氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用于因急性冠脈綜合征再入院患者的療效及安全性研究：目錄TOC\o"1-3"\h\u11343中文摘要 氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用于因急性冠脈綜合征再入院患者的療效及安全性研究心血管病報(bào)告，城鄉(xiāng)居民患病死因主要是心血管病，最嚴(yán)重的是冠心病，近幾年的死亡率繼續(xù)上升[1]。急性冠脈綜合征（ACS）是冠心病的嚴(yán)重類型，包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛。ACS由于血小板的聚集形成血栓引起冠脈缺血[2]。目前，在冠心病治療中，氯吡格雷通過(guò)對(duì)抗血小板聚集成為該病的主要治療藥物，并聯(lián)合阿司匹林形成雙抗，但雙抗治療易引起潰瘍、出血等胃腸道不良反應(yīng)[3-5]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)均推薦，治療有消化道潰瘍及出血等高危患者時(shí)，使用抗血小板藥后，給予質(zhì)子泵抑制劑（PPI），可使胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率下降[6]。但PPI與氯吡格雷競(jìng)爭(zhēng)相同的細(xì)胞色素酶CYP同工酶（CYP2C19和CYP3A4）代謝途徑，影響氯吡格雷的作用，增加再入院的風(fēng)險(xiǎn)。雷貝拉唑和泮托拉唑?qū)β冗粮窭椎寞熜в绊戄^小，能被用于預(yù)防ACS患者胃腸道不良反應(yīng)[7,8]。雷貝拉唑、泮托拉唑?qū)β冗粮窭椎寞熜Ъ鞍踩杂绊懘笮〉谋容^在國(guó)內(nèi)外研究尚無(wú)明確的結(jié)論。本文探討某院雷貝拉唑或泮托拉唑聯(lián)合氯吡格雷治療因ACS再入院的冠心病患者的療效以及安全性影響，推進(jìn)合理用藥發(fā)展。1資料與方法1.1資料收集：查閱和收集2016.01-2018.12聯(lián)用氯吡格雷和雷貝拉唑或泮托拉唑一年內(nèi)再入院的ACS患者病歷資料。納入排除標(biāo)準(zhǔn)：納入診斷為ACS的一年內(nèi)再入院的且使用氯吡格雷、雷貝拉唑或泮托拉唑治療的成年患者；排除患有血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重心、肝、腎功能不全、精神疾病患者、惡性腫瘤、病例資料記錄不全的患者。收集的資料包括：（1）病人的基本情況：年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、既往病史等（詳見(jiàn)表2）；（2）氯吡格雷與PPI聯(lián)用情況；（3）一年內(nèi)再入院患者出現(xiàn)的心腦血管事件及消化道不良反應(yīng)情況；（4）統(tǒng)計(jì)全院2016.01-2018.12聯(lián)用氯吡格雷和雷貝拉唑或泮托拉唑的冠心病患者總例數(shù)。根據(jù)用藥情況，將入選的230例患者分為雷貝拉唑組（A組）和泮托拉唑組（B組）。1.2觀察指標(biāo)（1）消化道不良反應(yīng)的觀察指標(biāo)：①糞隱血試驗(yàn)結(jié)果；②胃鏡檢查結(jié)果；③嘔血、便血。（2）心、腦血管事件的觀察指標(biāo)：①冠脈造影術(shù)和或心電圖等診斷結(jié)果。1.3統(tǒng)計(jì)與分析方法采用SPSS25.0及GraphPadPrism7分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05說(shuō)明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05說(shuō)明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；通過(guò)GraphPadPrism7統(tǒng)計(jì)分析不良反應(yīng)事件的OR值及其95%的置信區(qū)間。2結(jié)果2.12016年至2018年冠心病患者使用雷貝拉唑和泮托拉唑的情況本項(xiàng)研究情況見(jiàn)表1，共1425例冠心病患者使用雷貝拉唑，2212例患者使用泮托拉唑，再入院患者比例為7.0%和5.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）[OR=1.187(0.904~1.558)]。表明這兩種PPI對(duì)冠心病患者再入院風(fēng)險(xiǎn)的影響無(wú)明顯區(qū)別。表12016年至2018年冠心病住院患者使用泮托拉唑和雷貝拉唑的情況比較，[例/（%）]分組再入院情況[例/（%）]未再入院例數(shù)P值OR值A(chǔ)組99(7.0)13260.2151.187(0.904~1.5558)B組131(5.9)20832.2入選患者一般資料情況患者資料情況見(jiàn)表2。篩選出230例再入院ACS患者。兩組患者的性別、BMI、吸煙史、飲酒史、糖尿病史等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），而年齡分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表2一般資料比較，[例/（%）]分類A組(n=99)B組(n=131)P值年齡（歲）71.22±9.6265.81±12.140.000性別（男性）[例/（%）]71(71.7)94(71.8)0.995BMI（Kg/m2）23.69±3.1524.19±3.290.250吸煙史[例/（%）]43(43.4)65(49.6)0.352飲酒史[例/（%）]7(7.1)6(4.6)0.418糖尿病[例/（%）]46(46.5)51(38.9)0.252高血脂[例/（%）]42(42.4)57(43.5)0.869高血壓[例/（%）]77(77.8)100(76.3)0.797ACS類型不穩(wěn)定型心絞痛[例/（%）]40（42.5）40（30.5）0.063急性非ST段抬高型心肌梗死[例/（%）]28（28.3）52（39.7）0.072急性ST段抬高型心肌梗死[例/（%）]31（31.3）39（29.8）0.801Killip等級(jí)Ⅰ級(jí)[例/（%）]32(32.3)56(42.7)0.1073Ⅱ級(jí)[例/（%）]18(18.2)21(53.9)0.667Ⅲ級(jí)[例/（%）]10(10.1)10(7.6)0.511Ⅳ級(jí)[例/（%）]2(2.3)6(4.6)0.4792.3心腦血管事件及消化道不良反應(yīng)的情況比較2.3.1心腦血管事件見(jiàn)表3，A組、B組心腦血管不良事件發(fā)生率分別為30.3%、42.8%。B組再發(fā)ACS入院率顯著高于A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007）[OR=0.406(0.215~0.768)]；對(duì)于其他心、腦血管不良反應(yīng)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。關(guān)于心腦血管事件，B組的入院率比A組的高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），[OR=0.582(0.342~0.998)]。2.3.2消化道不良反應(yīng)見(jiàn)表3，A組、B組消化道不良反應(yīng)發(fā)生率分別為24.2%、16.0%。胃炎發(fā)生比較，A組（19.2%）顯著高于B組（9.2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027）[OR=2.355(1.103~5.157)]；對(duì)于其他消化道不良反應(yīng)，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。消化道的不良反應(yīng)比較，A組（24.2%）略高于B組（16.0%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.120）,[OR=1.676(0.854~3.155)]。表3心腦血管事件及消化道不良反應(yīng)的情況比較，[例/（%）]分類A組（n=99）B組（n=131）P值OR值心、腦血管事件[例/（%）]30（30.3）56（42.8）0.0530.582(0.342~0.998)再發(fā)ACS[例/（%）]15（15.2）40（30.5）0.0070.406(0.215~0.768)支架內(nèi)再狹窄[例/（%）]10（10.1）9（6.9）0.3781.523(0.577~3.657)靶血管血運(yùn)重建[例/（%）]0（0.0）1（0.8）>0.9990.000(0.000~11.91)腦梗死[例/（%）]3（3.0）3（2.3）>0.9991.333(0.306~5.802)急性心功能不全[例/（%）]5（5.1）4（3.1）0.5041.689(0.490~5.614)心源性死亡[例/（%）]0（0.0）1（0.8）>0.9990.000(0.000~11.91)消化道不良反應(yīng)[例/（%）]24（24.2）21（16.0）0.1201.676(0.854~3.155)胃炎[例/（%）]19（19.2）12（9.2）0.0272.355(1.103~5.157)消化道潰瘍[例/（%）]3（3.0）9（6.9）0.2400.424(0.121~1.609)消化道出血[例/（%）]4（4.0）9（6.9）0.3500.571(0.190~1.880)2.4實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)見(jiàn)表4，兩組患者的ALT、AST、BUN、CR、糞隱血試驗(yàn)、嘔吐物隱血試驗(yàn)比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。表4兩組患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較情況，[例/（%）]分類A組(n=99)B組(n=131)P值A(chǔ)LT(U/L)24.04±15.1025.78±16.350.405AST(U/L)38.3±43.5441.25±58.330.674BUN(mmol/L)8.03±12.796.24±4.300.182CR（umol/L)111.67±80.2497.03±59.780.114糞隱血試驗(yàn)[例/（%）]4(4.0)11(8.4)0.185嘔吐物隱血試驗(yàn)[例/（%）]3(3.0)4(3.1)1.0003討論ACS的血栓形成主要是由于血小板激活、黏附和高度聚集[2]。氯吡格雷是需經(jīng)肝藥酶P450(CYP450酶)中CYP2C19和CYP3A4代謝產(chǎn)生具有活性的硫醇衍生物的前體藥物，通過(guò)抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板P2Y12受體的結(jié)合，抑制ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，能夠預(yù)防和治療因血小板高聚集造成的心、腦及其他血管循環(huán)障礙疾病[9]。在臨床治療上，冠心病患者使用的藥物除了氯吡格雷外，還包括改善心血管重構(gòu)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI)、調(diào)節(jié)血脂的他汀類、預(yù)防消化道出血的PPI類、預(yù)防冠狀動(dòng)脈痙攣的鈣通道拮抗劑（CCB）等，Pelliccia和李獻(xiàn)玉等認(rèn)為ACEI類和CCB類均不影響氯吡格雷的療效，他汀類和PPI類與氯吡格雷競(jìng)爭(zhēng)性代謝途徑，而影響后者的代謝，因此它們與氯吡格雷的聯(lián)用仍存在爭(zhēng)議。但對(duì)于氯吡格雷治療聯(lián)用他汀類的支持證據(jù)中，認(rèn)為人體內(nèi)的CYP同工酶有很多種，氯吡格雷不局限于由CYP3A4代謝，同時(shí)選用其他途徑代謝的他汀類藥物如瑞舒伐他汀，因此，他汀類幾乎可避免影響氯吡格雷的療效[10，11]。根據(jù)ACS的診治指南，在無(wú)出血等相關(guān)禁忌癥下，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷起到雙聯(lián)抗血小板作用，可增強(qiáng)預(yù)防支架內(nèi)血栓的形成功效[3，12]。但根據(jù)AlnasserSM等的全球ACS事件登記，雙抗的療效比單用阿司匹林好，但會(huì)使胃腸道的出血風(fēng)險(xiǎn)明顯提高[13-15]，因此需通過(guò)聯(lián)用PPI抑制胃酸分泌，預(yù)防出血風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)外研究中，PPIs對(duì)CYP酶的影響各不相同。楊莉萍等的基因技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，常用的PPI對(duì)CYP2C19和CYP3A4活性的抑制能力強(qiáng)弱，抑制能力最強(qiáng)的是蘭索拉唑，其次是奧美拉唑、埃索美拉唑，較弱的是雷貝拉唑，抑制作用最弱的是泮托拉唑[10]。由于雷貝拉唑經(jīng)非酶途徑代謝產(chǎn)生的雷貝拉唑硫醚可通過(guò)CYP2C19代謝，對(duì)氯吡格雷產(chǎn)生較弱的抑制。泮托拉唑經(jīng)Ⅱ相代謝，不易與氯吡格雷發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。相比之下，泮托拉唑、雷貝拉唑?qū)β冗粮窭庄熜в绊懖淮骩7]。但目前仍存在的爭(zhēng)議是：泮托拉唑和雷貝拉唑?qū)β冗粮窭椎陌踩院陀行缘挠绊懘笮　Ｔ跀?shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)過(guò)程中，臨床上使用蘭索拉唑的例數(shù)比較少，雷貝拉唑、泮托拉唑使用頻率相當(dāng)。因此本研究著重于研究雷貝拉唑、泮托拉唑?qū)β冗粮窭装踩约坝行缘挠绊?。本研究通過(guò)統(tǒng)計(jì)ACS患者使用泮托拉唑、雷貝拉唑的情況，評(píng)價(jià)兩藥所致再住院的風(fēng)險(xiǎn)；并通過(guò)回顧性分析再入院的ACS患者一年內(nèi)的消化道不良反應(yīng)、心腦血管事件的發(fā)生情況，評(píng)價(jià)兩藥對(duì)氯吡格雷療效及安全性的影響。研究結(jié)果顯示：首先，聯(lián)用雷貝拉唑及泮托拉唑的患者占聯(lián)用PPIs的患者的80%，兩組再入院情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可初步認(rèn)為雷貝拉唑、泮托拉唑?qū)谛牟』颊咭荒陜?nèi)的再入院風(fēng)險(xiǎn)的影響無(wú)明顯差異。這可能是因?yàn)槔棕惱蛑饕?jīng)非酶途徑代謝，泮托拉唑經(jīng)Ⅱ相代謝，兩藥對(duì)氯吡格雷的療效影響程度相當(dāng)。因此，醫(yī)生根據(jù)患者的實(shí)際情況選擇雷貝拉唑還是泮托拉唑，ACS患者均能相當(dāng)程度地獲益。其次，B組再發(fā)ACS的風(fēng)險(xiǎn)比A組高59.6%（P=0.007），可知泮托拉唑?qū)β冗粮窭椎寞熜в绊懜?。因?yàn)殂欣蚩山?jīng)Ⅱ相代謝，也可經(jīng)過(guò)CYP酶代謝，另外雷貝拉唑的代謝物雖然對(duì)CYP2C19有影響，但是代謝物含量較低，所以影響較小。再入院ACS患者一年內(nèi)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)分析顯示，在心腦血管事件、消化道不良反應(yīng)的方面，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上，A組比B組??；在消化道不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上，B組比A組小。在心腦血管事件方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.053），可能研究的樣本量不足，造成心腦血管事件P值不顯著。而且大部分不良反應(yīng)如支架內(nèi)再狹窄、腦梗死、急性心功能不全、靶血管重建等，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張麗新等研究結(jié)果顯示,使用雷貝拉唑、泮托拉唑治療的冠心病患者均未發(fā)生主要心血管不良事件和消化道出血事件[16]；劉如泉等對(duì)使用雙聯(lián)抗血小板和泮托拉唑或雷貝拉唑治療的ACS患者，出院跟蹤12個(gè)月后心血管、消化道風(fēng)險(xiǎn)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。因此本研究結(jié)果與前人的研究結(jié)果相符。雷貝拉唑經(jīng)過(guò)非酶代謝，泮托拉唑主要經(jīng)Ⅱ相代謝，可能前者對(duì)氯吡格雷的代謝影響更小，所以心腦血管事件發(fā)生率較低；在消化道損傷方面，B組(16.0%)明顯低于A組（24.2%），特別是泮托拉唑能降低胃炎的發(fā)生率。這是因?yàn)殂欣驅(qū)|(zhì)子泵的抑制能力比雷貝拉唑更強(qiáng)，從而能更好的預(yù)防的消化道損傷[12]。綜上所述，雷貝拉唑、泮托拉唑在導(dǎo)致ACS患者再入院的風(fēng)險(xiǎn)率基本相同。根據(jù)ACS患者情況、藥物特點(diǎn)，臨床醫(yī)生可以實(shí)行個(gè)體化給藥。在心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高的ACS患者，醫(yī)生可選用氯吡格雷聯(lián)合雷貝拉唑的方案；在消化道損傷嚴(yán)重的ACS患者，可采用氯吡格雷聯(lián)合泮托拉唑的方案，降低消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率。本研究是采用單中心的回顧性研究，樣本量較小、缺乏不聯(lián)用PPI的對(duì)照組、觀察時(shí)間主要在住院期間、缺乏患者出院后的跟蹤記錄，導(dǎo)致本研究存在一定的局限性。因此，本研究的結(jié)果還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)，進(jìn)一步研究可采取以下手段：擴(kuò)大研究范圍、選取多中心樣本、隨訪記錄ACS患者一年、設(shè)立隨機(jī)對(duì)照的前瞻性臨床試驗(yàn)。參考文獻(xiàn)胡盛壽,高潤(rùn)霖,劉力生,等.《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》概要[J].中國(guó)循環(huán)雜志,2019,34(3):209-220.李海文,楊志明,蕭傳實(shí).冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性鑒別的研究進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2005(06):17-21.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì),國(guó)家衛(wèi)健委能力建設(shè)與繼續(xù)教育中心急診學(xué)專家委員會(huì),中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)急診急救分會(huì).急性冠脈綜合征急診快速診治指南(2019)[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué),2019,39(4):301-308.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì).急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志,2015,43(5):380-393.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì).非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南(2016)[J].中華心血管病雜志,2017,45(5):359-376.IbanezB,JamesS,AgewallS,etal.2017ESCGuidelinesforthemanagementofacutemyocardialinfarctioninpatientspresentingwithST-segmentelevation:TheTaskForceforthemanagementofacutemyocardialinfarctioninpatientspresentingwithST-segmentelevationoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC)[J].EurHeartJ,2018,39(2):119-77.游達(dá)禮(綜述),胡善友(審校).質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合氯吡格雷治療心血管疾病的安全性研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2015,21(14):2606-2608.余蓮英,沙衛(wèi)紅,王啟儀.肝藥酶CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷及質(zhì)子泵抑制劑藥物相互作用的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程,2011,19(4):154-155.SambuN,RadhakrishnanA,DentH,etal.Personalisedantiplatelettherapyinstentthrombosis:observationsfromtheClopidogrelResistanceinStentThrombosis(CREST)registry[J].Heart,2012,98(9):706-711.PellicciaF,RolliniF,MarazziG,etal.Drug-druginteractionsbetweenclopidogrelandnovelcardiovasculardrugs[J].EurJPharmacol,2015,765：332-336.李獻(xiàn)玉,郝少君.氯吡格雷藥物相互作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2011,31(13):1123-1127.質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防性應(yīng)用專家共識(shí)寫(xiě)作組.質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防性應(yīng)用專家共識(shí)(2018)[J].中國(guó)醫(yī)師雜志,2018,20(12):1775-1781.KazuiM,NishiyaY,IshizukaT,etal.IdentificationofthehumancytochromeP450enzymesinvolvedinthetwooxidativestepsinthebioactivationofclopidogreltoitspharmacologicallyactivemetabolite[J].DrugMetabDispos,2010,