第十六章抗中樞退行性疾病藥目的和要求：熟悉左旋多巴、苯海索、溴隱亭的作用機(jī)制和不良反應(yīng)。中樞退行性疾病是指一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病主要包括帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD)阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷頓舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophiclateralsclerosis)第一節(jié)抗帕金森病藥PD又稱震顫麻痹，典型癥狀為靜止震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩。主要由錐體外系功能失控所致。可分為原發(fā)性（即PD）和繼發(fā)性（帕金森綜合征）兩類，后者可繼發(fā)于腦動(dòng)脈硬化、腦炎、衰老或化學(xué)和藥物中毒等。原發(fā)性PD主要是黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元變性，紋狀體內(nèi)多巴胺含量減少，使膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，所導(dǎo)致的一系列臨床癥狀。假說(shuō)1:黑質(zhì)-紋狀體DA-Ach功能失衡假說(shuō)2：DA氧化－自由基學(xué)說(shuō)一、擬多巴胺類藥（一）多巴胺的前體藥左旋多巴(levodopa)【藥理作用及作用機(jī)制】1.L-dopa是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)

L-dopa

多巴胺2.補(bǔ)充紋狀體中多巴胺的不足紋狀體AADC【體內(nèi)過(guò)程】①口服后0.5-2h達(dá)高峰，吸收程度受到多種因素的影響，如胃排空延緩，胃液酸度增高或高蛋白飲食等均可降低其生物利用度②約1%的左旋多巴透過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，被氨基酸脫羧酶AADC轉(zhuǎn)化成DA③其余絕大多數(shù)的左旋多巴被腸黏膜等外周多巴脫羧酶脫羧，變?yōu)槎喟桶?，不能透過(guò)血腦屏障2.長(zhǎng)期反應(yīng)①運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥：異常動(dòng)作：手足、軀體、舌不自主運(yùn)動(dòng)。服用2年以上者，發(fā)生率：90％，可用DA-R阻斷藥：左旋千金藤啶堿治療。②癥狀波動(dòng)：服用3－5年后，40－80％出現(xiàn)癥狀波動(dòng)：“開(kāi)－關(guān)反應(yīng)”。可用L-DA／AADC抑制藥緩釋劑、DA-R激動(dòng)劑、MAO抑制劑司萊吉米，少量多次服藥等方法防治。③精神障礙；10－15％出現(xiàn)精神錯(cuò)亂，表現(xiàn)：夢(mèng)幻、幻覺(jué)、幻視或抑郁癥。可用氯氮平治療

藥物的相互作用1.維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用2.抗精神病藥（吩噻嗪和丁酰苯類）能阻滯黑質(zhì)-紋狀體多巴胺通路，利舍平耗竭多巴胺，能對(duì)抗左旋多巴的作用（二）L-Dopa增效藥1.氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥：卡比多巴（α－甲基多巴肼）：不能透過(guò)血腦屏障，抑外周AADC心寧美：本品＋L-Dopa1:4或102.MAO-B選擇性抑制藥:司來(lái)吉米（丙炔苯丙氨）：對(duì)腸道MAO-A無(wú)作用，能迅速進(jìn)入腦內(nèi)，抑制DA降解。3.COMT抑制藥：硝替卡朋：抑制COMT，抑制L-dopa的降解。4.多巴胺受體激動(dòng)藥：溴隱亭、金剛烷胺、利修來(lái)得、培高利特、阿撲嗎啡溴隱亭藥理作用

DA2受體激動(dòng)藥

激動(dòng)結(jié)節(jié)漏斗部的D2受體：減少催乳素和生長(zhǎng)激素的釋放

增大劑量激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路的D2-R

臨床應(yīng)用

1.閉經(jīng)或乳溢2.治療PD,輔助左旋多巴控制不自主運(yùn)動(dòng)和過(guò)度開(kāi)關(guān)現(xiàn)象

二、抗膽堿藥

苯海索（安坦）

臨床評(píng)價(jià)：對(duì)PD療效不明顯，不良反應(yīng)較多，現(xiàn)已少用

適應(yīng)證

少數(shù)不能接受左旋多巴或多巴胺受體激動(dòng)藥的PD患者第二節(jié)抗老年性癡呆藥老年性癡呆：一種由器質(zhì)性的腦損傷導(dǎo)致的智能障礙，表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力的喪失，可分為阿爾茨海默癡呆（AD）和血管性癡呆（VD）AD病程3－20年，確診后平均存活10年先有精神死亡，繼之肉體死亡本病的組織學(xué)變化特征：老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、淀粉樣蛋白沉積認(rèn)知和記憶的解剖學(xué)基礎(chǔ)：海馬組織萎縮認(rèn)知和記憶的功能基礎(chǔ)：膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙Ach－R變性，神經(jīng)元數(shù)目減少。治療以改善癥狀為主：膽堿酯酶抑制藥、腦代謝激活藥改善腦微循環(huán)藥、鈣拮抗劑一、膽堿酯酶抑制藥他克林（Tacrine)：可逆性膽堿酯酶抑制藥。另可：促Ach釋放、增N-R密度、加強(qiáng)神經(jīng)-肌肉傳遞、抑制NMDA神經(jīng)元毒性、抑MAO活性、促葡萄糖攝取等?？裳泳彶〕?－12個(gè)月（注意肝毒性）。多奈派齊（Donepezil）：可逆性膽堿酯酶抑制藥石杉?jí)A甲（HuperzineA）：強(qiáng)效、可逆性膽堿酯酶抑制藥二、腦代謝激活藥吡拉西坦（Piracetam）（腦復(fù)康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促進(jìn)蛋白質(zhì)和核酸酸合成、促膽堿合成、促多巴胺釋放。用于腦外傷、腦缺氧、腦血管意外、酒精、藥物或CO中毒引起的記憶障礙。三、改善微循環(huán)藥物甲磺酸雙氫麥角堿α－R阻斷藥，擴(kuò)血管，抑制交感興奮，去除血管痙攣因子，改善腦循環(huán)和腦供氧

臨床應(yīng)用：腦動(dòng)脈硬化癥、腦震蕩后遺癥、AD等四、鈣拮抗劑尼莫地平（Nimodipine)作用機(jī)制：阻Ca2+進(jìn)入細(xì)胞，抑制平