化療相關(guān)腹瀉全程管理中國專家共識(2025年版)[摘要]然而，化療相關(guān)腹瀉是令人困擾的不良反應(yīng)要藥物，但如何管理洛哌丁胺治療無效的腹(2025年版)》,以便進一步規(guī)范對化療相關(guān)腹瀉的全程管理。本共識已在國際實踐指南注冊與透明化平臺(PracticeguidelineREgistrationfortransPAREncy,PREPARE)上注冊，注冊編號為[關(guān)鍵詞]化療；腹瀉；不良反應(yīng)；全程管理；共識高，容易受到細胞毒藥物的影響，從而使胃腸道毒性(如腹瀉)成為療藥物和劑量而異?？蓪?dǎo)致腹瀉的常見化療藥包括5-氟尿嘧啶、伊立替康、羥基喜樹堿、順鉑、卡培他濱等，其中含5-氟尿嘧啶和伊①隨機對照研究；中質(zhì)量證據(jù)對效應(yīng)估計值有中等程度的信心：真實值有可①質(zhì)量降低一級的隨機對照研究；②質(zhì)量升高一級的觀察性研究①質(zhì)量降低二級的隨機對照研究；①質(zhì)量降低三級的隨機對照研究；②質(zhì)量降低一級的觀察性研究；③系列病例觀察；1.4指南的更新與推廣本共識計劃每2年更新1次，以納入最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。并將2、化療相關(guān)腹瀉的定義臨床問題1:化療相關(guān)腹瀉的定義專家共識1:根據(jù)世界衛(wèi)生組織的相關(guān)意見3和美國國家癌癥研本專家組將化療相關(guān)腹瀉定義為：每日排出3次或以上稀便或水樣便 3.1分泌性腹瀉終表現(xiàn)為腹瀉5]。伊立替康則可引起與細胞凋亡相關(guān)的黏膜變化，電解質(zhì)的吸收不良及黏蛋白分泌過多6。這些變化似乎與伊立替康活性代謝物SN-38在腸黏膜中的積累有關(guān)7]。3.2滲透性腹瀉瀉。約10%的5-氟尿嘧啶治療患者的腸道刷狀緣乳糖酶表達減少，進而出現(xiàn)乳糖不耐受8。一項5-氟尿嘧啶輔助化療的研究[9發(fā)現(xiàn)，攝3.3胃腸道蠕動改變45%~50%的伊立替康治療患者在輸注期間或輸注后24h內(nèi)可發(fā)生瀉[103。3.4中性粒細胞減少性小腸結(jié)腸炎菌易在患者消化道定植[11。一些含有神經(jīng)毒性的化療藥物，如長春瀉，容易被忽視。但隨著病情發(fā)展，細菌和(或)真菌可能侵入受損盲腸炎(圖2)[15]。奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶/亞葉酸(POF)方案化療后出現(xiàn)中性粒細胞減少性小腸結(jié)腸炎Fig.2A46-year-oldCTfindingsdemonstrateddiffuseintestinalbowelwallthickening(>4mm)throughouttheabdominalcavity,withparticularlyasymmetricthickeningofthececum(FujianCanc臨床問題2:認識中性粒細胞減少性小腸結(jié)腸炎的意義專家共識2:在采用高強度化療方案的患者群體中，中性粒細胞減少性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率并不低。由于化療后患者腸黏膜通透性增加，同時在化療引發(fā)中性粒細胞減少的情形下，患者易罹患中性粒細胞減少性小腸結(jié)腸炎。這是一個由輕到重的連續(xù)過程，大多數(shù)患者在早期僅表現(xiàn)為單純腹瀉，且通?？勺杂?。對于小部分未如果沒有進行及時干預(yù)，病情可以逐漸加重，最終發(fā)展為麻痹性腸梗阻、腹膜炎，甚至可能出現(xiàn)腸穿孔，最終導(dǎo)致死亡。推薦強度：弱推薦；專家共識度：98.4%。證據(jù)質(zhì)量分級：中。4、化療相關(guān)腹瀉對患者影響腹瀉可導(dǎo)致化療劑量降低、治療延遲或停止、治療方案改變，甚至需要急診或住院處理[16]。無論腹瀉癥狀輕重，都會對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生深遠的影響?；颊呖赡芤驗槠?、脫水，或腹部、直腸和肛周疼痛等不適，以及害怕突然排便而無法出門。部分患者甚至可能喪失繼續(xù)完成化療的信心。因此，化療相關(guān)腹瀉可導(dǎo)致患者社會孤立、曠工、人際關(guān)系障礙和心理困擾。重癥患者可能危及生命，需要住院接受充分的支持治療，并需要胃腸病學(xué)家、感染科專家、營養(yǎng)學(xué)家和5、評估5.1病史評估病史評估應(yīng)包括患者基線的排便情況、目前排便的頻率、糞便性狀(如黏稠度)以及是否混有血液、黏液或膿液。應(yīng)根據(jù)糞便特征區(qū)分腹瀉與脂肪瀉。在開始抗腫瘤治療之前，還應(yīng)評估既往胃腸道疾病史，如既往腸道感染(特別是艱難梭菌感染)、腹盆腔放療以及腸切除術(shù)史。由于化療引起腸黏膜損傷可導(dǎo)致暫時性乳糖酶缺乏，需要特別詢問患者的奶制品攝入情況。除了考慮癌癥及其治療可能導(dǎo)致腹瀉的病因之外，還應(yīng)詢問其他非癌癥相關(guān)的腹瀉因素，如近期的食物攝與可能感染者的接觸史、瀉藥和其他非處方藥的使用情況[18-19]。5.2癥狀評估及頻繁排軟便或稀便(而非水樣腹瀉),需考慮存在溢流性腹瀉(即糞便繞過嵌塞的糞便)。在癌癥患者中，多種癥狀(如惡心、嘔吐、發(fā)熱和腹瀉)可能與抗腫瘤治療的毒性相關(guān)，這使得臨床判斷更為復(fù)5.3化療相關(guān)腹瀉分級評估化療相關(guān)腹瀉嚴重程度通常使用美國國家癌癥研究所常見級(表2)[20]。在對腹瀉嚴重程度進行分級時，明確患者的基線排美國臨床腫瘤學(xué)會指南則根據(jù)NCI-CTCAE5.0版腹瀉嚴重程度分3級5級增加<4次；與基線相比，與基線相比，大便次數(shù)每天增加4～6次；與基線相比，性日常生活活動受限與基線相比，大便次數(shù)增加每天≥7次；需要住院治療；與基線相比，造口排出物重度增加；自我NCI-CTCAE:美國國家癌癥研究所常見不良反應(yīng)術(shù)語標準(NationalCancerInstitute-commonteminologycniteniafora臨床問題3:化療相關(guān)腹瀉的分級專家共識3:NCI-CTCAE5.0版分級是目前最常用的腹瀉分級系統(tǒng)。盡管這一分級系統(tǒng)在臨床應(yīng)用廣泛，但也存在一定的局限性。它未涵蓋腹瀉的量和持續(xù)時間，未考慮腹部絞痛等主觀不適，未考慮患者對癥狀嚴重程度的主觀感知。因此，目前臨床上迫切需要更加全面的腹瀉評估方法。推薦強度：弱推薦；專家共識度：100%。證據(jù)質(zhì)量分級：中。臨床問題4:復(fù)雜性腹瀉的定義專家共識4:根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會指南，復(fù)雜性腹瀉的定義如NCI-CTCAE5.0版分級為3/4級腹瀉，或1/2級腹瀉伴有以下任何1種風險因素，包括中重度腹痛、惡心/嘔吐(≥2級)、體能狀僅有NCI-CTCAE5.0版分級為1/2級腹瀉且無上述風險因素的患者被推薦強度：強推薦；專家共識度：98.4%。證據(jù)質(zhì)量分級：中。5.4體格檢查一般營養(yǎng)狀況(身體質(zhì)量指數(shù))和整體外觀(代償狀態(tài)還是失代償狀態(tài))可預(yù)測患者對腹瀉的耐受能力。立臥位血壓、心率、精神狀態(tài)、皮膚彈性和黏膜濕度、眼窩凹陷程度、肢端溫度有助于評估脫水的程度。發(fā)熱提示可能合并感染。腹部聽診應(yīng)評估腸鳴音的狀態(tài)，包括亢進、正常、減弱或消失。腸鳴音減弱或消失可能提示合并較嚴重的腸道感染，導(dǎo)致腸道蠕動能力下降。觸診壓痛(局部或廣泛性)和反跳痛可能提示腹膜炎。肛檢有助于判斷糞便是否含血液或黏液，肛周觸診有助于排除局部感染導(dǎo)致排便次數(shù)增加的可能[18-19]。5.5實驗室檢查化療相關(guān)腹瀉的病因復(fù)雜，可能涉及感染、藥物毒性、基礎(chǔ)疾病以及腸道菌群失調(diào)等多種因素。實驗室檢查在明確病因、評估腹瀉嚴重程度和指導(dǎo)治療中具有關(guān)鍵性作用。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及病情變化，選擇個體化且有針對性的檢查手段，有助于及時識別潛在的危重病因，避免延誤診治。臨床問題5:化療相關(guān)腹瀉患者的相關(guān)實驗室檢查專家共識5:實驗室檢查應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀況(病情越重檢查越為必要)、癥狀持續(xù)時間以及是否存在明確病因來選擇相應(yīng)的檢查。對于體能狀態(tài)良好且病因明確的患者[如剛接受5-氟尿嘧啶和(或)伊立替康治療],通常無需過多檢查。而對于復(fù)雜性腹瀉患者，應(yīng)進行全血細胞計數(shù)、肝腎功能、電解質(zhì)、葡萄糖、甲狀腺功能、紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白和降鈣素原檢測，并進行糞潛血試驗、糞培養(yǎng)、糞顯微鏡檢查和艱難梭菌檢測。但糞培養(yǎng)的陽性診斷率通常<5%。有條件的醫(yī)療中心還可以檢測糞鈣衛(wèi)蛋白和乳鐵蛋白。如果患者發(fā)熱，還應(yīng)進行血培養(yǎng)。如果患者血壓過低或心動過速，建議檢測血液的酸其他檢查內(nèi)容還包括血清淀粉酶濃度或糞便胰腺彈性蛋白酶-1,以排除胰腺功能不全，尤其應(yīng)關(guān)注曾經(jīng)接受過腹部放療、胰腺手術(shù)或有過量飲酒史的患者。葡萄糖氫甲烷呼氣試驗可用于排除小腸細菌過度生長，必要時可考慮經(jīng)驗性抗生素治療和無乳糖飲食試驗。推薦強度：強推薦；專家共識度：100%。證據(jù)質(zhì)量分級：中。臨床問題6:化療相關(guān)腹瀉的微生物檢查專家共識6:糞便樣本應(yīng)包括細菌、真菌和原蟲等病原生物學(xué)檢測。必要時，還應(yīng)考慮志賀氏菌、沙門氏菌、耶爾森菌、彎曲桿菌、產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌0157:H7等菌株，以及賈第鞭毛蟲、隱孢子蟲、溶組織內(nèi)阿米巴、微孢子蟲/環(huán)孢子蟲等孢子蟲屬、人囊芽原蟲和人滴蟲等。如果患者有反復(fù)灌腸、長時間放置鼻胃管、胃腸道手術(shù)史或使用抗生素史，應(yīng)考慮艱難梭菌感染的可能。艱難梭菌檢測，糞便樣本可先進行核酸擴增試驗或谷氨酸脫氫酶試驗，陽性患者再進行艱難梭菌毒素A和B的檢測確診[12]。然而，一些患者在化療后未使用過任何抗生素，仍可能發(fā)生艱難梭菌結(jié)腸炎，這可能與化療引起的腸道損傷促進艱難梭菌的增殖有關(guān)。如果十二指腸鏡和結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)小潰瘍或糜爛，應(yīng)進行活檢以排除病毒感染(尤其是巨細胞病毒感染)。如果潰瘍嚴重，可開始經(jīng)驗性抗巨細胞病毒治療(如更昔洛韋)。十二指腸鏡抽吸物可用來排除小腸細菌過度生長和寄生蟲感染。對于血性腹瀉患者，應(yīng)至少檢測腸出血性大腸桿菌和溶組織內(nèi)阿米巴。血性糞便還應(yīng)確定是否含有志賀毒素(確定是否為0157:H7或非0157產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌菌株),并檢測糞便中的白細胞或乳鐵蛋白。如果糞便白細胞/乳鐵蛋白檢測結(jié)果為陰性，還應(yīng)進一步檢測腸阿米巴[23]。對于發(fā)熱患者(特別是合并顯著中性粒細胞減少或進行性中性粒細胞減少的患者),應(yīng)進5.6影像學(xué)檢查掃描。CT掃描結(jié)果可以表現(xiàn)為腸管擴張、腸壁增厚(>4mm),尤其是盲腸部位明顯不對稱增厚(圖2)。CT是中性粒細胞減少性小腸 此外，懷疑膽汁酸吸收不良的患者，可通過硒高膽酸?；撬?(23-seleno-25-homotaurocholicacid,Se影劑[18-19,26]推薦強度：強推薦；專家共識度：91.8%。證據(jù)質(zhì)量分級：中。6、鑒別診斷化療相關(guān)腹瀉的診斷需要排除其他常見的非化療相關(guān)病因。然而，隨著聯(lián)合治療策略在實體瘤治療中的廣泛應(yīng)用，如化療聯(lián)合免疫治療、靶向治療聯(lián)合免疫治療等，腹瀉的誘因變得更加復(fù)雜。這些治療手段本身都可能引發(fā)腹瀉，聯(lián)合使用時更難以區(qū)分具體病因。因此，對不同治療方式所致腹瀉的臨床表現(xiàn)、發(fā)生時間、實驗室檢查結(jié)果和內(nèi)鏡檢查結(jié)果的特點進行綜合分析，對于準確鑒別至關(guān)重要。6.1腫瘤相關(guān)腹瀉胃、腸、胰腺和肺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以及結(jié)直腸癌是引起腹瀉的常見腫瘤(約占20%)[28-29]。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相關(guān)腹瀉主要是生物活且與腫瘤部位有關(guān)[29]。胰腺癌可因胰液分泌不足導(dǎo)致小腸消化吸收6.2免疫治療相關(guān)腹瀉免疫治療引起的腹瀉通常在第1次治療后4~8周出現(xiàn)(范圍為1周至數(shù)年)。內(nèi)鏡檢查可顯示黏膜從正常到水腫、紅斑、炎性滲出、糜爛、口瘡或潰瘍等多種表現(xiàn)。組織學(xué)檢查通常可見固有層炎性浸潤增加，腸隱窩結(jié)構(gòu)通常輕微異常。然后，這些表現(xiàn)并不具有特異性。當免疫治療與化療聯(lián)合使用時，腹瀉的誘因可能很難區(qū)分，但免疫治療相關(guān)腹瀉通常對免疫抑制劑治療反應(yīng)良好31]。6.3靶向治療相關(guān)腹瀉腹瀉是多種靶向治療常見的不良反應(yīng)，尤其是酪氨酸激酶抑制劑。減少劑量通常可有效地降低腹瀉的發(fā)生率和嚴重程度。西妥昔單抗和帕尼單抗與卡培他濱聯(lián)合使用時，約30%的患者可出現(xiàn)3~4級腹瀉，因此這種組合在臨床上運用需要慎重。洛哌丁胺既是靶向治療相關(guān)腹6.4放療相關(guān)腹瀉盆腔腫瘤(如婦科或腸道腫瘤)的放療也可導(dǎo)致腹瀉。這類腹瀉是盆腔放射性損傷常見癥狀之一，通常伴隨其他癥狀，如泌尿系統(tǒng)、性功能和皮膚癥狀。當放化療聯(lián)合應(yīng)用時，腹瀉的發(fā)生率和嚴重程度往往會增加。急性放射性腹瀉一般發(fā)生在放療3~5周至治療后3個月，若3個月之后發(fā)生的腹瀉則為慢性放射性腹瀉。洛哌丁胺是大多數(shù)放射性腸炎的常規(guī)治療藥物，并且治療效果較好[21,34]。6.5脂肪吸收不良導(dǎo)致的脂肪瀉脂肪瀉是指糞便中脂肪含量過多(每天超過6g)。臨床上，脂肪瀉常誤診為腹瀉。脂肪瀉診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)，患者可能出現(xiàn)顯微鏡下可見脂肪球?；熞鸬闹緸a可能與小腸細菌過度生長和膽汁酸吸收不良有關(guān)。小腸細菌過度生長者對抗生素治療具有良好的反應(yīng)性[35]。膽汁酸吸收不良引起的脂肪瀉可以通過膽汁酸鰲合劑和(或)減少飲食中脂肪攝入來有效控制[18,36。6.6缺血性結(jié)腸炎缺血性結(jié)腸炎是一組由血管閉塞性或非閉塞性病因引起的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為結(jié)腸的血液供應(yīng)不足。患者常在腹痛發(fā)作后24h內(nèi)出現(xiàn)輕度至中度的直腸出血或血性腹瀉。結(jié)腸鏡檢查結(jié)合活組織病6.7溢流性腹瀉溢流性腹瀉患者通常表現(xiàn)為畏食、腹脹、腹痛、排軟便或稀便(而非水樣腹瀉)。直腸指檢通常會發(fā)現(xiàn)糞便嵌塞[38]。6.8手術(shù)引起的腹瀉約15%的食管和胃切除術(shù)后患者可出現(xiàn)腹瀉。腸切除術(shù)后剩余小腸長度對腹瀉發(fā)生率和嚴重程度也有重要影響。接受保肛直腸切除術(shù)的直腸癌患者可能出現(xiàn)低位前切除綜合征，表現(xiàn)為排便次數(shù)增多、排便緊迫感、排便失禁和排空障礙。腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)也可引發(fā)自限性6.9腸內(nèi)喂養(yǎng)10%~60%的腸內(nèi)喂養(yǎng)患者可能發(fā)生腹瀉，特別是通過鼻胃管、鼻空腸管、胃造口術(shù)或空腸造口術(shù)進行管飼的患者[39。6.10聯(lián)合用藥相關(guān)腹瀉的鑒別隨著抗腫瘤治療策略日益多樣化，化療聯(lián)合免疫治療、靶向治療聯(lián)合免疫治療等聯(lián)合用藥方式日漸普及，使得腹瀉的病因更加復(fù)雜。不同治療方式所致腹瀉可能在臨床表現(xiàn)、發(fā)生時間、治療反應(yīng)上存在一定差異，并在臨床表現(xiàn)上可能交叉重疊，因此需結(jié)合用藥史、發(fā)病時間、實驗室檢查、內(nèi)鏡檢查及臨床病理學(xué)特征進行綜合判斷。7、引起化療相關(guān)腹瀉的常見化療藥物化療相關(guān)腹瀉是多種不同類型化療藥物的常見不良反應(yīng)。表3列出了已知可引起化療相關(guān)腹瀉的常見藥物。由于氟尿嘧啶類藥物和伊立替康是導(dǎo)致化療相關(guān)腹瀉最常見的化療藥物1,183,因此，以下將重點介紹這些藥物。表3不同化療藥物所致腹瀉的發(fā)生率概覽1]Tab.3Overviewofdiar嚴重程度(1~4級)替吉奧甲氨蝶呤白消安劑白蛋白結(jié)合型紫杉醇1~2級：50%奧沙利鉑1~2級：70%~80%蛋白酶體抑制劑化酶抑制劑貝利諾他7.1氟尿嘧啶類藥物相關(guān)腹瀉7.1.1氟尿嘧啶類藥物的腹瀉發(fā)生率腹瀉是5-氟尿嘧啶及其口服前體藥卡培他濱、替吉奧的主要劑量限制性毒性之一。高達50%的使用5-氟尿嘧啶的患者會出現(xiàn)腹瀉，生率還與5-氟尿嘧啶的給藥方式有關(guān)，推注給藥的腹瀉發(fā)生率明顯卡培他濱與替吉奧均為5-氟尿嘧啶的口服前體藥物。研究[43顯示卡培他濱引起的腹瀉的發(fā)生率高于5-氟尿嘧啶，而替吉奧引起的腹瀉發(fā)生率則更高，超過卡培他濱或5-氟尿嘧啶44]。7.1.2氟尿嘧啶類藥物相關(guān)腹瀉的臨床預(yù)測因素氟尿嘧啶類藥物相關(guān)腹瀉的臨床預(yù)測因素包括性別(女性)、劑7.1.3氟尿嘧啶類藥物基因組學(xué)氟尿嘧啶類藥物基因組學(xué)檢測可幫助早期發(fā)現(xiàn)氟尿嘧啶類藥物二氫嘧啶脫氫酶是5-氟尿嘧啶代謝過程中的限速酶。二氫嘧啶dehydrogenasegene,DPYD)的遺傳多態(tài)性。當二氫嘧啶脫氫酶活性部分或完全缺乏時，患者無法充分代謝5-氟尿嘧啶，從而導(dǎo)致藥物量不足、皮膚變化、神經(jīng)系統(tǒng)異常(如小腦性共濟失調(diào)、認知功能障目前已知的DPYD基因有超過128種突變和多態(tài)性，它們可能導(dǎo)測并不能預(yù)測所有的嚴重毒性反應(yīng)，但它能夠避免約20%的5-氟尿嘧啶相關(guān)毒性的發(fā)生[48-503。比，胸苷酸合酶基因多態(tài)性在預(yù)測5-氟尿嘧啶不良反應(yīng)方面的研究5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)是葉酸代謝過程中的關(guān)鍵酶，它催化5,10-亞甲基四氫葉酸還原成5-亞甲基四氫葉酸，而5,10-亞甲基四氫葉酸是與臨床問題9:藥物基因組學(xué)在5-氟尿嘧啶相關(guān)腹瀉的預(yù)測作用專家共識9:DPYD的基因多態(tài)性可預(yù)測約20%的5-氟尿嘧啶相關(guān)腹瀉。胸苷酸合酶基因多態(tài)性也可能與5-氟尿嘧啶相關(guān)毒性風險增加相關(guān)，但與DPYD基因多態(tài)性相比，相關(guān)數(shù)據(jù)尚不確定。其他潛在者了解二氫嘧啶脫氫酶缺乏可能導(dǎo)致的嚴重甚至危及生命的不良反推薦強度：弱推薦；專家共識度：96.7%。臨床問題10:出現(xiàn)DPYD基因多態(tài)性變異，5-氟尿嘧啶劑量的調(diào)整策略專家共識10:本專家組建議所有存在DPYD基因多態(tài)性且酶活性評分為1或1.5(DPYD多態(tài)性變異對應(yīng)酶活性評分可以參考臨床藥物基因組學(xué)實施聯(lián)盟制定的二氫嘧啶脫氫酶基因型和5-氟尿嘧啶給藥指南(52)的患者均應(yīng)將5-氟尿嘧啶的標準劑量減少50%,然后再根據(jù)患者毒性反應(yīng)決定增加劑量或繼續(xù)減量，甚至停用5-氟尿嘧啶。為5-氟尿嘧啶的有效替代藥物[53]。對于已經(jīng)出現(xiàn)毒性反應(yīng)的患者，如果腎功能正常，則無需進行透析，因為即使二氫嘧啶脫氫酶完全缺乏，5-氟尿嘧啶也能通過尿液迅速清除54]。推薦強度：強推薦；專家共識度：100%。證據(jù)質(zhì)量分級：高。7.2伊立替康相關(guān)腹瀉7.2.1伊立替康的早發(fā)型腹瀉伊立替康相關(guān)腹瀉分為早發(fā)型腹瀉和遲發(fā)型腹瀉。45%~50%的患者在伊立替康輸注期間或輸注后數(shù)小時內(nèi)會發(fā)生早發(fā)型腹瀉。其在膽堿能機制作用下，出現(xiàn)腸道蠕動增加和膽堿能過剩表現(xiàn)(如腹部絞痛、流涕、流淚和唾液分泌)。癥狀通常持續(xù)約30min,并且對阿托品 (0.25~1mg皮下或靜脈注射)反應(yīng)迅速。皮下注射0.5mg阿托品7.2.2伊立替康的遲發(fā)型腹瀉伊立替康用藥24h后發(fā)生的腹瀉為遲發(fā)型腹瀉，其中位發(fā)生時間為5d,不由膽堿能機制介導(dǎo)。遲發(fā)型腹瀉的病理生理學(xué)變化涉及多種因素，包括伊立替康及其活性代謝產(chǎn)物SN-38破壞腸道上皮細胞，導(dǎo)致致病菌侵入和腸道菌群失衡，引發(fā)炎性級聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致腹瀉[56]。遲發(fā)型腹瀉具有不可預(yù)測性、非累積性、可在任何劑量水平下發(fā)生的特點。在伊立替康上市初期，50%~88%的患者會出現(xiàn)不同程度的腹瀉，其中9%~31%的患者會出現(xiàn)嚴重腹瀉(≥3級)。然而，隨著高劑量洛哌丁胺的常規(guī)早期使用，以及將與伊立替康聯(lián)合使用的5-氟尿嘧啶從推注改為持續(xù)輸注，腹瀉的發(fā)生率明顯下降57。3周給藥方案的嚴重腹瀉發(fā)生率明顯低于單周方案(19%vs36%)[58]。但在單周方案中，膽堿能癥狀的發(fā)生率顯著低于3周給藥方案(31%vs61%)。此外，年齡大、體能狀態(tài)差以及既往盆腔放療也是伊立替康相關(guān)腹瀉的誘發(fā)因素[59。7.2.3UGT1A1基因多態(tài)性SN-38是伊立替康的活性代謝產(chǎn)物，其效力和毒性是伊立替康本身的100~1000倍。肝臟中的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(uridinediphosphate-glucuronosyltransferase1A1,UGT是伊立替康代謝的關(guān)鍵酶，它可將SN-38失活為SN-38G。UGT1A1基因多態(tài)性可導(dǎo)致該酶活性下降或缺失，從而影響伊立替康的代謝，導(dǎo)致SN-38在體內(nèi)蓄積，引發(fā)相關(guān)不良反應(yīng)。在中國患者中，*6等位基因的多態(tài)性最為常見，其次為*28等位基因。在CinClare研究中，中國患者*6等位基因G/A型雜合突變的發(fā)生率為32.7%,AA型純合突變?yōu)?.9%,*28等位基因6/7型雜合突變?yōu)?5.7%,7/7型純合突變?yōu)?.8%[60]。通常情況下，與攜帶一個等位基因變異的患者相比，攜帶兩個等位基因變異(例如*6/*6、*28/*28或*6/*28)的患者具有更高的毒性風險，因為這些高風險基因型導(dǎo)致功能表達明顯下降，7.2.4吉爾伯特綜合征與伊立替康吉爾伯特綜合征是一種遺傳性疾病，由UGT1A1基因變異導(dǎo)致肝細胞中的膽紅素結(jié)合過程被破壞。臨床表現(xiàn)為無膽紅素尿和明顯溶血，最常見的為UGT1A1*28和UGT1A1*6復(fù)合雜合突變(20.83%),其次專家共識11:初始使用伊立替康患者，是否進行預(yù)先檢測存在初始劑量降低50%。之后可根據(jù)患者的毒性反應(yīng)進一步調(diào)整劑量。如果臨床懷疑患有吉爾伯特綜合征(無膽紅素尿和明顯溶血但出現(xiàn)高間接膽紅素血癥)的患者，應(yīng)進行UGT1A1基因型檢測。7.2.5伊立替康的其他風險預(yù)測因素伊立替康主要通過羧酸酯酶2在腸道和肝臟中水解轉(zhuǎn)化為SN-38。物在堿性或中性pH環(huán)境下為無活性的陰離子羧酸鹽形式環(huán)境下為有活性的非離子內(nèi)酯形式。pH敏感性提示口服堿化劑堿化由于肝臟在伊立替康解毒過程中起著重要作用，基線總膽紅素增高被認為是預(yù)測伊立替康毒性的一個重要因素。如果總膽紅素水平較高，可能意味著肝功能受損，伊立替康可能代謝不完全，導(dǎo)致毒性反伊立替康及其代謝物SN-38和SN-38G經(jīng)膽汁排泄到腸道，使腸道SN-38含量增加，誘發(fā)遲發(fā)型腹瀉。人類腸道中的細菌，特別是大腸桿菌屬，含有β-葡萄糖醛酸酶，可將無活性的SN-38G催化水解為有活性的SN-38。有研究[56,66提示，抗生素(如新霉素、頭孢克肟和利福昔明)能顯著改善伊立替康相關(guān)腹瀉的發(fā)生率和嚴重程度。然而，基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，該治療方案的有效性和安全性尚未得伊立替康相關(guān)腹瀉的臨床影響因素還包括高齡、女性、體能狀態(tài)差、腹盆腔放療等，但證據(jù)并不確切67]。7.2.6含伊立替康的聯(lián)合方案伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶和亞葉酸是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的標準化療方案68]。然而，伊立替康聯(lián)合每周5-氟尿嘧啶和亞葉酸推注方案 (IFL)早期患者死亡率(2.5%~4.5%)極高。大多數(shù)早期死亡病例似乎都存在一系列以胃腸道癥狀為主的臨床表現(xiàn)，包括腹瀉、惡心、嘔吐和腹部絞痛，通常伴有脫水、中性粒細胞減少、發(fā)熱和電解質(zhì)異常[69]。相比之下，將5-氟尿嘧啶改為短期持續(xù)輸注的FOLFIRI方案，胃腸道毒性明顯減輕，3/4級腹瀉發(fā)生率為10%~14%,且沒有腹瀉相在對比3周的伊立替康(250mg/m2)聯(lián)合卡培他濱[2000mg/(m2·d1),第1~14天，每21d重復(fù)](CAPIRI)與FOLFIRI治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的研究中，CAPIRI方案的胃腸道毒性發(fā)生率相對較高703。但改良后的mCAPIRI[伊立替康200mg/m2;卡培他濱1600mg/ (m2·d1),第1~14天，每21d重復(fù)],毒性反而比FOLFIRI更輕，5-氟尿嘧啶/亞葉酸、伊立替康和奧沙利鉑的三藥聯(lián)合化療方案 比腹瀉發(fā)生率有所增加。在一項FOLFOXIRI對比FOLFIRI一線治療的晚期結(jié)直腸癌患者的Ⅲ期臨床研究中，總體腹瀉發(fā)生率為78%vs59%,而3/4級腹瀉發(fā)生率為20%vs12%[73]。盡管如此，由于卓越的療效臨床問題12:多藥聯(lián)合化療方案與化療相關(guān)腹瀉專家共識12:以5-氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑三藥聯(lián)合化療方案為代表的多藥聯(lián)合化療方案，在呈現(xiàn)卓越療效的同時，也帶來更多更嚴重的毒性反應(yīng)。更強烈的化療方案可能導(dǎo)致更嚴重的腸道黏隨著多藥聯(lián)合化療方案應(yīng)用的增加，化療相關(guān)腹瀉的發(fā)生率和相關(guān)死亡率也明顯上升。因此，臨床上應(yīng)更加重視多藥聯(lián)合化療方案相關(guān)腹瀉的處理，尤其要警惕中性粒細胞減少性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生[68,73-74]。推薦強度：強推薦；專家共識度：98.4%。7.2.7伊立替康脂質(zhì)體促進其在腫瘤部位的優(yōu)先分布和轉(zhuǎn)化為活性形式的SN-3875]。伊立替康脂質(zhì)體群體藥代動力學(xué)研究76提示，腹瀉與血漿總伊立替康的中，亞洲人群伊立替康脂質(zhì)體聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸或伊立替康脂質(zhì)體單藥治療晚期胰腺癌的3~4級腹瀉發(fā)生率顯著低于全球水平 質(zhì)體聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸二線治療晚期膽管癌，1~2級腹瀉發(fā)生率僅為18%,3級為5%,4級為0。一項納入了包括NAPOLI-1在內(nèi)的316例轉(zhuǎn)移性胰腺癌數(shù)據(jù)并分析UGT1A1*28基因狀態(tài)對伊立替康脂質(zhì)體群體藥代動力學(xué)影響的研替康脂質(zhì)體治療后，死于4級腹瀉、中性粒細胞減少和感染。該患者幾乎是其他沒有UGT1A1基因變異患者的3倍。此外，在PEP0206研究[82]中，UGT1A1*6雜合突變的患者接受伊立替康脂質(zhì)體發(fā)生3~4級中性粒細胞減少的發(fā)生率比野生型患者更高(40%vs3%)。因此，UGT1A1基因多態(tài)性，尤其是UGT1A1*6基因多態(tài)性，與伊立替康脂質(zhì)體相關(guān)腹瀉的相關(guān)性仍需進一步研究。在比較伊立替康脂質(zhì)體(80mg/m2)與普通伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣二線治療55例結(jié)直腸癌患者的多中心隨機對照Ⅱ期臨床研究(PEPCOL)[83中，與普通伊立替康相比，伊立替康脂質(zhì)體的3/4級腹瀉(21%vs33%)和中性粒細胞減少癥(11%vs30%)的發(fā)生率更低。臨床問題13:新型封裝制劑伊立替康脂質(zhì)體是否可以改善化療相關(guān)腹瀉的發(fā)生率?專家共識13:伊立替康脂質(zhì)體是一種納米脂質(zhì)體封裝制劑。研究表明，伊立替康脂質(zhì)體相關(guān)腹瀉發(fā)生率可能低于普通伊立替康，而且在亞洲人群的腹瀉發(fā)生率也低于全球數(shù)據(jù)。伊立替康脂質(zhì)體是否可以在中國人群中降低腹瀉的發(fā)生率值得進一步探索。UGT1A1*28的純合突變未見對伊立替康脂質(zhì)體毒性產(chǎn)生影響，但是在亞洲人群更常見的UGT1A1*6基因多態(tài)性是否影響伊立替康脂質(zhì)體相關(guān)腹瀉仍需進一步研究。推薦強度：強推薦；專家共識度：96.7%。證據(jù)質(zhì)量分級：強。8、對策與對癥治療8.1飲食建議由于存在腸道黏膜損傷和吸收表面喪失，腹瀉患者應(yīng)選擇易消化的食物，避免辛辣刺激的食物，直至腹瀉改善。西方推薦的“BRAT”飲食營養(yǎng)成分單一，不宜長期單獨使用。此外，應(yīng)根據(jù)耐受情況適當限制富含膳食纖維的生蔬菜和新鮮水果，它們可加重腹瀉。值得注意的是，香蕉具有黏附性，可適當食用。另外，應(yīng)避免使用高滲透性膳食補充劑21]。表4列出了腹瀉時的患者飲食建議?；熛嚓P(guān)腹瀉患者可能出現(xiàn)暫時乳糖不耐受83,因此建議此類患者在腹瀉期間限制乳糖攝入。乳糖常用作藥物的賦形劑，但就大多數(shù)藥物而言，其中所含乳糖的量并不足以在乳糖不耐受患者中誘發(fā)癥狀。大多數(shù)乳糖吸收不良癥的患者仍可耐受<12g的乳糖。但對乳糖高度敏感的患者，尤其當他們同時攝入多種含有乳糖的藥物時可能如果腹瀉嚴重，清淡流質(zhì)飲食可使腸道得到休息，并但應(yīng)注意補充電解質(zhì)，并盡快過渡到低纖維、易消化的飲食。此外，應(yīng)避免飲酒，防止導(dǎo)致脫水；避免攝入咖啡因等刺激胃腸道蠕動的食物；停止服用可能導(dǎo)致腹瀉的藥物、補充劑及飲品，例如大便軟化劑、瀉藥、水飛薊、蘆薈、車前子、泛醌10、高劑量維生素C和綠茶84]。乳制品脫脂、低脂和淡奶豆奶/杏仁奶/米奶/椰奶全脂牛奶半乳奶油酸奶油大多數(shù)奶酪用白面粉或精制面粉制成的面包、面條及相關(guān)食品白米小麥精、米糊用精制谷物制成，不添加纖維的谷物食品(膨化米、玉米片)全麥或全麥制品糙米或野生稻大麥、燕麥和其他全谷物用全麥或麩皮制成的谷物用種子或堅果制成的固體食品提示：選擇每份膳食纖維含量少于2g的谷物食品無果肉果汁熟香蕉去皮的新鮮蘋果、梨或桃子等水果罐裝軟水果大多數(shù)煮熟的蔬菜(沒有種子或皮)生菜(如果嫩且去筋)過濾的蔬菜汁無皮土豆大多數(shù)生水果干果帶果肉的果汁濃糖漿罐裝水果任何加山梨醇的水果梅干汁大多數(shù)生蔬菜油炸蔬菜羽衣甘藍、芥菜和蕪菁葉等粗纖維蔬菜整顆玉米粒土豆和紅薯皮蛋白質(zhì)大豆食品滑膩的堅果醬(如果可以耐受)加工肉類整顆堅果、大塊堅果醬水肉湯脫咖啡因咖啡不含咖啡因的茶口服補液飲料含咖啡因的飲料，包括普通咖啡、普通茶、含有高果糖玉米糖漿或山梨醇的飲料酒精飲料臨床問題14:腹瀉患者的飲食建議專家共識14:腹瀉患者應(yīng)選擇易消化的清淡食物，避免辛辣刺激性食物和高滲透性膳食補充劑，避免酒精和咖啡因等刺激性物質(zhì)。對于乳糖不耐受的患者，應(yīng)適當限制乳糖攝入。根據(jù)胃腸道耐受情況適當限制富含膳食纖維的生蔬菜及新鮮水果。推薦強度：強推薦；專家共識度：100%。證據(jù)質(zhì)量分級：中。8.2液體、電解質(zhì)與支持治療8.2.1口服補液對于1級腹瀉，稀釋的果汁、軟飲、蘇打餅干以及各種湯品可滿足患者對液體和鹽分的需求。對于老年患者(其為腹瀉導(dǎo)致嚴重并發(fā)癥和死亡風險最高的人群)以及2級腹瀉患者，建議口類型的液體或靜脈輸液結(jié)合使用。每日總液體攝入量應(yīng)在2200~4患者會因回腸造口排出大量水樣便(500~1300mL),且其中含有大臨床問題15:腹瀉患者的口服補液原則專家共識15:口服補液治療適用于1/2級腹瀉患者。對于老年上估計的不顯性丟失(通常為30~50mL/h)和胃腸道8.2.2靜脈補液臨床問題16:化療相關(guān)腹瀉患者的靜脈補液原則專家共識16:對于3/4級腹瀉或出現(xiàn)嚴重脫水跡象的患者，靜脈補液應(yīng)作為首選治療。如果對于低血容量情況不明的患者，首選500mL平衡鹽溶液(如果鉀濃度高于5.5mmol/L或懷疑少尿性急性腎損傷，應(yīng)選用0.9%的生理鹽水)進行快速補液。必要時可補充白待確認血鉀濃度并達到正常的尿量后，應(yīng)改為平衡鹽溶液(如林格氏乳酸鹽和醋酸鹽溶液),以降低誘發(fā)高氯性酸中毒的風險，但嘔吐等能存在膿毒血癥且乳酸濃度高的重癥患者，應(yīng)給予30mL/kg的初始液體輸注88]。對于低鉀血癥患者，如果尿量>0.5mL/(kg·h1),足夠的中心靜脈壓(8~12mmHg)和尿量[>0.5mL/(kg·h1)]且乳酸濃度不升高[89。此時可調(diào)整液體復(fù)蘇速度，以避免液體超負 [<0.5mL/(kg·h?1)],則必須緊急尋求重癥監(jiān)護專家或腎病專臨床問題17:化療相關(guān)腹瀉患者的營養(yǎng)和支持建議專家共識17:對于腹瀉影響到進食量的患者，特別是接受強烈8.3.2奧曲肽奧曲肽是一種合成的生長抑素類似物，其可直接作用于腸道上皮細胞，減少多種胃腸道激素(如血管活性腸肽、5-羥色胺、胃泌素、促胰液素和胰多肽)的分泌[94],進而延長腸道蠕動時間，促進水電奧曲肽的常用起始劑量為100~150μg,每天3次，皮下注射[18-19,21]。如果無效，可將劑量增至500μg,每天3次，或持續(xù)靜脈注射25~50μg/h。在極少數(shù)情況下，可增量至2mg,每日3次97-983。一項研究?9納入了32例2/3級化療相關(guān)腹瀉且對洛哌丁胺治療無效的患者，接受奧曲肽(0.1mg/次，每日3次，連用3d,然后0.05mg/次，每日3次，連用3日),其中94%的患者腹瀉完全緩解。奧曲肽mg/次，每日3次)可能會引起超敏反應(yīng)和低血糖[983。腹瀉緩解后，在一項前瞻性對照研究[101中，59例因5-氟尿嘧啶引起的3/4級腹瀉患者分別接受皮下注射奧曲肽0.1mg和0.5mg兩種劑量，每日3次。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高劑量奧曲肽組5d內(nèi)腹瀉完全緩解率顯著高于低劑量組(90%vs61%)。在兩項奧曲肽與洛哌丁胺治療2/3級腹瀉的隨機對照研究[102-103]中，一項研究[102顯示，奧曲肽組第3天腹瀉緩解率為90%,而洛哌丁胺組為15%;另一項研究[103在第4天奧曲肽腹瀉緩解率為80%,而洛哌丁胺組為30%。雖然這兩項研究的洛哌丁胺用量較低，但總體8.3.3抗生素當時伊立替康聯(lián)合推注5-氟尿嘧啶和亞葉酸(IFL)方案出現(xiàn)較多化臨床問題18:抗生素在化療相關(guān)腹瀉中的運用似于IFL方案的情況，患者從早期致病菌在消化道定植并逐漸惡化，譜抗生素(包括抗真菌藥物)進行經(jīng)驗性治療，以阻止向小腸結(jié)腸炎生素，抗生素應(yīng)覆蓋腸道的革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌和厭氧菌。丁，或頭孢吡肟/頭孢他啶與甲硝唑聯(lián)合治療。此外，抗真菌藥物也應(yīng)常規(guī)使用，因為真菌感染在這些患者中較為常見，并且真菌感染的癥狀常不典型，糞便檢出率低。在抗真菌藥物的選擇上，推薦使用氟康唑、伏立康唑等廣譜抗真菌藥物。此外，應(yīng)依據(jù)病原學(xué)檢測結(jié)果進行個體化治療。如果不能立即排除假膜性結(jié)腸炎，可考慮使用甲硝唑；若懷疑有巨細胞病毒感染，可考慮進行抗病毒治療。對于微生物學(xué)檢測陽性的患者，應(yīng)根據(jù)檢測結(jié)果及時調(diào)整抗生素使用策略[26,104]。推薦強度：強推薦；專家共識度：95.1%。證據(jù)質(zhì)量分級：中。8.3.4中醫(yī)中藥中醫(yī)認為化療藥物不僅具有細胞毒作用，而且容易損傷脾胃之氣，導(dǎo)致脾胃運化失常，津液積聚為痰濕，痰濕困脾，脾失健運，腸道功能失調(diào)而發(fā)生腹瀉。中醫(yī)治療腹瀉已有數(shù)千年的經(jīng)驗，主要治則以健脾祛濕、理腸止瀉為主[105]。中醫(yī)治療具有“簡、便、驗、廉、效”腸道細菌β-葡萄糖醛酸酶活性，葛根芩連湯提取物對羧酸酯酶2有很強的抑制作用。半夏瀉心湯、葛根芩連湯提取物可顯著抑制促炎細Lin等[105]納入14項隨機對照研究共1056例患者的meta分析結(jié)果顯示，中藥可顯著減少伊立替康相關(guān)腹瀉，尤其對3~4級腹瀉患者，半夏瀉心湯療效最為顯著。然而，日本學(xué)者Takahashi等1083對半夏瀉心湯的meta分析認為，總體來說半夏瀉心湯沒有降低化療相關(guān)腹瀉的發(fā)生率。然而，亞組分析顯示半夏瀉心湯可能會降低嚴重腹瀉的發(fā)生率。中藥的給藥持續(xù)時間和服藥時機都可能會對療效產(chǎn)生影響。持續(xù)1周或更長給藥時間可有效地減少腹瀉次數(shù)。此外，在注射臨床問題19:中醫(yī)中藥在化療相關(guān)腹瀉中的應(yīng)用專家共識19:雖然現(xiàn)有數(shù)據(jù)并不完全一致，但本專家組認為中藥可以減少或減輕化療導(dǎo)致的腹瀉。中醫(yī)注重辯證施治，目前臨床有多種治療腹瀉有效的中藥方劑，應(yīng)根據(jù)患者中醫(yī)證型和體質(zhì)選用不同方劑治療腹瀉。表5列出了辯證施治治療化療相關(guān)腹瀉的中藥方劑推推薦強度：弱推薦；專家共識度：95.1%。證據(jù)質(zhì)量分級：中。干姜6g、人參15g、黃芩6g、黃連6g、半夏15g、甘草6g人參15g、茯苓15g、白扁豆30g、白術(shù)15g、甘草6g肉9g、山藥15g、薏苡仁30g、砂仁6g白術(shù)18g、白芍12g、陳皮9g、防風6g黃芪15g、人參15g、炙甘草6g、炒白術(shù)10g、陳皮6g、當腎虛泄瀉四神丸肉豆蔻6g、五味子6g、補骨脂10g、吳茱萸10g大腹皮12g、白芷6g、紫蘇6g、茯苓12g、半夏曲96g、厚樸9g、苦桔梗6g、藿香9g、甘草6g、生姜8.4非復(fù)雜性腹瀉治療臨床問題20:非復(fù)雜性腹瀉處理流程專家共識20:對于非復(fù)雜性腹瀉患者，應(yīng)停止包括口服在內(nèi)的包括口服補液和飲食調(diào)整(如限制乳糖攝入和避免高滲透性膳食補充劑)。當1級腹瀉持續(xù)超過24h或出現(xiàn)2級腹瀉時，應(yīng)使用洛哌丁胺進行治療。洛哌丁胺初始劑量為4mg,然后每4h2mg,或每次排稀便后服用2mg,日最高劑量不超過16mg。腹瀉緩解后，應(yīng)繼續(xù)服用洛哌丁胺12h。但洛哌丁胺總服用時長應(yīng)不超過48h。如果腹并逐漸過渡到正常飲食。如果服用洛哌丁胺期間腹瀉持續(xù)超過2可加用或改用可待因(30~60mg/次，每日4次，日最高劑量不超過240mg)或奧曲肽(100~150μg/次，皮下注射，每日3次，腹瀉停止后24h停用)。如果腹瀉仍持續(xù)，建議進行糞便微生物檢測，同時聯(lián)合口服廣譜抗生素(包括抗真菌治療)試行經(jīng)驗性治療[18-19,21,109] 臨床問題21:伊立替康早發(fā)型腹瀉及藥物處理專家共識21:伊立替康早發(fā)型腹瀉是在用藥期間或用藥后24h阿托品0.3~0.5mg皮下注射可用于控制這些癥狀，必要時阿托品可重復(fù)注射。阿托品也可用在伊立替康給藥前來預(yù)防以上癥狀的出現(xiàn)。早發(fā)型腹瀉不應(yīng)使用止瀉藥物(如洛哌丁胺)[21,109](圖3)。推薦強度：強推薦；專家共識度：100%。證據(jù)質(zhì)量分級：中。臨床問題22:伊立替康遲發(fā)型腹瀉的藥物推薦強度：強推薦；專家共識度：100%。證據(jù)質(zhì)量分級：高。處理專家共識22:遲發(fā)型腹瀉是在注射伊立替康24h后出現(xiàn)。處理原則同上述非復(fù)雜性腹瀉處理流程相同。但在患者第1次出現(xiàn)稀便時，就應(yīng)開始大量飲用含電解質(zhì)飲料，并立即開始服用高劑量洛哌丁胺(初始劑量為4mg,然后每2h服用2mg,持續(xù)到最后1次稀便后12h)。由于存在麻痹性腸梗阻的風險，洛哌丁胺的服用時間不得超推薦強度：強推薦；專家共識度：100%。證據(jù)質(zhì)量分級：高。飲食調(diào)整洛哌丁胺避免皮膚刺激可待因奧曲肽·藥物止瀉治療(參見非復(fù)雜腹瀉r)24h內(nèi)發(fā)生發(fā)生洛哌丁胺a:每日總液體攝入量應(yīng)在2200~4000mL;b:洛哌丁胺初始劑量為4mg,然后每2h服用2mg,持續(xù)到最后1次稀便后12h,總時間不得超過48h;c:如限制乳糖攝入和避免高滲透性膳食補充劑；d:洛哌丁胺始劑量為4mg,然后2mg每4h,或每次排便稀便后服用2mg,日最高劑量不超過16mg。腹瀉緩解后，繼續(xù)服用洛哌丁胺12h。時間不超過48h;e:可待因30~60mg/次，每日4次，日最高劑量不超過240mg;f:奧曲肽100~150μg/次，皮下注射，每日3次，腹瀉停止后24h停用；g:包含抗真菌藥物。8.5復(fù)雜性腹瀉臨床問題23:復(fù)雜性腹瀉處理流程o患者應(yīng)進行全血細胞計數(shù)、肝腎功能、電解質(zhì)、葡萄糖、甲狀腺功能、紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白和降鈣素原等實驗室檢查。大多數(shù)此類患者應(yīng)住院進行靜脈輸液、藥物止瀉治療(如洛哌丁胺、奧曲肽等)、心血管狀態(tài)監(jiān)測、全血細胞、腎功能、電解質(zhì)和體液出量的連續(xù)評估 (圖4),并經(jīng)靜脈使用廣譜抗生素(包括抗真菌治療)進行經(jīng)驗性治療[21]。對于3級腹瀉且尚未經(jīng)洛哌丁胺充分治療或口服廣譜抗生素治療，水分和能量攝入充足，沒有令人擔憂的體征或癥狀的患者，可先在家中治療[18](圖3)。如果患者在含5-氟尿嘧啶或伊立替康化療的第1個周期就出現(xiàn)嚴重癥狀(如腹瀉、黏膜損傷、骨髓抑制等),應(yīng)進行DPYD、TMYS或UGT1A1基因多態(tài)性檢測(圖4)。但即使檢測結(jié)果為陰性，也應(yīng)推薦強度：強推薦；專家共識度：100%。證據(jù)質(zhì)量分級：高。臨床問題24:微生物學(xué)檢測和抗生素使用流程專家共識24:對于尚未進行微生物學(xué)檢測的患者，應(yīng)進行糞便微生物學(xué)檢查。必要時進行內(nèi)鏡檢查排除小腸細菌過度生長、病毒和寄生蟲感染。對于發(fā)熱、腹膜炎體征或血性腹瀉的患者，應(yīng)緊急進行腹部和盆腔CT掃描，建議血培養(yǎng)(圖4),同時進行外科會診。靜脈強效廣譜抗生素的使用至關(guān)重要。如果不能立即排除假膜性結(jié)腸炎，可考慮經(jīng)驗性使用甲硝唑。進一步的抗生素調(diào)整可根據(jù)微生物學(xué)檢測結(jié)果進行。對于內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)腸道嚴重潰瘍且懷疑或證實巨細胞病毒感染的患者，可使用抗病毒治療(如更昔洛韋)[26,104]。推薦強度：弱推薦；專家共識度：96.7%。證據(jù)質(zhì)量分級：低。·糞便志賀毒素(確定是否為0157:H7或非桿菌菌株)檢測(陰性進一步檢的化療第1個周期中就出檢測反復(fù)灌腸、長時間放置鼻胃管、胃腸道手術(shù)史、使用抗鏡C反應(yīng)蛋白糞培養(yǎng)糞顯微鏡檢查圖4化療相關(guān)性腹瀉檢查流程圖Fig.4Diagnosticflowchartf#:包括細菌、真菌和原蟲等微生物學(xué)檢測。還應(yīng)考慮志賀氏菌、沙門氏菌、耶爾森菌、彎曲桿菌、產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌(STEC)0157:臨床問題推薦意見(專家共識)推薦強度臨床問題1:化療臨床問題2:認識中性粒細胞減少性小腸結(jié)腸炎的意義臨床問題3:化療臨床問題4:復(fù)雜臨床問題5:化療物檢查臨床問題7:CT在中性粒細胞減少性小腸結(jié)腸炎中的診斷價值臨床問題8:化療內(nèi)鏡檢查臨床問題9:藥物基因組學(xué)在5-氟尿嘧啶相關(guān)腹瀉的預(yù)測作用為腹瀉。對于造口患者，造口排出物為稀便或水樣便，并且較基線水平有所阻、腹膜炎，甚至可能出現(xiàn)腸穿孔，最終導(dǎo)致死亡度的主觀感知。因此，目前臨床上迫切需要更加全面的來選擇相應(yīng)的檢查。對于體能狀態(tài)良好且病因明確的患者「如剛接受5-氟尿嘧啶治療].通常無需過多檢查。而對于復(fù)雜性腹瀉患者。應(yīng)進行血液全血細胞甲烷呼氣試驗可用于排除小腸細菌過度生長，必要時可考慮經(jīng)驗性抗生素治療和無乳促進艱難梭菌的增殖有關(guān)。染)。如果潰瘍嚴重?？砷_始經(jīng)驗性抗巨細胞病毒治療(如：更昔洛韋)。十二指腸鏡抽吸物可用織內(nèi)阿米巴。血性糞便還應(yīng)確定是否含有志賀毒素(確定是否為0157:H7或非0應(yīng)進一步檢測腸阿米巴。對于發(fā)熱患者(特別是合并顯著中性粒細胞減少或進減少的患者),應(yīng)進行至少兩套血液培養(yǎng)，其中包括靜脈留置導(dǎo)小腸結(jié)腸炎的臨床預(yù)后存在一定關(guān)系，腸壁厚度>1以用于評估腸道損傷的嚴重程度，從而指導(dǎo)治療決策相關(guān)毒性風險增加相關(guān)，但與DPYD基因多態(tài)性相比，相關(guān)數(shù)據(jù)尚不確定。其他潛在的預(yù)測標志物的作用仍需進一步研究。的嚴重甚至危及生命的不良反應(yīng)?？梢钥紤]與患者討論是否進行DPYD基因型的預(yù)先檢測。然而，胸苷酸合酶基因的預(yù)先檢測并不推薦。在初次接受氟嘧啶類藥物就出現(xiàn)嚴重或意外毒性反應(yīng)的患者，均應(yīng)接受DPYD基因型檢測。如果條件許可，也可同時進行胸苷酸合酶基因型檢測臨床問題推薦意見(專家共識)推薦強度臨床問題10:出現(xiàn)本專家組建議所有存在DPYD基因多態(tài)性且酶活性評分為1或1.5(DPYD多態(tài)性變異對應(yīng)酶活性評分可DPYD基因多態(tài)性變異，5-氟尿應(yīng)將5-氟尿嘧啶的標準劑量減少50%,然后再根據(jù)患者毒性反應(yīng)決定增加劑量或繼續(xù)減量，甚至停嘧啶劑量的調(diào)整策略臨床問題11:接受者的UGTLAl基因多態(tài)性檢測立替康前，進行UGTIAl基因多態(tài)性檢測。如果發(fā)現(xiàn)高風險基因型，建議將伊立替50%。之后可根據(jù)患者的毒性反應(yīng)進一步調(diào)整劑量。如果臨床懷疑患有吉爾尿和明顯溶血但出現(xiàn)高間接膽紅素血癥)的患者，應(yīng)進行UGTIA臨床問題12:多藥化療相關(guān)腹瀉理，尤其要警惕中性粒細胞減少性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生臨床問題13:新型封裝制劑伊立替康脂質(zhì)體是否可以改善化療相關(guān)響，但是在亞洲人群更常見的UGTLA1