2025GRIO立場(chǎng)聲明：骨質(zhì)疏松癥患者維生素D補(bǔ)充解讀科學(xué)補(bǔ)D，守護(hù)骨骼健康目錄第一章第二章第三章引言與背景維生素D補(bǔ)充原則每日補(bǔ)充方式推薦目錄第四章第五章第六章間歇性補(bǔ)充方式應(yīng)用特殊人群處理代謝與臨床影響引言與背景1.更新背景法國(guó)骨質(zhì)疏松研究與信息小組（GRIO）在2020年更新指南后，針對(duì)維生素D補(bǔ)充方式（每日vs間歇性）的爭(zhēng)議，結(jié)合新藥劑型的出現(xiàn)和近期研究證據(jù)，發(fā)布了2025年立場(chǎng)聲明。國(guó)際爭(zhēng)議聲明提及美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所（IOM）、內(nèi)分泌學(xué)會(huì)及歐洲多國(guó)指南對(duì)維生素D推薦攝入量及血清25(OH)D“最佳范圍”的長(zhǎng)期分歧，強(qiáng)調(diào)法國(guó)本土實(shí)踐的獨(dú)特性。法國(guó)實(shí)踐調(diào)整因缺乏醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)的每日補(bǔ)充劑型，GRIO在2020年指南中雖傾向每日補(bǔ)充，但實(shí)際建議以間歇性補(bǔ)充為臨時(shí)方案，2025年聲明進(jìn)一步優(yōu)化此策略。新證據(jù)整合聲明納入近年關(guān)于每日補(bǔ)充800-1000IU降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的研究，同時(shí)探討間歇性大劑量潛在風(fēng)險(xiǎn)（如跌倒）。GRIO聲明發(fā)布概述目標(biāo)人群定義（骨質(zhì)疏松癥或高危）明確針對(duì)已確診骨質(zhì)疏松癥或存在骨折高風(fēng)險(xiǎn)（如高齡、低骨密度、既往骨折史）的成年患者。核心人群特別關(guān)注血清25(OH)D<30ng/mL的個(gè)體，需通過(guò)補(bǔ)充達(dá)到30-60ng/mL的目標(biāo)范圍。維生素D缺乏者優(yōu)先包括骨軟化癥狀患者（25(OH)D<12ng/mL）及需強(qiáng)效抗骨吸收治療者，需負(fù)荷劑量快速糾正缺乏。特殊亞組對(duì)比每日與間歇性補(bǔ)充的生理合理性、安全性及臨床獲益，提出基于法國(guó)醫(yī)療現(xiàn)狀的實(shí)用建議。補(bǔ)充策略優(yōu)化強(qiáng)調(diào)優(yōu)先選擇每日800-1000IU，但允許間歇性補(bǔ)充時(shí)使用最小劑量（如≤50,000IU）并縮短間隔，作為過(guò)渡方案。劑型與劑量指導(dǎo)主張補(bǔ)充前必須檢測(cè)血清25(OH)D濃度，并根據(jù)結(jié)果個(gè)體化調(diào)整方案，避免不足或過(guò)量。檢測(cè)與監(jiān)測(cè)明確維生素D補(bǔ)充需結(jié)合鈣攝入優(yōu)化，以最大化骨骼保護(hù)效應(yīng)，尤其針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群。鈣攝入?yún)f(xié)同聲明的核心目的與范圍維生素D補(bǔ)充原則2.基線評(píng)估在開(kāi)始補(bǔ)充維生素D前必須檢測(cè)血清25(OH)D水平，這是反映體內(nèi)維生素D儲(chǔ)存狀況的金標(biāo)準(zhǔn)，能準(zhǔn)確區(qū)分缺乏(<20ng/ml)、不足(20-30ng/ml)和充足(≥30ng/ml)狀態(tài)。個(gè)體化指導(dǎo)測(cè)量結(jié)果可為制定個(gè)性化補(bǔ)充方案提供依據(jù)，避免盲目補(bǔ)充導(dǎo)致過(guò)量或不足，尤其對(duì)骨質(zhì)疏松高風(fēng)險(xiǎn)人群如絕經(jīng)后婦女、老年人更具臨床意義。療效監(jiān)測(cè)定期復(fù)查25(OH)D可評(píng)估補(bǔ)充效果，指導(dǎo)劑量調(diào)整，國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)建議補(bǔ)充后每2-3個(gè)月復(fù)查一次直至達(dá)標(biāo)。血清25(OH)D濃度測(cè)量必要性每日補(bǔ)充更符合生理規(guī)律:每日補(bǔ)充800-1000國(guó)際單位的維生素D與降低骨質(zhì)疏松性骨折和跌倒風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而每日劑量<800或>1000國(guó)際單位則無(wú)此效果。間歇性補(bǔ)充作為臨時(shí)措施:對(duì)于不愿意每天服用滴劑或自費(fèi)購(gòu)買(mǎi)維生素D補(bǔ)充劑的患者，建議采用間歇性給藥方式，使用最小可用劑量（不超過(guò)50,000國(guó)際單位）。特殊情況需初始負(fù)荷劑量:對(duì)于有骨軟化癥狀和/或25(OH)D濃度<12ng/mL的患者，建議使用初始負(fù)荷劑量，以快速補(bǔ)充維生素D儲(chǔ)備，然后再給予維持劑量。目標(biāo)濃度范圍設(shè)定（30-60ng/mL）基礎(chǔ)攝入保障成人每日需800-1000mg元素鈣，優(yōu)先通過(guò)飲食補(bǔ)充，乳制品、豆制品、深綠色蔬菜為優(yōu)質(zhì)來(lái)源，必要時(shí)用鈣劑補(bǔ)充差值。維生素D與鈣聯(lián)合補(bǔ)充可提升鈣吸收率30%-40%，但需注意總鈣攝入(飲食+補(bǔ)充劑)不超過(guò)2000mg/日以防血管鈣化。大劑量鈣劑應(yīng)分次服用(每次≤500mg)，隨餐服用可提高吸收率，避免與鐵劑、甲狀腺素等藥物同服影響吸收。協(xié)同補(bǔ)充策略分次服用原則鈣攝入量?jī)?yōu)化建議每日補(bǔ)充方式推薦3.精準(zhǔn)劑量范圍針對(duì)骨質(zhì)疏松癥或高危人群，GRIO建議每日補(bǔ)充800-1000國(guó)際單位維生素D，該劑量范圍經(jīng)臨床驗(yàn)證能有效維持血清25(OH)D濃度在30-60ng/mL的理想?yún)^(qū)間，同時(shí)避免過(guò)量風(fēng)險(xiǎn)。劑量依賴(lài)性效果研究表明，每日劑量低于800國(guó)際單位時(shí)對(duì)骨折預(yù)防效果不顯著，而超過(guò)1000國(guó)際單位亦未顯示額外獲益，強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格遵循該劑量窗口的重要性。個(gè)體化調(diào)整基礎(chǔ)推薦劑量需結(jié)合基線血清25(OH)D檢測(cè)結(jié)果動(dòng)態(tài)調(diào)整，尤其對(duì)于嚴(yán)重缺乏者（<12ng/mL）需先采用負(fù)荷劑量再過(guò)渡至維持劑量。推薦劑量（800-1000國(guó)際單位）每日小劑量補(bǔ)充更貼近人體自然合成維生素D的生理模式，有利于穩(wěn)定血藥濃度，避免間歇性大劑量導(dǎo)致的濃度波動(dòng)。生理節(jié)律匹配與鈣劑聯(lián)合使用時(shí)，每日維生素D補(bǔ)充能使鈣的生物利用度提升40-60%，形成骨代謝保護(hù)的協(xié)同作用。協(xié)同鈣吸收效應(yīng)通過(guò)持續(xù)促進(jìn)腸道鈣吸收和抑制甲狀旁腺激素分泌，有效改善骨礦化密度，使非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)下降10-15%。骨折風(fēng)險(xiǎn)降低機(jī)制維生素D受體廣泛分布于肌肉組織，每日補(bǔ)充可增強(qiáng)Ⅱ型肌纖維功能，使老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)顯著降低20-30%。神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)獲益生理符合性與益處（降低骨折和跌倒風(fēng)險(xiǎn)）證據(jù)支持（國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)）美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)、歐洲骨質(zhì)疏松基金會(huì)等權(quán)威機(jī)構(gòu)均明確推薦每日補(bǔ)充方案，其證據(jù)等級(jí)達(dá)到ⅠA級(jí)（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)薈萃分析）。多指南一致性包含31000例65歲以上受試者的研究證實(shí)，每日800國(guó)際單位組較對(duì)照組骨折發(fā)生率降低12%（p<0.01），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。臨床終點(diǎn)驗(yàn)證長(zhǎng)期隨訪顯示每日1000國(guó)際單位以內(nèi)補(bǔ)充未增加高鈣血癥或腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)，安全性獲EMEA和FDA雙重認(rèn)證。安全性循證數(shù)據(jù)間歇性補(bǔ)充方式應(yīng)用4.臨時(shí)措施原因（法國(guó)藥物劑型局限）缺乏適合每日補(bǔ)充的劑型：法國(guó)目前缺乏醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)的、適合每日簡(jiǎn)單服用的維生素D藥物劑型（如1000-2000國(guó)際單位的藥片或軟膠囊），導(dǎo)致患者依從性低，需采用間歇性方案作為過(guò)渡。經(jīng)濟(jì)與可及性限制：自費(fèi)購(gòu)買(mǎi)每日補(bǔ)充劑對(duì)部分患者負(fù)擔(dān)較重，且現(xiàn)有劑型（如高劑量針劑或滴劑）未被廣泛接受，迫使臨床選擇間歇性大劑量補(bǔ)充。證據(jù)與實(shí)踐差異：盡管?chē)?guó)際共識(shí)推薦每日補(bǔ)充更符合生理規(guī)律，但法國(guó)實(shí)際醫(yī)療條件限制了該方案的推廣，需通過(guò)間歇性方式臨時(shí)彌補(bǔ)。01大劑量維生素D（如單次超過(guò)50,000國(guó)際單位）可能引發(fā)高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)，GRIO強(qiáng)調(diào)使用最低有效劑量以減少不良反應(yīng)。安全性優(yōu)先02研究顯示，間歇性補(bǔ)充時(shí)，較低劑量（如每月50,000國(guó)際單位）仍可維持血清25(OH)D濃度在30-60ng/ml的目標(biāo)范圍，避免過(guò)量。劑量與效果平衡03需根據(jù)患者基線25(OH)D水平、體重及合并用藥情況動(dòng)態(tài)調(diào)整劑量，確保補(bǔ)充效果最大化。個(gè)體化調(diào)整04長(zhǎng)期高頻次大劑量補(bǔ)充可能導(dǎo)致維生素D蓄積，最小劑量策略可降低潛在毒性，尤其適用于腎功能不全患者。避免累積毒性最小劑量建議（不超過(guò)50,000國(guó)際單位）模擬生理代謝規(guī)律相較于季度或半年一次的超大劑量注射，縮短間隔（如每月或每2周一次）可減少血藥濃度波動(dòng)，更接近每日補(bǔ)充的穩(wěn)態(tài)。維持有效血藥濃度頻繁小劑量補(bǔ)充（如每月50,000國(guó)際單位）比單次大劑量更能穩(wěn)定25(OH)D水平，避免濃度驟降影響骨骼保護(hù)效果。提升患者依從性較短的給藥間隔（如每月一次）便于與常規(guī)隨訪結(jié)合，減少漏服風(fēng)險(xiǎn)，尤其適合記憶減退的老年患者?？s短給藥間隔策略特殊人群處理5.要點(diǎn)三生化指標(biāo)確認(rèn)血清25(OH)D濃度低于12ng/mL或伴隨骨軟化癥狀（如骨骼疼痛、肌無(wú)力、骨骼畸形）可診斷為嚴(yán)重維生素D缺乏，需立即干預(yù)。要點(diǎn)一要點(diǎn)二臨床癥狀評(píng)估需結(jié)合影像學(xué)檢查（如X線顯示骨密度降低、骨骺端鈣化帶模糊）及血堿性磷酸酶升高，綜合判斷病情嚴(yán)重程度。原發(fā)病排查若為繼發(fā)性骨軟化（如慢性腎病、吸收不良綜合征），需同步治療基礎(chǔ)疾病，否則單純補(bǔ)維生素D效果有限。要點(diǎn)三嚴(yán)重缺乏患者標(biāo)準(zhǔn)（<12ng/mL或有骨軟化）快速糾正缺乏對(duì)于嚴(yán)重缺乏者，建議采用高劑量維生素D3（如每周50,000IU口服或單次肌肉注射200,000-300,000IU），以迅速提升血25(OH)D至安全水平（>20ng/mL）。短期密集方案負(fù)荷劑量通常持續(xù)4-8周，期間需密切監(jiān)測(cè)血鈣、尿鈣及25(OH)D水平，避免高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)。特殊劑型選擇口服依從性差或吸收障礙者可選用肌肉注射劑型，但需注意注射后25(OH)D峰值延遲及維持時(shí)間差異。聯(lián)合鈣劑補(bǔ)充負(fù)荷階段需同步補(bǔ)充鈣劑（如碳酸鈣500-1000mg/天），以支持骨礦化，但需避免鈣攝入過(guò)量導(dǎo)致血管鈣化。01020304初始負(fù)荷劑量使用后續(xù)維持劑量方案負(fù)荷期結(jié)束后，轉(zhuǎn)為每日口服800-2000IU維生素D3，優(yōu)先選擇軟膠囊或滴劑劑型，確保穩(wěn)定吸收。長(zhǎng)期每日補(bǔ)充每3個(gè)月復(fù)查25(OH)D，目標(biāo)維持在30-60ng/mL，若低于30ng/mL可增量至3000IU/天，高于60ng/mL則減量。定期監(jiān)測(cè)調(diào)整對(duì)無(wú)法堅(jiān)持每日服藥者，可每月口服50,000IU作為臨時(shí)措施，但需注意間歇性大劑量可能增加老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)，需謹(jǐn)慎評(píng)估。間歇性補(bǔ)充替代代謝與臨床影響6.維生素D來(lái)源與代謝途徑皮膚合成與紫外線依賴(lài)：人體約90%的維生素D需通過(guò)紫外線B（UVB）照射皮膚合成，皮膚中的7-脫氫膽固醇在UVB作用下轉(zhuǎn)化為維生素D3前體，經(jīng)體溫作用生成活性形式。夏季暴露四肢10-15分鐘即可滿足每日需求，但高緯度地區(qū)冬季合成效率顯著降低。食物與強(qiáng)化來(lái)源：天然食物來(lái)源有限，主要為脂肪含量高的海魚(yú)（如三文魚(yú)、沙丁魚(yú)）、動(dòng)物肝臟、蛋黃及強(qiáng)化食品（牛奶、谷物）。蘑菇經(jīng)紫外線照射后可合成維生素D2，但生物活性低于D3。肝腎羥化激活：維生素D需經(jīng)肝臟25-羥化酶轉(zhuǎn)化為25(OH)D，再通過(guò)腎臟1α-羥化酶生成活性形式1,25(OH)2D，后者通過(guò)結(jié)合靶器官受體（如腸道、骨骼）發(fā)揮生理作用?；钚跃S生素D可刺激腸道上皮細(xì)胞合成鈣結(jié)合蛋白（如calbindin-D9k），增強(qiáng)十二指腸和空腸對(duì)鈣離子的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)能力，使鈣吸收率提升至30%-40%（缺乏時(shí)不足10%）。鈣結(jié)合蛋白激活對(duì)于胃酸分泌減少的老年人，維生素D能促進(jìn)膳食中難溶性鈣鹽（如碳酸鈣）的溶解，增加可吸收鈣的比例。溶解膳食鈣鹽維生素D通過(guò)抑制甲狀旁腺激素（PTH）分泌，降低腎臟對(duì)鈣的排泄，維持血鈣穩(wěn)態(tài)。減少尿鈣排泄老年人腸道維生素D受體表達(dá)減少，需更高血清25(OH)D水平（≥30ng/ml）才能達(dá)到與年輕人相同的鈣吸收效率。年齡與吸收關(guān)系對(duì)腸道鈣吸收效率提升雙向調(diào)節(jié)骨代謝活性維生素D通過(guò)抑制破骨細(xì)