD缺陷本身不需要治療，防治原則為避免氧化劑的攝入、積極控制感染和對(duì)癥治療。血紅蛋白病第四節(jié)重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握珠蛋白生成障礙性貧血、異常血紅蛋白病及其常見類型血紅蛋白病的分類珠蛋白生成障礙性貧血、異常血紅蛋白病的發(fā)病機(jī)制、特異性實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷1.概念：紅蛋白?。╤emoglobinopathy）是一組遺傳性溶血性貧血。2.分類：珠蛋白肽鏈數(shù)量異常（珠蛋白生成障礙性貧血）；珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常（異常血紅蛋白?。?.血紅蛋白組成：血紅素和珠蛋白。每一個(gè)血紅蛋白含有2對(duì)珠蛋白肽鏈，一對(duì)為α鏈（α鏈和ξ鏈），另一對(duì)為非α鏈（ε、β、γ及δ鏈）。每一條肽鏈和一個(gè)血紅素連接，構(gòu)成一個(gè)血紅蛋白單體。4.血紅蛋白類型：人類血紅蛋白由2對(duì)（4條）血紅蛋白單體聚合而成。正常人出生后有3種血紅蛋白：①血紅蛋白A（HbA，α2β2，占95％以上）；②血紅蛋白A2（HbA2，α2δ2，占2％～3％）；③胎兒血紅蛋白（HbF，α2γ2，約占1％）。內(nèi)科學(xué)（第9版）一、概述概念：因某個(gè)或多個(gè)珠蛋白基因異常引起一種或一種以上珠蛋白肽鏈合成減少或缺乏，導(dǎo)致珠蛋白鏈比例失衡，引起正常血紅蛋白合成不足和過剩的珠蛋白肽鏈在紅細(xì)胞內(nèi)聚集形成不穩(wěn)定產(chǎn)物。前者引起小細(xì)胞低色素性貧血，后者可導(dǎo)致無效紅細(xì)胞生成（骨髓內(nèi)破壞）及溶血。分類：α、β、δ、δβ和γβ珠蛋白生成障礙性貧血，最常見的為α和β珠蛋白生成障礙性貧血。內(nèi)科學(xué)（第9版）二、珠蛋白生成障礙性貧血（一）α珠蛋白生成障礙性貧血1.靜止型（1個(gè)α基因異常）、標(biāo)準(zhǔn)型（2個(gè)α基因異常）無明顯臨床表現(xiàn)，紅細(xì)胞呈小細(xì)胞低色素性，血紅蛋白電泳無異常發(fā)現(xiàn)。2.HbH?。?個(gè)α基因異常）貧血輕到中度，伴肝脾大和黃疸，少數(shù)貧血可達(dá)重度；紅細(xì)胞低色素性明顯，靶形細(xì)胞可見，紅細(xì)胞滲透脆性降低；可見大量HbH包涵體，血紅蛋白電泳分析HbH占5%～40%。3.HbBart胎兒水腫綜合征（4個(gè)α基因異常）最嚴(yán)重的類型，α鏈絕對(duì)缺乏，γ鏈自相聚合成HbBart（γ4）；臨床上表現(xiàn)為胎兒水腫綜合征，多在妊娠30～40周宮內(nèi)死亡或產(chǎn)后數(shù)小時(shí)死亡；血紅蛋白電泳見HbBart占80％～100％。內(nèi)科學(xué)（第9版）（二）β珠蛋白生成障礙性貧血1.輕型臨床可無癥狀或輕度貧血，偶有輕度脾大；血紅蛋白電泳HbA2＞3.5%（4%～8%），HbF正常或輕度增加（小于5％）。2.中間型中度貧血，脾大；可見靶形細(xì)胞，紅細(xì)胞呈小細(xì)胞低色素性；HbF可達(dá)10％。3.重型（Cooley貧血）父母均有珠蛋白生成障礙性貧血。患兒出生后半年貧血進(jìn)行性加重，黃疸及肝、脾大；生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，骨質(zhì)疏松；特殊面容。X線檢查見特征性骨質(zhì)改變；呈小細(xì)胞低色素性貧血，靶形細(xì)胞占10％～35％；骨髓紅系造血顯著增生，細(xì)胞外鐵及內(nèi)鐵增多；血紅蛋白電泳HbF高達(dá)30%～90%，HbA多低于40％甚至0；紅細(xì)胞滲透脆性明顯減低。內(nèi)科學(xué)（第9版）1.一組遺傳性珠蛋白鏈結(jié)構(gòu)異常的血紅蛋白?。唤^大多數(shù)為常染色體顯性遺傳病。2.90%以上表現(xiàn)為單個(gè)氨基酸替代，其余少見的異常包括雙氨基酸的替代、缺失、插入、鏈延伸、鏈融合；結(jié)構(gòu)異?？砂l(fā)生于任何一種珠蛋白鏈，但以β珠蛋白鏈?zhǔn)芾蹫槌Ｒ姟?.肽鏈結(jié)構(gòu)改變可導(dǎo)致血紅蛋白功能和理化性質(zhì)的變化或異常，表現(xiàn)為溶解度降低形成聚集體（如血紅蛋白S）、氧親和力變化、形成不穩(wěn)定血紅蛋白或高鐵血紅蛋白等，以溶血、發(fā)紺、血管阻塞為主要臨床表現(xiàn)。內(nèi)科學(xué)（第9版）三、異常血紅蛋白?。ㄒ唬╃牋罴?xì)胞貧血內(nèi)科學(xué)（第9版）1.又稱血紅蛋白S（HbS）病，主要見于黑人，以常染色體顯性方式遺傳。因β珠蛋白鏈第6位谷氨酸被纈氨酸替代所致；HbS在缺氧情況下形成溶解度很低的螺旋形多聚體，使紅細(xì)胞扭曲成鐮狀細(xì)胞（鐮變）。2.主要癥狀為：①溶血：黃疸、貧血及肝、脾腫大；②急性事件：血管阻塞危象最為常見，可造成肢體或臟器的疼痛或功能障礙甚至壞死，其它急性事件包括再障危象、巨幼細(xì)胞危象、脾扣留危象、溶血危象。3.紅細(xì)胞鐮變?cè)囼?yàn)時(shí)可見大量鐮狀紅細(xì)胞、血紅蛋白電泳發(fā)現(xiàn)HbS將有助于診斷。4.本病治療主要是對(duì)癥治療，包括各種急性事件、危象的預(yù)防和處理，抗感染、補(bǔ)液和輸血等，羥基脲能夠誘導(dǎo)HbF合成，HbF有抗鐮變作用，可以在一定程度上緩解病情和疼痛；異基因造血干細(xì)胞移植為根治本病的措施；多次輸血的病人需注意鐵過載。（二）不穩(wěn)定血紅蛋白病內(nèi)科學(xué)（第9版）1.本病是由于珠蛋白鏈氨基酸替換或缺失導(dǎo)致血紅蛋白空間構(gòu)象改變，形成不穩(wěn)定血紅蛋白，約有120余種。2.不穩(wěn)定的珠蛋白鏈在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生沉淀，使紅細(xì)胞變形性降低和膜通透性增加，易于在脾臟內(nèi)被破壞；輕者無貧血，發(fā)熱或氧化性藥物可誘發(fā)溶血。3.本病呈常染色體顯性遺傳，雜合子發(fā)病。4.病人海因小體生成試驗(yàn)陽性，異丙醇試驗(yàn)及熱變性試驗(yàn)陽性。5.本病一般不需特殊治療，控制感染和避免服用磺胺類及其他氧化藥物。（三）血紅蛋白M病1.本病是由于珠蛋白肽鏈發(fā)生氨基酸替代，使血紅素的鐵易于氧化為高鐵（Fe3+）狀態(tài)，至今共發(fā)現(xiàn)7種變異類型。2.本病的發(fā)病率很低，為常染色體顯性遺傳，病人均為雜合子型。3.病人可有發(fā)紺，溶血多不明顯。4.實(shí)驗(yàn)室檢查可見高鐵血紅蛋白增高，但一般不超過30％，有異常血紅蛋白吸收光譜。5.本病不需治療。內(nèi)科學(xué)（第9版）（四）氧親和力異常的血紅蛋白病1.珠蛋白肽鏈發(fā)生氨基酸替代，改變了血紅蛋白的立體空間構(gòu)象，造成其氧親和力的異常（增高或降低），氧解離曲線的改變（左移或右移）。2.氧親和力降低的血紅蛋白病，血紅蛋白的輸氧功能不受影響，動(dòng)脈氧分壓和組織氧合正常，但因高鐵血紅蛋白增多，出現(xiàn)發(fā)紺。3.氧親和力增高的血紅蛋白病，存在氧解離障礙，引起動(dòng)脈氧飽和度下降和組織缺氧，可出現(xiàn)代償性紅細(xì)胞增多；氧親和力增高的血紅蛋白病更具有病理和臨床意義，測(cè)定氧解離曲線有助于與真性紅細(xì)胞增多癥相鑒別，如出現(xiàn)明顯的血液高黏滯征象應(yīng)予對(duì)癥治療。內(nèi)科學(xué)（第9版）（五）其他1.HbE病是由于珠蛋白β鏈第26位谷氨酸被賴氨酸替代，因谷/賴氨酸理化性質(zhì)相同，故對(duì)血紅蛋白穩(wěn)定性和功能影響不大。2.常染色體不完全顯性遺傳，雜合子不發(fā)病，純合子僅有輕度溶血，呈小細(xì)胞低色素性貧血，靶形細(xì)胞增多（25％～75％）。3.HbE病為我國(guó)最常見的異常血紅蛋白病，廣東及云南省多見。4.血紅蛋白電泳HbE可高達(dá)90%，HbE對(duì)氧化劑不穩(wěn)定，異丙醇試驗(yàn)多呈陽性。內(nèi)科學(xué)（第9版）血紅蛋白?。╤emoglobinopathy）是一組遺傳性溶血性貧血。分為珠蛋白肽鏈合成數(shù)量異常（珠蛋白生成障礙性貧血）和珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常（異常血紅蛋白?。﹥纱箢?。異常血紅蛋白病以溶血、發(fā)紺、血管阻塞為主要表現(xiàn)。主要類型包括鐮狀細(xì)胞貧血、不穩(wěn)定血紅蛋白病、氧親和力增高的血紅蛋白病、血紅蛋白M（HbM）病及其他少見類型。珠蛋白生成障礙性貧血是某個(gè)或多個(gè)珠蛋白基因異常引起一種或一種以上珠蛋白鏈合成減少或缺乏引起的遺傳性溶血性疾病。主要有α和β珠蛋白生成障礙性貧血兩類。自身免疫性溶血性貧血第五節(jié)重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握WAIHA的臨床表現(xiàn)、診斷依據(jù)及治療原則AIHA的分類及發(fā)病機(jī)制AIHA的鑒別診斷自身免疫性溶血性貧血（autoimmunehemolyticanemia，AIHA）系因免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)生異常，產(chǎn)生抗自身紅細(xì)胞抗體致使紅細(xì)胞破壞的一種HA。內(nèi)科學(xué)（第9版）概述冷抗體型AIHA溫抗體型AIHA（WAIHA）臨床分型分類溫抗體型自身免疫性溶血性貧血由于引起紅細(xì)胞破壞的自身抗體在37℃溫度下對(duì)紅細(xì)胞膜抗原的親和力最強(qiáng)而得名，這種自身抗體主要是IgG型。溫抗體型是AIHA中最常見的類型，可見于任何年齡，以成年女性多見。內(nèi)科學(xué)（第9版）（一）概念及分類一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血內(nèi)科學(xué)（第9版）（二）病因和發(fā)病機(jī)制1.病因（1）原發(fā)性病因不明。（2）繼發(fā)性淋巴細(xì)胞增殖性疾病，如淋巴瘤等；自身免疫性疾病，如SLE等；感染，特別是病毒感染；藥物，如青霉素、頭孢菌素等。一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血內(nèi)科學(xué)（第9版）2.發(fā)病機(jī)制（1）WAIHA約占AIHA的80%～90%，抗體主要為IgG，其次為C3，少數(shù)為IgA和IgM，37℃最活躍，為不完全抗體，吸附于紅細(xì)胞表面。（2）致敏的紅細(xì)胞主要在單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)破壞，發(fā)生血管外溶血；IgG抗體和C3同時(shí)存在，引起的溶血最重；C3單獨(dú)存在，引起的溶血最輕。（3）AIHA存在Th1/Th2細(xì)胞失衡，Th2細(xì)胞功能異常，如IL-4、IL-6、IL-10升高；以及Treg細(xì)胞異常。一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血（二）病因和發(fā)病機(jī)制內(nèi)科學(xué)（第9版）（三）臨床表現(xiàn)1.多數(shù)病人起病緩慢，表現(xiàn)為頭暈乏力。2.特征：貧血、黃疸、脾大。3.繼發(fā)性HA可有原發(fā)病表現(xiàn)。4.感染等誘因可使溶血加重，發(fā)生溶血危象或再障危象。5.伴有免疫性血小板減少者稱Evans綜合征。一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血內(nèi)科學(xué)（第9版）（四）實(shí)驗(yàn)室檢查1.血象及骨髓象（1）貧血輕重不一，多呈正細(xì)胞正色素性；（2）網(wǎng)織紅細(xì)胞比例增高，溶血危象時(shí)可高達(dá)0.50；（3）白細(xì)胞及血小板多正常，急性溶血階段白細(xì)胞可增多；（4）外周血涂片可見數(shù)量不等的球形紅細(xì)胞及幼紅細(xì)胞；（5）再障危象時(shí)全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞減低，甚至缺如；（6）骨髓紅系代償性增生，以幼紅細(xì)胞增生為主，粒紅比值下降或倒置；（7）再障危象時(shí)骨髓三系增生減低。一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血內(nèi)科學(xué)（第9版）2.抗人球蛋白試驗(yàn)（Coombs試驗(yàn)）①用于確定病人是否存在紅細(xì)胞自身抗體及抗體亞型，是AIHA的確診試驗(yàn)；②分為直接抗人球蛋白試驗(yàn)（DAT）和間接抗人球蛋白試驗(yàn)（IAT）；③DAT用于檢測(cè)吸附于紅細(xì)胞膜表面的不完全抗體／補(bǔ)體；IAT用于檢測(cè)血清中游離溫抗體；④DAT的診斷價(jià)值更大，但2%~11.5%的WAIHA的DAT試驗(yàn)呈陰性。結(jié)果分析注意假陰性和假陽性。3.其他實(shí)驗(yàn)室檢查紅細(xì)胞破壞增加的檢查。血清膽紅素增加，以非結(jié)合膽紅素為主，尿膽原增加。必要時(shí)可行抗核抗體系列、病毒抗體等檢查明確AIHA的原發(fā)病。（四）實(shí)驗(yàn)室檢查一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血直接抗人球蛋白試驗(yàn)間接抗人球蛋白試驗(yàn)病人紅細(xì)胞病人血清RBCAnti-IgG或Anti-C3（四）實(shí)驗(yàn)室檢查一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血內(nèi)科學(xué)（第9版）（五）診斷1.診斷（1）有溶血性貧血的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)；（2）直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽性；（3）冷凝集素效價(jià)在正常范圍；（4）近4個(gè)月內(nèi)無輸血及特殊用藥史。2.鑒別診斷Coombs試驗(yàn)陰性需與其它溶血性貧血相鑒別——遺產(chǎn)性球形紅細(xì)胞增多癥。一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血內(nèi)科學(xué)（第9版）（六）治療1.病因治療2.控制溶血發(fā)作（1）糖皮質(zhì)激素：首選治療，有效率80%以上；（2）脾切除：二線治療，有效率60%。指征：①糖皮質(zhì)激素?zé)o效；②潑尼松維持量＞10mg/d；③有激素應(yīng)用禁忌證或不能耐受；（3）利妥昔單抗（rituximab）；（4）免疫抑制劑：環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯（MMF）等；（5）其他：大劑量免疫球蛋白靜脈注射或血漿置換術(shù)等。3.輸血貧血較重者應(yīng)輸洗滌紅細(xì)胞。一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血常繼發(fā)于淋巴細(xì)胞增殖性疾病，支原體肺炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥?？贵w多為冷凝集素性IgM，是完全抗體，在28～31℃即可與紅細(xì)胞反應(yīng)，0～5℃表現(xiàn)為最大的反應(yīng)活性。以血管內(nèi)溶血為主，遇冷時(shí)IgM可直接在血循環(huán)中使紅細(xì)胞發(fā)生凝集反應(yīng)并激活補(bǔ)體，發(fā)生血管內(nèi)溶血。紅細(xì)胞在流經(jīng)身體深部復(fù)溫后，紅細(xì)胞釋放冷凝集素，只留有C3和C4調(diào)理素片段，主要在肝臟中被巨噬細(xì)胞清除，發(fā)生慢性血管外溶血。臨床表現(xiàn)為末梢部位發(fā)紺，受暖后消失，伴貧血、血紅蛋白尿等。冷凝集素實(shí)驗(yàn)陽性。DAT陽性者多為C3型。內(nèi)科學(xué)（第9版）二、冷抗體型自身免疫性溶血性貧血1.冷凝集素綜合征多繼發(fā)于梅毒或病毒感染?？贵w是IgG型雙相溶血素，又稱D-L抗體（即Donath-Landsteinerantibody），20℃以下時(shí)其吸附于紅細(xì)胞上并固定補(bǔ)體，當(dāng)復(fù)溫至37℃時(shí)補(bǔ)體被迅速激活導(dǎo)致血管內(nèi)溶血。臨床表現(xiàn)為遇冷后出現(xiàn)血紅蛋白尿，伴發(fā)熱、腰背痛、惡心、嘔吐等；發(fā)作多呈自限性，僅持續(xù)1-2天；冷熱溶血試驗(yàn)（D-L試驗(yàn)）陽性可以診斷。內(nèi)科學(xué)（第9版）二、冷抗體型自身免疫性溶血性貧血2.陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿1.AIHA是由于機(jī)體產(chǎn)生了抗自身紅細(xì)胞的抗體和（或）補(bǔ)體所致。2.WAIHA臨床表現(xiàn)主要為慢性血管外溶血，常見臨床表現(xiàn)貧血、黃疸和脾大。3.Coombs試驗(yàn)陽性是WAIHA最具有診斷意義的實(shí)驗(yàn)室檢查。4.WAIHA一線治療為腎上腺糖皮質(zhì)激素，二線治療包括脾切除，抗CD20單克隆抗體及其他免疫抑制劑。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥第六節(jié)重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的臨床表現(xiàn)及診斷陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的鑒別診斷及治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的發(fā)病機(jī)制內(nèi)科學(xué)（第9版）一、概述陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmalnocturnalhemoglobinuria，PNH）是一種后天獲得性造血干細(xì)胞基因突變所致的紅細(xì)胞膜缺陷性溶血病。臨床主要表現(xiàn)為與睡眠有關(guān)、間歇發(fā)作的睡眠后血紅蛋白尿。發(fā)病高峰年齡20～40歲，男性多于女性。內(nèi)科學(xué)（第9版）二、病因及發(fā)病機(jī)制1.本病系一個(gè)或多個(gè)造血干細(xì)胞X染色體上磷脂酰肌醇聚糖A（phosphatidylinositolglycanclassA，PIGA）基因突變所致。2.PIGA的蛋白產(chǎn)物是糖基轉(zhuǎn)移酶，是合成糖磷脂酰肌醇（glycosyl-phosphatidylinositol，GPI）錨所必需的，GPI錨合成障礙，使得需要通過GPI錨才能鏈接在細(xì)胞膜上的多種功能蛋白（稱為GPI錨鏈蛋白）缺失。3.補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD55（衰變加速因子）和CD59（反應(yīng)性溶血膜抑制因子）屬錨鏈蛋白，前者可抑制補(bǔ)體C3轉(zhuǎn)化酶的形成，后者能阻止液相的補(bǔ)體C9轉(zhuǎn)變成膜攻擊復(fù)合物。紅細(xì)胞膜缺乏CD55和CD59，是PNH發(fā)生血管內(nèi)溶血的基礎(chǔ)。CD59：反應(yīng)性溶血膜抑制因子CD55：衰變加速因子AChE：乙酰膽堿酯酶C8bp：C8結(jié)合蛋白GlyA：血型糖蛋白A……二十幾種錨鏈蛋白糖化磷脂酰肌醇錨（GPI）內(nèi)科學(xué)（第9版）二、病因及發(fā)病機(jī)制CD59CD55C8bpAChEGlyA…正常紅細(xì)胞內(nèi)科學(xué)（第9版）二、病因及發(fā)病機(jī)制CD59CD55…C3C5C9紅細(xì)胞破壞溶解PNH紅細(xì)胞（GPI錨缺乏）內(nèi)科學(xué)（第9版）二、病因及發(fā)病機(jī)制1.PNH病人的血液是正常和異常細(xì)胞的“嵌合體”，不同病人PIGA突變克隆的大小差別顯著。2.PIGA基因表型的嵌合決定了GPI錨鏈蛋白的缺失程度；PNHⅢ型細(xì)胞為完全缺失；Ⅱ型細(xì)胞部分缺失；Ⅰ型細(xì)胞表達(dá)正常。3.病人體內(nèi)各型細(xì)胞數(shù)量與溶血程度有關(guān)。內(nèi)科學(xué)（第9版）三、臨床表現(xiàn)（一）貧血可有不同程度貧血。（二）血紅蛋白尿（1）典型表現(xiàn)是晨起出現(xiàn)血紅蛋白尿（葡萄酒樣或醬油色尿）。（2）感染、月經(jīng)、輸血、手術(shù)、情緒波動(dòng)、飲酒、疲勞或服用鐵劑、維生素C、阿司匹林等都可誘發(fā)血紅蛋白尿。（三）血細(xì)胞減少的表現(xiàn)感染和出血。（四）血栓形成病人有血栓形成傾向，常發(fā)生于肝靜脈，其次為腸系膜、腦靜脈及下肢深靜脈等。（五）平滑肌功能障礙腹痛，食管痙攣，吞咽困難，勃起功能障礙為常見癥狀。內(nèi)科學(xué)（第9版）四、實(shí)驗(yàn)室檢查（一）血象大細(xì)胞或正細(xì)胞性貧血，也可呈小細(xì)胞低色素貧血；約半數(shù)病人全血細(xì)胞減少。網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，但不如其他HA明顯。合并白細(xì)胞和（或）血小板減少。血涂片可見有核紅細(xì)胞和紅細(xì)胞碎片。（二）骨髓象骨髓增生活躍或明顯活躍，尤以紅系明顯。有時(shí)可呈增生低下骨髓象。長(zhǎng)期尿鐵丟失過多，鐵染色示骨髓內(nèi)、外鐵減少。（三）血管內(nèi)溶血檢查內(nèi)科學(xué)（第9版）四、實(shí)驗(yàn)室檢查（四）診斷性實(shí)驗(yàn)針對(duì)PNH紅細(xì)胞的補(bǔ)體敏感性及血細(xì)胞膜上GPI錨鏈膜蛋白缺乏的相關(guān)檢查。1.流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD59、CD55：表達(dá)下降2.流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)嗜水氣單胞菌溶素變異體①嗜水氣單胞菌產(chǎn)生的氣單胞菌溶素前體可以特異性的結(jié)合GPI錨鏈蛋白；②通過流式細(xì)胞術(shù)檢