新生兒缺氧缺血性腦病

(hypoxic-ischemicencephalopathy,HIE)

兒科教研室

新生兒缺氧缺血性腦病

由于各種圍生期窒息引起的部分或完全缺氧、腦血流減少或暫停而導(dǎo)致胎兒或新生兒腦損傷，稱為HIE。嚴(yán)重者可造成永久性神經(jīng)功能損害。早產(chǎn)兒發(fā)生率明顯高于足月兒，但由于足月兒在活產(chǎn)新生兒中占絕大多數(shù)，故以足月兒多見，是導(dǎo)致兒童神經(jīng)系統(tǒng)傷殘的常見原因之一。

80%由圍生期窒息引起,其中重度窒息及宮內(nèi)窒息各占50%及40%。VictorYu報告,每1000個活產(chǎn)足月兒約有6個發(fā)生HIE.

中國：每年約1500萬新生兒出生，其中大約有5%發(fā)生窒息，約75萬，其中有1/3合并腦損傷（傷殘、智力低下等)。

美國：1歲以下的腦癱有25-50%由窒息所致HIE發(fā)病情況美國：發(fā)病率：2-4/1,000（足月）死亡率：20-50%國內(nèi)尚無此方面的完整資料，各家報道死亡和傷殘率仍在10%～30%。HIE發(fā)生的時間病因缺氧是發(fā)病的核心，其中圍生期窒息是最主要的病因。

病因

產(chǎn)前

母體血氧含量減少,胎盤低灌注

子宮胎盤間血循環(huán)障礙

臍帶血流中斷

產(chǎn)時

產(chǎn)程延長,產(chǎn)力不足

頭盆不稱,難產(chǎn):如臀位﹑產(chǎn)鉗等

分娩過程中應(yīng)用麻醉藥﹑鎮(zhèn)痛藥等生后

主要是嚴(yán)重影響機(jī)體氧和狀態(tài)的新生兒疾病

發(fā)病機(jī)制(一)腦血流改變

循環(huán)血液再分布腦血流重新分布腦血管自主調(diào)節(jié)障礙

(二)腦生化代謝改變

能量代謝障礙細(xì)胞內(nèi)Ca+超載氧自由基堆積興奮性氨基酸釋放神經(jīng)細(xì)胞凋亡發(fā)病機(jī)理

腦血管調(diào)節(jié)功能障礙

正常足月兒腦血流（CBF）50~60ml/100g，在正常情況下機(jī)體能自動調(diào)節(jié)處于恒定平衡狀態(tài)。血CO2為自動調(diào)節(jié)的重要因素，CO2↑→CBF↑。

胎兒、新生兒缺氧早期：CO2↑，腦血擴(kuò)張→CBF↑。

缺氧晚期（胎兒抑制狀態(tài)）

：自動調(diào)節(jié)機(jī)能喪失。CBF隨全身血壓下降而減少。出現(xiàn)血壓波動大→腦室周圍毛細(xì)血管破裂→IVH。缺氧、高碳酸血癥

腦血管自主調(diào)節(jié)功能障礙

壓力被動性腦血流血流灌注隨全身BP的變化波動

BP↑BP↓腦血流過度灌注腦血流↓顱內(nèi)血管破裂出血缺血性腦損傷腦血流改變窒息器官間分流腦內(nèi)分流保證心腦腎血供保證丘腦

腦干

小腦大腦矢狀旁區(qū)灰

白質(zhì)血供肺

腎

消化道

肌肉皮膚等血供

丘腦

腦干核等受損

(selectivevulnerability)（急性完全性缺血）(三)神經(jīng)病理學(xué)改變

腦水腫：早期主要病理改變選擇性神經(jīng)元壞死(包括凋亡和壞死)

出血：腦室、蛛網(wǎng)膜下腔、腦室質(zhì)腦室周圍白質(zhì)軟化腦梗死腦組織對損害的高危性稱為

“選擇性易損區(qū)”足月兒早產(chǎn)兒大腦矢狀旁區(qū)腦室周圍的白質(zhì)區(qū)

早產(chǎn)兒腦損傷

足月兒腦損傷缺氧缺血性腦病

缺氧缺血腦損傷的易損部位早產(chǎn)兒

腦室周圍白質(zhì)軟化，提示少突細(xì)胞消失。腦細(xì)胞死亡的兩種形式

壞死：某些外因、局部缺血、物理化學(xué)損傷或微生物侵襲→細(xì)胞急性壞死。為被動過程，具有不可逆性。在HIE的腦細(xì)胞壞死處于病灶中心。病理過程在4天內(nèi)。

凋亡：細(xì)胞調(diào)亡為基因控制下的主動自我破壞過程，可被生物鐘控制，或受外因如細(xì)胞因子IL、激素、物理體液因子等啟動。凋亡過程速度慢，具有可逆性。HIE腦細(xì)胞凋亡處于病灶周邊區(qū)域。病理過程長20天以上。HIE發(fā)病機(jī)理因缺氧缺血所導(dǎo)致的腦能量衰竭細(xì)胞鈣超載引起神經(jīng)元的興奮毒損傷

再灌注后主要由細(xì)胞因子引起的繼發(fā)損傷

原發(fā)損傷繼發(fā)損傷缺氧性腦損傷ATP消耗和能量衰竭神經(jīng)元死亡(壞死)再灌注損傷氧自由基興奮性神經(jīng)遞質(zhì)細(xì)胞凋亡細(xì)胞病理性水腫原發(fā)性神經(jīng)元壞死繼發(fā)性神經(jīng)元壞死缺氧缺血時腦細(xì)胞代謝能量衰竭

水腫，血管痙攣，炎癥，細(xì)胞聚集，繼發(fā)性缺血氧自由基，EAANO，炎癥因子膜脂質(zhì)過氧化離子泵受損Na+,Ca2+,H2O腦水腫凋亡壞死缺氧缺血后神經(jīng)細(xì)胞的損傷、修復(fù)分子機(jī)制動態(tài)平衡神經(jīng)破壞基因表達(dá)神經(jīng)保護(hù)基因表達(dá)IL-1,IL-8,TNF,iNOSNGF,BDNF,TGF,IGF-1中性粒細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞FOR,NO神經(jīng)元/少突膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞毒性水腫BBBbreak少突膠質(zhì)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞瘢痕形成神經(jīng)元重塑發(fā)病機(jī)制1

腦血流改變

窒息、缺氧第一次體內(nèi)血流重新分布腎、肺、胃腸血流減少心、腦、腎上腺血流正常腦血流減少缺氧繼續(xù)第二次腦內(nèi)血流重新分布丘腦、腦干、小腦血流正常大腦半球血流減少大腦前中后動脈灌注區(qū)受累（大腦皮層矢狀旁區(qū)和其下面的白質(zhì)）足月兒

彌漫性腦水腫皮質(zhì)梗塞基底節(jié)和丘腦部位的壞死早產(chǎn)兒

腦室周圍白質(zhì)軟化和腦室周圍室管膜下-腦室內(nèi)出血其次白質(zhì)病變，包括白質(zhì)脂類沉著、星形細(xì)胞反應(yīng)性增生和腦室周圍白質(zhì)營養(yǎng)不良，后者發(fā)展為囊性改變。病理改變葡萄糖有氧代謝反應(yīng)式

葡萄糖+38ADP+38H3PO4+6O2

6CO2+44H2O+38ATP

葡萄糖無氧酵解反應(yīng)式

葡萄糖

+2ADP+3H3PO4

2乳酸

+2H++2ATP

GS是腦組織能量的主要來源，但腦組織儲存少

85~95由GS氧化而來對缺O(jiān)2缺血很敏感

臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)多在3天內(nèi)出現(xiàn)

意識障礙肌張力改變原始反射異常驚厥和腦水腫：驚厥常發(fā)生在出生24小時內(nèi)，腦水腫顱內(nèi)高壓在24~72小時內(nèi)最明顯。腦干癥狀缺氧缺血性腦病臨床分度

項目輕度

中度

重度

意識

興奮,激惹

嗜睡,遲鈍

昏睡,昏迷

肌張力

正常

減低

松軟

擁抱反射

稍活躍

減弱

消失

吸吮反射

正常

減弱

消失

驚厥

無

常有

多見,頻繁

中樞性呼衰

無

無或輕度

常有

瞳孔改變

無

無或縮小

不對稱,擴(kuò)大

前囟張力

正常

正?；蛏燥枬M

飽滿緊張

病程

﹤3天

1--2周

數(shù)周

預(yù)后

好

可有后遺癥

死亡,常有后遺癥

興奮癥狀在24小時內(nèi)明顯，3天內(nèi)逐漸消失，預(yù)后好。癥狀多在1周內(nèi)消失，10天后仍不消失者，可能有后遺癥病死率高，多在1周內(nèi)死亡，存活者癥狀可持續(xù)數(shù)周，后遺癥可能性較大。如腦癱、共濟(jì)失調(diào)、智力障礙、癲癇等。病程和預(yù)后中度重度輕度急性損傷、病變在兩側(cè)大腦半球，癥狀出現(xiàn)在24h內(nèi)，50-70%發(fā)生驚厥：輕微發(fā)作或多灶性陣攣型，前囟隆起。病變在腦干、丘腦，出現(xiàn)中樞性呼衰、瞳孔縮小或擴(kuò)大、頑固性驚厥，24-72h惡化、死亡。宮內(nèi)缺氧缺血性腦損傷，出生時Apgar評分可正常，多臟器受損不明顯，但數(shù)周或數(shù)月逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系受損癥狀病程和預(yù)后輔助檢查頭顱B超：可觀察缺血性腦水腫情況頭顱CT：有助于病變范圍和預(yù)后的判斷。生后2~5天做較好。可分為四級：

Ⅰ級：正常（輕）Ⅱ級：區(qū)域性局部密度降低,分布在2個腦葉（斑點狀）（中）Ⅲ級：兩個以上區(qū)域性密度降低（彌漫狀）（重）Ⅳ級：普遍性密度降低，灰白質(zhì)差別消失，側(cè)腦室變窄輔助檢查

能清晰顯示顱后窩及腦干部位的病變。

輕度：與應(yīng)有腦電圖不符，約遲滯3周，覺醒睡眠周期紊亂中度：低波幅背景波上的棘慢波暴發(fā)或持續(xù)性彌漫活動重度：暴發(fā)抑制、低電壓、電靜息等背景波異常。血清肌酸激酶CK-BB明顯增高。神經(jīng)原特異性稀醇化酶（NSE）增高。核磁共振成像（MRI）腦電圖血生化檢查新生兒缺氧缺血性腦病腦電圖：生后1周內(nèi)檢查。腦電圖異常程度與臨床分度基本一致，表現(xiàn)為腦電活動延遲(落后于實際胎齡)，背景活動異常(以低電壓和爆發(fā)抑制為主)

出生早期進(jìn)行振幅整合腦電圖(aEEG)連續(xù)監(jiān)測CK：CK-BB，CK-MB和CK-MM，其中CK-BB主要存在于腦和神經(jīng)組織中，其正常值<10U/L，腦組織受損時CK-BB值升高;診斷1.根據(jù)窒息病史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查進(jìn)行診斷。

2.同時排除電解質(zhì)紊亂、宮內(nèi)感染，先天性神經(jīng)、呼吸、循環(huán)、肌肉系統(tǒng)疾病，產(chǎn)傷及某些藥物的影響等。

3.對出生三天內(nèi)進(jìn)行臨床分度新生兒HIE臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

中華醫(yī)學(xué)會兒科分會新生兒學(xué)組

中華兒科雜志2005，43（8）：5841.臨床表現(xiàn):診斷的主要根據(jù)同時具備四條確診，暫不能確定擬診

(1)有明確導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫的異常產(chǎn)科史及嚴(yán)重胎兒窘迫表現(xiàn),或出生時明顯窒息史.(2)出生時有重度窒息

(3)出生后不久就出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

(4)排除電解質(zhì)紊亂和產(chǎn)傷等原因2.輔助檢查:協(xié)助了解腦功能和結(jié)構(gòu)變化和神經(jīng)病理類型3.臨床分度:足月兒HIE臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1.有明確的可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窒息的異常產(chǎn)科病史，以及嚴(yán)重的胎兒宮內(nèi)窘迫表現(xiàn)（胎心<100次，持續(xù)5分鐘以上；和/或羊水Ⅲ度污染）2.同時出生時有重度窒息，指Apgar評分1分鐘≤3分，并延續(xù)至5分鐘仍≤5分；或者出生時臍動脈血氣pH≤7.003.出生后不久出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并持續(xù)至24h以上4.排除低鈣血癥、顱內(nèi)出血和產(chǎn)傷等為主要原因引起的抽搐，以及宮內(nèi)感染、遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病所引起的腦損傷具備以上4條者可確診，第4條暫時不能確定者可作為擬診病例缺氧缺血性腦損傷預(yù)后評估

重度窒息經(jīng)搶救20分鐘以上出現(xiàn)自主呼吸者重度HIE，臨床出現(xiàn)腦干癥狀，頻繁驚厥發(fā)作者1w后神經(jīng)癥狀仍未消失者2w后EEG仍中度以上異常者腦B超、CT有III－IV級腦室內(nèi)出血或腦實質(zhì)大面積梗塞或缺血區(qū)，尤其1－2w后中腔空洞者血清酶活性明顯升高者同時合并MAS，缺氧缺血心肌損害和急性腎衰等多臟器功能受累者治療

治療原則

早治、足療程、綜合措施、周密計劃、樹立信心

階段性目標(biāo)

1、3天內(nèi):<24h三支持三對癥,2-3天NS癥狀明顯好轉(zhuǎn)或消失.2、4～10天:神經(jīng)細(xì)胞能量代謝恢復(fù),消除腦組織缺氧缺血性病變.3、10天后(1)足夠的營養(yǎng)和熱卡,水電解質(zhì)平衡,(2)促神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù),改善腦血流和高壓氧.(3)加強(qiáng)新生兒期干預(yù).(4)神經(jīng)營養(yǎng)因子

1．盡早施治：最好在24小時內(nèi)，不超過48小時。

2．綜合治療：首先應(yīng)保證機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和各臟器功能的正常，其次為對癥處理及恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝，以促使受損細(xì)胞的修復(fù)與再生。治療原則3．治療應(yīng)及時細(xì)心：每項處理均應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)精心操作，按階段完成。4．療程足夠：中度10～14天，重度20～28天以上，甚至達(dá)嬰兒期。輕度不需干預(yù)過多。5．醫(yī)務(wù)人員對治療要有信心。生后3天內(nèi)的治療

主要針對窒息所致的多臟器損害，以保證內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，積極控制各種神經(jīng)癥狀，重點工作是：“三項支持”、“三項對癥”處理。

⑴維持良好的通氣、換氣功能，使血氣和PH保持在正常范圍。窒息復(fù)蘇后以低氧流量吸氧6小時。伴有青紫、呼吸困難者加大FiO2及延長吸氣時間；伴有代酸時給予小劑量碳酸氫鈉；輕度呼酸（PaO2＜9.33kpa）者清理氣道、吸氧；重度呼衰經(jīng)上述自理無效，則上呼吸機(jī)治療，并攝片明確肺部病變性質(zhì)、程度。1．三項支持：

⑵維持各臟器和全身有足夠的血流灌注，維持心率、血壓在正常范圍。若心音低，心率＜120次/分或面色蒼白，肢端發(fā)涼，血管再充盈時間（前臂內(nèi)側(cè)）≥3秒者用多巴胺2.5~5.0ug/kg.min。若診斷為心肌損害者，可用多巴酚丁及FDA0.25g/kg靜滴。

⑶維持血糖在正常值(5.0mmol/L)，以保證神經(jīng)細(xì)胞代謝所需。開始2~3天應(yīng)作血糖動態(tài)監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果確定補糖速度。如無明顯顱內(nèi)高壓、嘔吐、驚厥者可口服補糖或喂養(yǎng)。靜注葡萄糖按6~8mg/kg.min進(jìn)行。應(yīng)防止白天血糖過高，夜間血糖過低。2.三項對癥處理（1）控制驚厥：首選苯巴比妥（魯米那），負(fù)荷量20mg/kg，緩慢靜注（加5%GS以5mg/min給藥，以免高濃度引起R抑制），若不能控制，1h后可加10mg/kg。最大負(fù)荷量30mg/kg。12小時后給予維持量5mg/kg.d（負(fù)荷量為30mg/kg時，維持量為每天3mg/kg），肌注或靜滴，療程4~5天。驚厥不止可用安定0.3~0.5mg/kg，靜滴或水合氯醛50mg/kg，肛注。

⑵降低顱內(nèi)高壓顱內(nèi)高壓常于生后4~24小時出現(xiàn)，可用呋塞米（速尿）1mg/kg，6小時后不見好轉(zhuǎn)，可用20％甘露醇：0.25~0.5g/kg，靜注，4～6小時后可重復(fù)用，第2~3天逐延長間隔時間。生后3天內(nèi)液量控制在每天60~80ml/kg，補液速度控制在3ml/kg.Hr。

⑶消除腦干癥狀

當(dāng)出現(xiàn)深昏迷（重度中的嚴(yán)重病例）、呼吸淺、節(jié)律不整、暫停、瞳孔過小或擴(kuò)大，光反射消失、眼球固定或震顫、皮色蒼、肢端涼、心音低鈍、毛細(xì)血管再充盈時間延長時（多數(shù)在生后2～3天起）用納絡(luò)酮每次0.05～0.1mg/kgivgtt，后改為0.03～0.05mg/kg.Hr，持續(xù)4～6小時，連用2～3天，或用至癥狀明顯好轉(zhuǎn)時。

4~10天的治療

1．促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞代謝藥物：生后24小時起應(yīng)用胞二磷膽堿每天0.1~0.125g；或腦活素2~5ml靜滴，療程10～14天。單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷脂（GM-1）20~40mg靜注，每天1次，10天一療程。

2.復(fù)方丹參：每天6~10ml靜滴，或川芎嗪10mg/kg靜滴，療程10~14天。

3.高壓氧艙療法：生后2~3天起，峰壓0.05~0.07Mpa，升壓時間15~20分鐘，穩(wěn)壓時間30~40分鐘，減壓時間20分鐘，療程10天。

經(jīng)上述治療中~重度病例可于4~5天起病情好轉(zhuǎn)，若重度病例治療10天后仍無好轉(zhuǎn)時，常預(yù)后不良，但需要堅持延長療程。10天后的治療主要對象：以