GLP-1受體激動劑與甲狀腺癌風險解讀2026

在糖尿病與肥胖癥治療領域，GLP-1受體激動劑（GLP-1agonists）無疑是近年來的"明星藥物"。它憑借在血糖控制、體重減輕和心血管健康方面的顯著獲益，迅速成為2型糖尿病管理的一線選擇，同時也被越來越多無糖尿病的肥胖人群用于體重管理。然而，隨著臨床應用的日益廣泛，其與甲狀腺癌的潛在關聯(lián)始終是醫(yī)患關注的焦點。

近日，英國內分泌學會（SfE）、英國甲狀腺協(xié)會（BTA）與英國內分泌和甲狀腺外科醫(yī)生協(xié)會（BAETS）聯(lián)合在《ClinicalEndocrinology》期刊發(fā)表共識聲明，基于當前最新研究證據(jù)，系統(tǒng)梳理了GLP-1受體激動劑與甲狀腺癌的關聯(lián)證據(jù)、臨床應用建議及未來研究方向。本文將結合這份權威聲明，為大家進行深度解讀，助力臨床合理用藥與患者健康管理。一、GLP-1受體激動劑的臨床價值與應用現(xiàn)狀

GLP-1受體激動劑是一類模擬人體內胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）作用的藥物。GLP-1是腸道分泌的一種腸促胰素，能夠在血糖升高時促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放，從而平穩(wěn)降低血糖，且不易引發(fā)低血糖。同時，它還能延緩胃排空、增加飽腹感，減少食物攝入，實現(xiàn)體重減輕，此外在改善血脂、降低心血管事件風險等方面也表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。

基于這些獨特的藥理作用，GLP-1受體激動劑已成為2型糖尿病治療的重要藥物，目前臨床常用藥物包括司美格魯肽、利拉魯肽、度拉糖肽等。近年來，其應用場景不斷拓展，不僅在內分泌科、糖尿病?？茝V泛使用，在全科醫(yī)療中也逐漸普及。更值得關注的是，由于其卓越的減重效果，越來越多無糖尿病的肥胖人群通過私人渠道獲取并使用這類藥物，據(jù)統(tǒng)計，美國非糖尿病患者使用GLP-1受體激動劑的人數(shù)在四年內增長了700%。

然而，在其臨床應用快速擴張的同時，關于藥物安全性的討論也從未停止，其中與甲狀腺癌，特別是甲狀腺髓樣癌（MTC）的潛在關聯(lián)，成為學界和監(jiān)管機構關注的重點問題。二、GLP-1受體激動劑與甲狀腺癌關聯(lián)的證據(jù)梳理（一）臨床前研究：嚙齒動物中的明確風險信號

臨床前研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑與甲狀腺癌的關聯(lián)在嚙齒動物中表現(xiàn)出明確的風險信號。長期暴露于GLP-1受體激動劑會刺激嚙齒動物甲狀腺C細胞分泌降鈣素，誘導C細胞增生，并以劑量依賴和藥物依賴的方式增加甲狀腺髓樣癌（MTC）的發(fā)生率。

進一步研究表明，這種效應是通過GLP-1受體介導的，與RET基因激活無關。這一發(fā)現(xiàn)引起了監(jiān)管機構的高度關注，成為后續(xù)藥物警示信息制定的重要依據(jù)。（二）靈長類動物與人類研究：風險信號未復制

與嚙齒動物研究結果不同，靈長類動物和人類研究未能復制出類似的風險信號。關鍵原因在于，人類和靈長類動物的甲狀腺C細胞中GLP-1受體活性極低，遠低于嚙齒動物，這使得GLP-1受體激動劑對人類甲狀腺C細胞的影響微乎其微。

多項針對人類的研究均支持這一結論：在EXSCEL研究中，長期監(jiān)測發(fā)現(xiàn)使用艾塞那肽不會導致血清降鈣素濃度升高或甲狀腺髓樣癌發(fā)生風險增加；LEADER研究中，長達5年的利拉魯肽治療也未觀察到降鈣素水平升高或C細胞惡性腫瘤的證據(jù)；對恒河猴的研究同樣顯示，度拉糖肽不會引起甲狀腺C細胞增生或降鈣素分泌異常。這些研究結果為GLP-1受體激動劑在人類中的安全性提供了重要支撐。（三）臨床證據(jù)：混合但日趨樂觀

當前關于GLP-1受體激動劑與人類甲狀腺癌關聯(lián)的臨床證據(jù)雖存在差異，但整體呈現(xiàn)出日趨樂觀的態(tài)勢，未證實兩者存在明確的因果關系。

從隨機對照試驗來看，目前尚無任何一項人類隨機對照試驗能夠證明GLP-1受體激動劑治療會導致甲狀腺癌發(fā)生率出現(xiàn)一致或統(tǒng)計學意義上的顯著增加。這是評估藥物安全性的最高級別證據(jù)，其結果具有重要的參考價值。在藥物警戒報告和觀察性研究方面，部分研究提示GLP-1受體激動劑可能與甲狀腺癌風險輕度升高相關。例如，基于歐洲藥物警戒數(shù)據(jù)庫的分析、美國FDA不良事件報告系統(tǒng)的真實世界研究等，均發(fā)現(xiàn)了一定的風險信號。但這類研究存在固有局限性，如無法完全排除混雜因素的影響，因此其結果需謹慎解讀。

而大規(guī)模人群研究和薈萃分析則提供了更為可靠的證據(jù)。一項納入98,147名患者的國際薈萃分析顯示，與使用二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑的患者相比，GLP-1受體激動劑使用者的甲狀腺癌總體發(fā)生風險并未增加（調整后風險比HR：0.81，95%置信區(qū)間CI0.59-1.12）。此外，多項來自不同地區(qū)的大規(guī)模隊列研究，包括斯堪的納維亞隊列研究、亞洲人群隊列研究等，均得出了類似的結論，未發(fā)現(xiàn)兩者存在顯著關聯(lián)。

需要特別指出的是，肥胖和糖尿病本身就是甲狀腺癌的獨立危險因素，這一背景因素使得觀察性研究的結果解讀變得更為復雜。在評估GLP-1受體激動劑的致癌風險時，必須考慮到用藥人群本身就具有更高的基礎癌癥風險，這可能是部分研究出現(xiàn)風險信號的重要原因。三、特殊人群的用藥建議與臨床管理（一）絕對禁忌人群

基于現(xiàn)有證據(jù)，以下三類人群應避免使用GLP-1受體激動劑：有甲狀腺髓樣癌（MTC）病史的患者；攜帶已知致病性生殖系RET基因變異的患者；有多發(fā)性內分泌腺瘤病2型（MEN2）家族史的患者。

這一建議與美國FDA的黑框警告一致。MEN2是一種常染色體顯性遺傳疾病，患者發(fā)生甲狀腺髓樣癌的風險極高，而RET基因變異是其關鍵致病因素。由于臨床前研究已證實GLP-1受體激動劑對嚙齒動物甲狀腺C細胞的刺激作用，盡管人類研究未發(fā)現(xiàn)類似效應，但為了確保安全，對上述高風險人群采取嚴格的用藥禁忌是必要的。（二）甲狀腺癌病史患者

對于既往接受過甲狀腺癌治療的患者，目前關于GLP-1受體激動劑安全性的研究數(shù)據(jù)較為有限。但針對分化型甲狀腺癌（包括乳頭狀癌、濾泡狀癌和嗜酸細胞癌亞型）患者，在有明確臨床指征的情況下，可在標準腫瘤監(jiān)測的基礎上使用GLP-1受體激動劑。

這一建議的依據(jù)是，分化型甲狀腺癌與甲狀腺髓樣癌的發(fā)病機制不同，且目前尚無證據(jù)表明GLP-1受體激動劑會增加這類患者的復發(fā)風險。但在臨床應用中，需密切關注患者的甲狀腺功能和腫瘤標志物水平，確保用藥安全。（三）普通人群

對于無甲狀腺癌病史、無相關家族史和基因變異的普通患者，使用GLP-1受體激動劑時無需進行常規(guī)的降鈣素檢測或甲狀腺超聲篩查。臨床醫(yī)生應在用藥前向患者充分告知相關風險，在用藥過程中根據(jù)患者具體情況進行個體化監(jiān)測即可。此外，對于存在甲狀腺功能異常（如甲亢、甲減）或甲狀腺結節(jié)的患者，2022年的一項薈萃分析顯示，GLP-1受體激動劑不會增加這類疾病的發(fā)生風險或加重病情，因此在甲狀腺功能控制穩(wěn)定的前提下，可根據(jù)臨床需求使用該類藥物，但需定期監(jiān)測甲狀腺功能。四、監(jiān)管機構立場與未來研究方向（一）監(jiān)管機構立場

目前，不同監(jiān)管機構對GLP-1受體激動劑與甲狀腺癌關聯(lián)的立場存在一定差異，但整體均基于現(xiàn)有證據(jù)進行風險管控：

美國FDA：基于嚙齒動物研究結果，對GLP-1受體激動劑發(fā)出黑框警告，明確禁止上述高風險人群使用；

歐洲藥品管理局（EMA）：其藥物警戒風險評估委員會（PRAC）在2023年10月得出結論，現(xiàn)有證據(jù)不支持GLP-1受體激動劑與甲狀腺癌之間存在因果關系，因此未采取類似FDA的嚴格限制措施，但仍強調需對高風險人群進行用藥禁忌管理。

這種差異反映了不同監(jiān)管機構在風險評估時對臨床前研究和人類研究證據(jù)的權重考量不同，但核心均是在保障患者安全的前提下，平衡藥物的臨床獲益與潛在風險。（二）未來研究方向

盡管當前證據(jù)已較為充分，但聲明仍指出，未來仍需開展以下研究以進一步明確GLP-1受體激動劑的長期安全性：

長期隨訪研究：目前多數(shù)研究的隨訪時間有限，需開展更長時間的隊列研究，評估藥物對甲狀腺癌發(fā)生風險的長期影響；

特殊人群研究：加強對老年患者、合并多種基礎疾病患者、兒童和青少年等特殊人群的研究，明確這類人群使用GLP-1受體激動劑的安全性；

機制研究：深入探討GLP-1受體在人類甲狀腺組織中的表達和功能，進一步闡明GLP-1受體激動劑對甲狀腺細胞的潛在影響機制；

真實世界研究：利用真實世界數(shù)據(jù)開展更大規(guī)模、更具代表性的研究，減少隨機對照試驗的局限性，為臨床用藥提供更可靠的證據(jù)支持。五、臨床實踐中的決策建議

在臨床實踐中，醫(yī)生應遵循"獲益大于風險"的原則，為患者提供個體化的用藥建議：

用藥前評估：詳細詢問患者的甲狀腺疾病史、家族史，對有可疑風險的患者可考慮進行RET基因檢測，明確是否存在用藥禁忌；風險告知：向患者充分說明GLP-1受體激動劑的臨床獲益和潛在風險，特別是與甲狀腺癌相關的風險，確?；颊咴谥橥獾幕A上做出用藥選擇；個體化監(jiān)測：根據(jù)患者的具體情況制定監(jiān)測方案，對于普通患者無需常規(guī)進行甲狀腺相關篩查，對于高風險人群或既往有甲狀腺疾病史的患者，需定期監(jiān)測甲狀腺功能和腫瘤標志物；

多學科協(xié)作：對于特殊患者（如既往甲狀腺癌患者、合并多種內分泌疾病患者），建議在多學科團隊（MDT）協(xié)作下進行用藥決策，確保治療方案的安全性和有效性。

此外，聲明還強調，患者教育也是臨床管理的重要環(huán)節(jié)。聲明附件中專門制定了面向患者的科普材料，幫助患者了解GLP-1受體激動劑與甲狀腺癌的關聯(lián)知識，指導患者在用藥過程中如何進行自我監(jiān)測，以及出現(xiàn)哪些情況時需要及時就醫(yī)。六、總結

GLP-1受體激動劑作為2型糖尿病和肥胖癥治療的重要藥物，其臨床獲益已得到充分證實。關于其與甲狀腺癌的潛在關聯(lián)，當前的人類研究證據(jù)（包括隨機對照試驗、大規(guī)模人群研究和薈萃分析）均未證實兩者存在因果關系，僅在部分藥物警戒報告和觀察性研究中出現(xiàn)了微弱的風險信號，但這些信號很可能受到肥胖、糖尿病等混雜因素的影響。

對于普通患者而言，使用GLP-1受體激動劑的臨床獲益遠大于潛在的甲狀腺癌風險，無需過度