經皮耳迷走神經刺激臨床應用研究進展2026迷走神經是一種混合神經，由約20%的傳出神經纖維和80%的傳入神經纖維構成。它是大腦與外周器官之間的雙向通道，在腦軀體相互作用和自主神經的平衡維持中至關重要[12]。因此，早在19世紀80年代就提出迷走神經刺激（vagusnervestimulation,VNS）可能在自主神經系統(tǒng)失衡或多種疾病的治療中發(fā)揮有益作用[3]。自此，科學家們一直致力于開發(fā)一種安全、有效的外周VNS方法，直到近年侵入性頸動脈鞘內VNS最先被轉化，在難治性癲癇中顯示出極佳的治療效果，但創(chuàng)傷大、費用高等缺點嚴重阻礙了該技術在其他疾病的廣泛實踐和深入研究。隨著經皮耳迷走神經刺激（transcutaneousauricularvagusnervestimulation,taVNS）技術的開發(fā)和應用，其操作簡便、副作用少的優(yōu)勢凸顯，已迅速在多種疾病中實踐并得到較好療效，有些疾病的治療效果甚至可以媲美侵入性VNS。因此，本文擬對既往taVNS臨床應用及機制研究證據進行綜述，旨在探索taVNS在不同醫(yī)療領域的應用潛力。1taVNS的歷史迷走神經耳支（auricularbranchofvagusnerve,ABVN）的發(fā)現奠定了taVNS的解剖學基礎。現代解剖學認為耳甲區(qū)是人體體表唯一有迷走神經分布的區(qū)域[4]。1831年，Arnold首次證明刺激外耳道后壁可以引起咳嗽反射，這一發(fā)現雖為迷走神經在耳部的存在提供了初步線索，但并未明確耳迷走神經的確切解剖及其最佳刺激位點。這一問題最先被中國學者揭示，中國中醫(yī)科學院針灸研究所在研究中醫(yī)傳統(tǒng)耳針療法中，首次通過迷走神經示蹤技術確認并詳細闡述迷走神經耳部解剖，證實耳針療法與taVNS的內在聯系[5]。據此他們提出“耳穴迷走神經關系/調控”理論，創(chuàng)立了中醫(yī)傳統(tǒng)耳針向現代醫(yī)學神經調控轉化的新方法——taVNS。2taVNS的現狀2.1刺激部位在對37例患者的功能性腦成像研究中，研究人員經皮刺激了4個部位（內耳屏、耳道后下壁、耳甲和耳垂），結果表明，刺激耳甲會最大程度地激活孤束核和藍斑，從而激活迷走神經通路。因此，耳甲部位可能是taVNS的最佳位置[6]。這與另一項研究得出的結論一致[7]。最新發(fā)表在JAMANetworkOpen上的一項試驗也指出，taVNS可通過刺激位于耳甲迷走神經分布區(qū)的心穴、腎穴改善睡眠[8]。既往研究發(fā)現：右側迷走神經更廣泛地支配竇房結，而左側迷走神經支配的區(qū)域更多分布在房室結[9]。盡管兩種刺激都會降低心率，但刺激右側迷走神經對心率的影響更為劇烈。因此，目前在taVNS應用研究中，非心臟疾病調控多選擇刺激左側耳甲，以減輕對心率調節(jié)的負面影響。2.2刺激參數及不良反應taVNS的刺激參數目前尚未統(tǒng)一，關鍵性參數包括刺激強度、脈沖寬度、頻率，參數之間可以進行多種組合，不同的組合在不同的人群以及疾病之間的有效性也存在差異。研究中所選的刺激強度、脈沖寬度較為寬泛，范圍為0.5~50.0mA/0.05~1.00ms；刺激頻率較為集中，約有74％的研究人員選擇20Hz或25Hz[10]。絕大多數的研究沒有觀察到taVNS相關的重大不良事件，然而有幾項研究報道了可能出現的副作用。一項隨機對照雙盲試驗表明，taVNS可作為輕度認知障礙患者的潛在治療方法，有1例患者在taVNS治療期間出現耳鳴和喉嚨痛，但在治療后很快恢復[11]。其他主要的輕微不良事件包括：刺激部位瘙癢、刺痛、頭暈、惡心、嘔吐等癥狀。鑒于上述不良反應少見且輕微，超75％的患者對治療設備的耐受程度為良好甚至優(yōu)秀[12]。2.3生物標志物選擇適宜的生物標志物對于評估taVNS的反應性及優(yōu)化taVNS參數是十分必要的。根據迷走神經激活程度和能否改善臨床預后生物標志物主要包括：心率變異性（heartratevariability,HRV）、事件相關電位p300、唾液α淀粉酶等[13]。其中HRV作為迷走神經活動的標志物廣泛應用于臨床研究，2022年的一項研究比較了28例健康青年接受taVNS刺激（耳甲刺激）和假刺激（耳垂刺激）對迷走神經介導的HRV的影響，研究表明，與假刺激相比，當刺激耳甲時，10min的taVNS就可以使HRV參數顯著改變[14]。但目前這些研究多集中在健康成年人，研究結果是否可以應用于患者仍需進一步研究證實。3taVNS在神經系統(tǒng)疾病中的應用3.1睡眠障礙失眠嚴重損害身心健康，影響生活質量，危害全球10％~20％的人口[15]，已成為一個嚴重的全球性健康問題。Krone等[16]指出神經調控技術可以作為治療失眠的新方法。taVNS分布區(qū)的耳穴簡單、無創(chuàng)，十分適合失眠治療[17]。Jiao等[18]較早進行相關研究，發(fā)現該方法通過上調左側背外側前額葉皮質，降低左側背外側前額葉皮質與雙側內測前額葉皮質之間的功能連接，進而改善原發(fā)性失眠[19]。Wu等[20]的研究也證實，一個月的taVNS治療可以顯著降低原發(fā)性失眠患者的匹茲堡睡眠質量指數評分。3.2偏頭痛2018年一項多中心隨機對照試驗納入了248例偏頭痛急性期患者作為研究對象，重復測量分析結果表明，在偏頭痛發(fā)作時，taVNS組患者在30、60、120min的治療效果明顯優(yōu)于假手術刺激組[21]。2020年一項包涵6項研究的薈萃分析顯示，無創(chuàng)迷走神經刺激在治療后30min和60min顯著減輕偏頭痛患者的疼痛程度并減少藥物治療的劑量[22]?；趖aVNS在偏頭痛患者中的療效，目前美國食品藥品監(jiān)督管理局已經開發(fā)并批準了taVNS用于該類患者的治療[23]。2023年最新的薈萃分析結果也進一步肯定了taVNS治療對于慢性偏頭痛患者的積極作用，不過，該研究也提出目前所涉及的循證醫(yī)學證據質量較低，還需要進一步的高等級證據支持[24]。而taVNS在偏頭痛治療中機制顯示為通過激活迷走神經刺激抑制性神經遞質的釋放，降低了興奮性神經遞質谷氨酸的水平，更多詳細的分子生物學機制有待被揭示。3.3抑郁癥世界衛(wèi)生組織估計，全球范圍內有3億多人罹患抑郁癥，約占全球人口的3%。抑郁癥已經成為全球第二大疾病，嚴重危害人類安全。早在2005年，美國食品藥品監(jiān)督管理局就已批準使用VNS治療慢性難治性抑郁癥。從解剖學角度來看，ABVN與大腦的孤束核之間存在直接聯系。孤束核作為一個重要的神經核團，不僅接收來自ABVN的傳入信息，還與抑郁癥發(fā)病機制相關的多個腦區(qū)（如眶額皮質、前扣帶皮質等）廣泛相連[25]。此后，Hein等[26]通過隨機對照臨床試驗證實taVNS也對抑郁癥有較好的治療作用，并對該治療方法的機制和療效進行了深入的探索。而對抑郁癥患者進行8周taVNS治療后的腦功能核磁研究證實，taVNS通過調節(jié)異常的島葉前額葉網絡，對情感認知腦功能網絡進行調控，從而對抑郁癥產生療效[27]。此外，近來的臨床研究證實，taVNS不僅顯著降低患者抑郁相關量表評分并產生與有創(chuàng)VNS相似的臨床治療效果，上述療效甚至可維持長達3個月[2831]。這一發(fā)現為抑郁癥的長期治療提供了新的可能。3.4意識障礙（disordersofconsciousness,DOC）DOC是指各種嚴重腦損傷導致的意識喪失狀態(tài)，如昏迷、植物狀態(tài)和微意識狀態(tài)。DOC患者的促醒是康復醫(yī)學領域的重點和挑戰(zhàn)，目前最常用的神經刺激技術為脊髓電刺激、深部腦刺激和VNS，但高昂的費用限制了這些技術的廣泛應用。Yu等[32]發(fā)表了首例使用taVNS治療DOC患者的病例報道，經過1個月的taVNS治療后患者從植物狀態(tài)轉變?yōu)槲⒁庾R狀態(tài)，并出現可重復性的遵囑行動。Hakon等[33]對患者顱腦損傷后行taVNS治療的可行性研究表明，每天4h持續(xù)8周的taVNS治療可改善DOC患者的昏迷恢復評分。這提示taVNS是一種值得探索的治療DOC的方法，不過已發(fā)表的研究樣本量均較小且具有異質性，而相關的大型隨機對照研究均在起步階段，確切療效還需要進一步驗證?？傮w而言，taVNS可能作為DOC治療的一種潛在有效且安全的干預措施[34]。4taVNS在消化系統(tǒng)疾病中的應用4.1功能性消化不良（functionaldyspepsia,FD）FD是一種常見的上消化道疾病，臨床特征表現為患者反復出現餐后上腹部不適、疼痛、早飽、腹脹、噯氣、惡心和嘔吐等癥狀，并通常與焦慮、抑郁并存，嚴重影響患者生活質量。流行病學數據顯示，全球有10%~30%的人患有FD[35]。其病理生理機制尚不明確，普遍的觀點認為，FD與腸腦軸的紊亂以及內臟高敏等因素密切相關。動物實驗研究表明，taVNS能夠通過調節(jié)神經生長因子/原肌球蛋白受體激酶A/磷脂酶Cγ信號通路調節(jié)腸腦軸的平衡，降低大鼠的內臟敏感性，促進胃排空，從而改善FD的癥狀[36]。早期的研究發(fā)現80Hz的taVNS可促進實驗豬的胃蠕動頻率[37]。隨后的臨床試驗發(fā)現，更低頻率（25Hz）的taVNS就能增加正常人類的胃蠕動[38]。而在最新的一項多中心的隨機對照試驗中，4周（10Hz或20Hz）的taVNS即可有效、安全地治療FD，療效可維續(xù)8周[39]。此外，另一項納入36例FD患者的單中心隨機對照試驗中，每次1h，持續(xù)2周的taVNS不僅可以改善FD，還能降低并存的焦慮、抑郁評分[40]。這提示，taVNS對合并情緒異常的FD復雜患者存在更多優(yōu)勢。4.2腸易激綜合征（irritablebowelsyndrome,IBS）IBS是一種常見的功能性胃腸疾病，其主要特征是腹痛和排便習慣改變。據流行病學調查顯示，全球有7％~22％的人受到IBS的困擾[41]。迷走神經活動減少被認為是IBS的主要原因之一[42]。此前的薈萃分析回顧了幾種神經調控技術治療結腸疾病的方法，證實經皮電刺激可能是一種無創(chuàng)且經濟的治療便秘的潛在手段[43]。同時，動物研究證實，在動物模型中，taVNS可以正?；∈蠹S便顆粒，加速腸道蠕動[44]。在阿片類藥物誘導的便秘大鼠模型中，taVNS可以通過促進腸神經元或Cajal間質細胞的增殖、迷走神經膽堿能途徑發(fā)揮抗炎作用從而改善便秘[45]。在臨床實踐中，taVNS治療IBS的效果也得到了初步驗證。Shi等[46]的研究納入了42例IBS患者，進行2mA以內（以受試者能耐受的最大水平為準）、25Hz的taVNS治療1個月后，患者腹痛和便秘顯著改善，taVNS組IBS患者的生活質量評分顯著高于假taVNS組.。5taVNS在疼痛管理中的應用阿片類藥物長久以來一直是急、慢性疼痛管理的基石。近年來，對外科手術中過度依賴阿片類藥物的局限性和風險有了更多的認識，越來越多的研究提倡減少阿片藥物使用并采用多模式鎮(zhèn)痛。該策略主張通過多種不同的鎮(zhèn)痛方式聯合使用，以達到更好的鎮(zhèn)痛效果，同時減少單一藥物的副作用。經皮迷走神經刺激（transcutaneousvagusnervestimulation,tVNS）作為一種新興的非藥物鎮(zhèn)痛方法，受到了越來越多的關注和研究。一項針對健康志愿者的tVNS試驗表明，tVNS可使健康成年人疼痛閾值增加、敏感性降低[47]，此外，tVNS還被發(fā)現能夠同時靶向炎癥通路、氧化應激、自主神經平衡等多個機制，有效緩解疼痛[48]。近期Patel等[49]的一項臨床2b期隨機對照試驗為taVNS在圍手術期疼痛管理中的應用提供了有力的證據，該試驗納入了86例擬行切開復位內固定的創(chuàng)傷性骨折患者，分別于術前50min、術后24h進行50min的taVNS，結果表明，術后taVNS治療組患者視覺模擬評分法疼痛評分降低，且并無嚴重的不良事件發(fā)生。2024年對全膝關節(jié)置換術的試點研究也指出，taVNS能顯著減少阿片藥物使用劑量，治療組患者術后5d內服用羥考酮中位數僅為4mg，假手術組患者則高達13mg，該研究結果與另一項多中心回顧性研究結果一致[5051]。以上證據表明，taVNS在緩解術后急性疼痛中存在明顯益處，但目前對于術后長期慢性疼痛的療效尚缺乏相關的研究證據。6taVNS的挑戰(zhàn)通過回顧近幾年的文獻，總結了臨床范圍內大規(guī)模應用taVNS的一些挑戰(zhàn)和障礙：①刺激參數是taVNS治療不同臨床疾病的基礎，不明確的刺激參數的設定可能會對患者帶來一些安全風險，有必要將現有臨床參數證據匯總成大數據以便為taVNS參數的精確設定提供進一步的證據；②當前，相關臨床試驗研究質量參差不齊，缺乏統(tǒng)一的標準和嚴謹的設計，期待更多大樣本、高質量的隨機對照試驗帶領t