肺隱球菌病指南肺隱球菌病是由隱球菌屬真菌引起的肺部感染性疾病，主要病原體為新生隱球菌復(fù)合群（包括新生隱球菌和格特隱球菌）。該疾病在全球范圍內(nèi)均有分布，其臨床表現(xiàn)、診斷及治療策略因患者免疫狀態(tài)不同而存在顯著差異。以下從流行病學(xué)特征、致病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療原則及預(yù)后管理等方面進(jìn)行系統(tǒng)闡述。一、流行病學(xué)特征隱球菌廣泛存在于自然環(huán)境中，以鴿糞、腐爛樹(shù)木、土壤為主要棲息地。新生隱球菌復(fù)合群是主要致病菌種，其中新生隱球菌（Cryptococcusneoformans）多見(jiàn)于免疫功能缺陷人群，而格特隱球菌（Cryptococcusgattii）更易感染免疫功能正常個(gè)體。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球每年約有22.3萬(wàn)例隱球菌性腦膜炎病例，其中約70%與HIV感染相關(guān)；肺隱球菌病的實(shí)際發(fā)病率可能更高，因部分免疫功能正?；颊邿o(wú)明顯癥狀而未被診斷。我國(guó)多中心研究數(shù)據(jù)顯示，非HIV相關(guān)肺隱球菌病占比逐年上升，好發(fā)于40-60歲人群，男性略多于女性。危險(xiǎn)因素包括長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素（累計(jì)劑量＞7.5mg/d潑尼松等效劑量超過(guò)4周）、免疫抑制劑（如腫瘤壞死因子-α拮抗劑、烷化劑）、器官移植（尤其是肺移植和造血干細(xì)胞移植）、糖尿?。ㄑ强刂撇患颜唢L(fēng)險(xiǎn)增加2-3倍）、惡性腫瘤（尤其是血液系統(tǒng)腫瘤）及先天性免疫缺陷（如T細(xì)胞功能障礙）。值得注意的是，約30%-50%的肺隱球菌病患者無(wú)明確免疫抑制基礎(chǔ)，稱為“免疫功能正常肺隱球菌病”，其發(fā)病可能與個(gè)體免疫應(yīng)答差異或單次高劑量病原體暴露有關(guān)。二、致病機(jī)制與病理特征隱球菌通過(guò)呼吸道吸入孢子進(jìn)入人體，孢子在肺泡內(nèi)被巨噬細(xì)胞吞噬后，可通過(guò)莢膜多糖（主要成分為葡糖醛酸木糖甘露聚糖）抵抗吞噬細(xì)胞殺傷，部分孢子在局部增殖形成微菌落。免疫功能正常者，Th1型免疫應(yīng)答（通過(guò)IFN-γ激活巨噬細(xì)胞）可有效控制感染，形成以淋巴細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞和多核巨細(xì)胞為主的肉芽腫性病變，部分病例可出現(xiàn)干酪樣壞死，易被誤診為結(jié)核。免疫功能缺陷者（尤其是CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/μL），Th1型免疫應(yīng)答減弱，病原體可突破局部免疫屏障，經(jīng)淋巴或血行播散至中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、骨骼等部位。病理組織學(xué)表現(xiàn)多樣，免疫功能正常者以肉芽腫性炎癥為主，可見(jiàn)隱球菌菌體（直徑5-10μm，厚莢膜，PAS染色或六胺銀染色陽(yáng)性）；免疫功能缺陷者則以膠質(zhì)性病變?yōu)橹?，肺泡腔?nèi)充滿大量黏液樣莢膜物質(zhì)，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)較少。部分病例可合并空洞形成、胸膜侵犯或淋巴結(jié)腫大。三、臨床表現(xiàn)肺隱球菌病的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可分為無(wú)癥狀型、亞急性型和急性型。1.無(wú)癥狀型：約占20%-30%，多為體檢或因其他疾病行胸部影像學(xué)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)?；颊邿o(wú)咳嗽、發(fā)熱等呼吸道癥狀，一般狀況良好，多見(jiàn)于免疫功能正常人群。2.亞急性型：最常見(jiàn)，病程2-8周，主要表現(xiàn)為咳嗽（多為干咳或少量白痰）、胸痛（鈍痛或刺痛，深呼吸時(shí)加重）、低熱（體溫37.3-38.5℃）、乏力及體重下降。部分患者可出現(xiàn)痰中帶血（約15%），但大咯血罕見(jiàn)。3.急性型：多見(jiàn)于重度免疫抑制患者（如HIV晚期、化療后），起病急驟，病程＜2周，表現(xiàn)為高熱（體溫＞38.5℃）、持續(xù)性干咳、進(jìn)行性呼吸困難（活動(dòng)后加重），嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸衰竭（動(dòng)脈血氧分壓＜60mmHg）。約10%-20%的急性型患者合并隱球菌性腦膜炎，出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直等腦膜刺激征。4.特殊類型：-播散型：病原體通過(guò)血行播散至肺外器官，常見(jiàn)皮膚損害（丘疹、結(jié)節(jié)、潰瘍）、骨痛（溶骨性破壞）、肝脾腫大等；-假性淋巴瘤型：影像學(xué)表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)肺結(jié)節(jié)（直徑1-5cm），邊緣光滑或分葉，易誤診為肺癌；-肺炎型：表現(xiàn)為肺葉或肺段實(shí)變，可伴磨玻璃影，需與細(xì)菌性肺炎、支原體肺炎鑒別。四、輔助檢查與診斷標(biāo)準(zhǔn)肺隱球菌病的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及實(shí)驗(yàn)室檢查，確診依賴病原體檢出或組織病理學(xué)證據(jù)。1.影像學(xué)檢查胸部CT是首選檢查手段，典型表現(xiàn)包括：-孤立或多發(fā)結(jié)節(jié)/團(tuán)塊（占60%-70%），直徑0.5-10cm，多位于肺外周或胸膜下，部分可見(jiàn)“暈征”（周圍磨玻璃影）或“空氣新月征”（空洞內(nèi)菌絲生長(zhǎng)）；-斑片狀或大片狀實(shí)變（占20%-30%），密度不均，可見(jiàn)支氣管充氣征；-磨玻璃影（占10%-15%），常與結(jié)節(jié)或?qū)嵶儾⒋妫?胸腔積液（＜10%），多為少量，草黃色滲出液。2.病原學(xué)檢測(cè)-痰液/支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢查：墨汁染色鏡檢可見(jiàn)圓形或橢圓形菌體，周圍有透亮莢膜（陽(yáng)性率約30%-50%）；真菌培養(yǎng)（沙保弱培養(yǎng)基，37℃培養(yǎng)2-5天）可分離隱球菌（陽(yáng)性率約40%-60%）；-血清/腦脊液隱球菌抗原檢測(cè)（CRAG）：采用乳膠凝集試驗(yàn)或側(cè)向流免疫層析法，檢測(cè)莢膜多糖抗原，敏感性＞90%，特異性＞95%。血清CRAG陽(yáng)性提示可能存在播散感染（尤其是合并腦膜炎時(shí)）；-組織病理學(xué)檢查：經(jīng)皮肺穿刺、胸腔鏡或開(kāi)胸活檢標(biāo)本中，六胺銀染色或PAS染色可見(jiàn)隱球菌菌體（厚莢膜、芽生孢子），伴或不伴肉芽腫性炎癥。3.鑒別診斷需與以下疾病鑒別：-肺癌：肺結(jié)節(jié)邊緣毛刺、分葉，血清腫瘤標(biāo)志物升高，組織活檢可見(jiàn)癌細(xì)胞；-肺結(jié)核：結(jié)核中毒癥狀（午后低熱、盜汗），結(jié)核菌素試驗(yàn)陽(yáng)性，痰抗酸染色或結(jié)核分枝桿菌PCR陽(yáng)性；-肺曲霉病：多有曲霉暴露史，影像學(xué)可見(jiàn)“曲霉球”或“暈征”，血清半乳甘露聚糖抗原（GM試驗(yàn)）陽(yáng)性；-肺轉(zhuǎn)移瘤：有原發(fā)腫瘤病史，多為多發(fā)、大小均勻的肺結(jié)節(jié)，邊緣光滑。五、治療策略肺隱球菌病的治療需根據(jù)患者免疫狀態(tài)、臨床癥狀及是否合并播散感染制定個(gè)體化方案，參考2010年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）指南及2020年中國(guó)隱球菌病診療專家共識(shí)。1.免疫功能正?；颊?無(wú)癥狀、單次發(fā)現(xiàn)的孤立性肺結(jié)節(jié)：建議密切觀察（每3個(gè)月復(fù)查胸部CT），若6個(gè)月內(nèi)病灶無(wú)縮小或增大，或出現(xiàn)癥狀，需啟動(dòng)抗真菌治療；-有癥狀（咳嗽、發(fā)熱等）或多發(fā)病灶：首選氟康唑（400mg/d，口服），療程6-12個(gè)月。治療2周后評(píng)估療效，若癥狀緩解、影像學(xué)改善，繼續(xù)原方案；若無(wú)效，可換用伊曲康唑（200mgbid）或伏立康唑（200mgbid）；-合并胸膜侵犯或空洞形成：延長(zhǎng)氟康唑療程至12-18個(gè)月，必要時(shí)聯(lián)合氟胞嘧啶（100mg/kg/d，分4次口服），療程2-4周。2.免疫功能缺陷患者-HIV感染（CD4+T細(xì)胞＜200個(gè)/μL）或器官移植受者：無(wú)論有無(wú)癥狀，均需積極治療。誘導(dǎo)期（2周）：兩性霉素B脂質(zhì)體（3-5mg/kg/d，靜脈滴注）聯(lián)合氟胞嘧啶（100mg/kg/d，分4次口服）；鞏固期（8-10周）：氟康唑（400mg/d，口服）；維持期（至CD4+T細(xì)胞＞200個(gè)/μL且持續(xù)6個(gè)月）：氟康唑（200mg/d，口服）。-長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素（＞7.5mg/d潑尼松等效劑量）：誘導(dǎo)期可選用氟康唑（800mg/d，口服）聯(lián)合氟胞嘧啶（100mg/kg/d），2周后減為氟康唑（400mg/d），總療程6-12個(gè)月，同時(shí)逐步減少激素劑量（每月減少2.5-5mg）。3.特殊情況處理-合并隱球菌性腦膜炎：需延長(zhǎng)誘導(dǎo)期至4-6周，兩性霉素B脂質(zhì)體劑量增至5mg/kg/d，同時(shí)監(jiān)測(cè)腦脊液壓力（目標(biāo)＜250mmH?O），必要時(shí)行腰椎穿刺放液；-孕婦：避免使用兩性霉素B（可能致胎兒腎毒性）和氟胞嘧啶（致畸風(fēng)險(xiǎn)），首選氟康唑（200-400mg/d），分娩后根據(jù)病情調(diào)整方案；-藥物副作用管理：兩性霉素B需監(jiān)測(cè)腎功能（血肌酐＞2.5mg/dL時(shí)減量或換用脂質(zhì)體劑型）、血鉀（補(bǔ)充氯化鉀至4.0mmol/L以上）；氟胞嘧啶需監(jiān)測(cè)血常規(guī)（血小板＜100×10?/L時(shí)停藥）和肝功能（ALT＞3倍正常值上限時(shí)調(diào)整劑量）。六、預(yù)后與隨訪肺隱球菌病的預(yù)后與患者免疫狀態(tài)密切相關(guān)。免疫功能正?；颊呓?jīng)規(guī)范治療后，90%以上可完全康復(fù)，僅少數(shù)遺留纖維條索影；免疫功能缺陷患者（尤其是HIV未控制或移植后患者）死亡率約10%-30%，主要死因?yàn)楹粑ソ呋螂[球菌性腦膜炎。隨訪方案建議：-治療期間每2周評(píng)估癥狀（咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難）、體征（呼吸頻率、氧飽和度）及肝功能（ALT、AST）、腎功能（Cr、BUN）；-每1-2個(gè)月復(fù)查胸部CT，觀察病灶大小、密度變化（完全吸收通常需6-12個(gè)月）；-血清CRAG滴度每3個(gè)月檢測(cè)1次，持續(xù)下降提示治療有效，若滴度升高或持續(xù)陽(yáng)性需警惕復(fù)發(fā)；-免疫缺陷患者需終身隨訪，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)每3-6個(gè)月檢測(cè)1次，直至免疫功能重建。七、預(yù)防措施1.環(huán)境控制：避免接觸鴿糞、腐爛木材等隱球菌高暴露環(huán)境，需接觸時(shí)佩戴N95口罩；2.高危人群管理：HIV感染者應(yīng)盡早啟動(dòng)抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART），維持CD4+T細(xì)胞＞200個(gè)/μL；器官移植受者需優(yōu)化免疫抑制方案（如減少激素用量、監(jiān)測(cè)他克莫