2025JSCO意見書:分子殘留病灶(MRD)檢測的適當(dāng)臨床應(yīng)用精準(zhǔn)診療新維度的臨床實踐目錄第一章第二章第三章MRD基本概念與定義MRD檢測的臨床證據(jù)與價值MRD檢測的適用人群目錄第四章第五章第六章MRD檢測技術(shù)與策略MRD在臨床決策中的指導(dǎo)作用MRD檢測的挑戰(zhàn)與未來方向MRD基本概念與定義1.定義與內(nèi)涵指治療后殘留在患者體內(nèi)、低于常規(guī)檢測限的微量腫瘤細(xì)胞或腫瘤DNA片段，可能成為疾病復(fù)發(fā)的根源。MRD的生物學(xué)定義MRD的存在與患者預(yù)后顯著相關(guān)，陰性結(jié)果可能提示更長的無病生存期，而陽性結(jié)果則需考慮強化治療策略。臨床意義需通過高靈敏度方法（如二代測序、數(shù)字PCR等）檢測，通常要求檢測限達(dá)到10^-5至10^-6級別。技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)流式細(xì)胞術(shù)(10^-4)與NGS(10^-6)存在兩個數(shù)量級差異，需根據(jù)癌種制定統(tǒng)一閾值靈敏度差異假陽性控制時間節(jié)點爭議技術(shù)平臺差異需建立動態(tài)背景噪音過濾模型，區(qū)分克隆性造血等干擾因素與真實腫瘤信號術(shù)后4周/輔助治療前后/隨訪期等不同時點的檢測價值尚未達(dá)成共識NGF(八色流式)與ddPCR等技術(shù)間的結(jié)果可比性仍需多中心驗證臨床閾值標(biāo)準(zhǔn)化挑戰(zhàn)檢測方法與技術(shù)基礎(chǔ)多組學(xué)整合ctDNA測序二代流式(NGF)數(shù)字PCR(dPCR)微滴分割技術(shù)實現(xiàn)單分子級檢測，適用于EGFR/KRAS等已知驅(qū)動突變追蹤同步分析甲基化、拷貝數(shù)變異和片段組學(xué)特征提升特異性采用≥8色抗體組合，白血病檢測靈敏度達(dá)10^-5，5年陰性預(yù)測值>95%通過加密疊瓦式探針設(shè)計捕獲0.001%低頻突變，結(jié)合AI算法優(yōu)化探針布局MRD檢測的臨床證據(jù)與價值2.MRD檢測通過高靈敏度技術(shù)（如ctDNA分析）可識別傳統(tǒng)影像學(xué)無法發(fā)現(xiàn)的微小殘留病灶。在結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌中，MRD陽性患者復(fù)發(fā)率顯著高于陰性患者（如結(jié)直腸癌術(shù)后ctDNA陽性者復(fù)發(fā)率可達(dá)80%以上，陰性者不足10%），為臨床提供精準(zhǔn)預(yù)后分層依據(jù)。復(fù)發(fā)風(fēng)險分層連續(xù)MRD監(jiān)測可早于影像學(xué)2-5個月預(yù)警復(fù)發(fā)，例如肺癌術(shù)后患者若MRD由陰轉(zhuǎn)陽，提示需及時干預(yù)，避免疾病進(jìn)展至不可逆階段。動態(tài)監(jiān)測優(yōu)勢預(yù)后評估改善術(shù)后管理指導(dǎo)胃癌根治術(shù)后MRD陽性患者可能需強化輔助治療（如靶向或免疫治療），而陰性患者可減少過度治療?，F(xiàn)有證據(jù)支持ctDNA檢測對Ⅱ/Ⅲ期胃癌的預(yù)后價值，但Ⅰ期因檢出率低需謹(jǐn)慎解讀。分子分型整合結(jié)合胃癌組織分型（如Lauren分型）和分子特征（如HER2、Claudin18.2狀態(tài)）可提升MRD結(jié)果解讀的準(zhǔn)確性，例如dMMR/MSI-H型患者可能對新輔助免疫治療更敏感。技術(shù)局限性當(dāng)前胃癌MRD檢測面臨靈敏度與特異性平衡問題，需結(jié)合臨床背景（如腫瘤負(fù)荷、治療史）綜合判斷，避免假陽性導(dǎo)致不必要的治療調(diào)整。胃癌應(yīng)用證據(jù)NSCLC應(yīng)用價值早期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后MRD狀態(tài)可指導(dǎo)輔助治療選擇，陽性患者可能受益于靶向藥物（如EGFR-TKI）或化療，而持續(xù)陰性者或可避免過度治療。早期肺癌決策支持驅(qū)動基因陽性晚期NSCLC患者經(jīng)系統(tǒng)治療后達(dá)到CR時，MRD檢測可識別潛在治愈人群；PD-(L)1單抗治療的長獲益者（PFS≥12個月）通過MRD動態(tài)監(jiān)測可優(yōu)化維持治療策略。晚期療效監(jiān)測MRD檢測的適用人群3.分期分層策略針對I-II期根治性手術(shù)后患者，通過MRD檢測評估微轉(zhuǎn)移風(fēng)險，輔助制定輔助治療決策。早期癌癥患者III期患者在新輔助治療前后進(jìn)行MRD動態(tài)監(jiān)測，優(yōu)化治療方案并預(yù)測病理完全緩解率。局部晚期患者根據(jù)組織學(xué)分級、基因突變等特征篩選高風(fēng)險患者，優(yōu)先推薦MRD檢測以實現(xiàn)精準(zhǔn)干預(yù)。高風(fēng)險亞組人群通過MRD檢測評估新輔助治療后的腫瘤負(fù)荷變化，指導(dǎo)后續(xù)手術(shù)或輔助治療決策。局部晚期實體瘤患者高風(fēng)險早期癌癥患者臨床試驗受試者在新輔助治療過程中動態(tài)監(jiān)測MRD水平，預(yù)測病理完全緩解(pCR)可能性及預(yù)后。作為新輔助治療療效評估的客觀指標(biāo)，支持藥物開發(fā)中的生物標(biāo)志物研究。新輔助治療監(jiān)測高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者針對治療后達(dá)到完全緩解（CR）但具有高危分子特征（如特定基因突變或高腫瘤負(fù)荷）的患者，MRD檢測可早期識別潛在復(fù)發(fā)風(fēng)險。通過連續(xù)MRD監(jiān)測，評估鞏固治療或維持治療的效果，為調(diào)整治療方案提供客觀依據(jù)。在晚期腫瘤臨床試驗中，MRD狀態(tài)可作為分層因素，指導(dǎo)個體化干預(yù)策略或新型療法的精準(zhǔn)應(yīng)用。治療反應(yīng)評估臨床試驗分層晚期CR后動態(tài)監(jiān)測MRD檢測技術(shù)與策略4.檢測策略優(yōu)先順序基于NGS的高靈敏度檢測：優(yōu)先采用新一代測序技術(shù)（NGS）進(jìn)行MRD檢測，因其可同時覆蓋多基因突變，靈敏度達(dá)10^-6，適用于血液腫瘤和實體瘤。實時定量PCR（qPCR）輔助驗證：針對已知驅(qū)動突變（如BCR-ABL、EGFR），采用qPCR作為補充方法，確保結(jié)果可重復(fù)性并降低假陰性風(fēng)險。動態(tài)監(jiān)測時間點選擇：根據(jù)治療階段制定檢測頻率，推薦在誘導(dǎo)治療后、鞏固治療前及維持治療期間定期監(jiān)測，以指導(dǎo)臨床干預(yù)。樣本質(zhì)量與采集時機優(yōu)先選擇治療前或治療后穩(wěn)定期的外周血或骨髓樣本，確保腫瘤細(xì)胞含量≥1%，避免溶血或凝血影響檢測靈敏度。測序深度與覆蓋度推薦采用超高深度測序（≥50,000×），覆蓋至少500個腫瘤特異性突變位點，以提升低頻突變檢出率。標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)處理流程樣本需經(jīng)DNA/RNA提取、文庫構(gòu)建及質(zhì)控（如片段大小、濃度檢測），符合國際標(biāo)準(zhǔn)（如CLSI/ISO）以確保數(shù)據(jù)可比性。樣本與測序要求熱點突變基因檢測：優(yōu)先覆蓋臨床驗證的驅(qū)動基因（如EGFR、KRAS、BRAF），確保檢測靈敏度與腫瘤特異性。融合基因與結(jié)構(gòu)變異：納入常見易位（如ALK、ROS1）和大片段缺失/擴增，需采用RNA測序或長讀長測序技術(shù)。克隆性造血相關(guān)變異過濾：區(qū)分腫瘤特異性變異與年齡相關(guān)克隆性造血突變（如DNMT3A、TET2），降低假陽性干擾。基因范圍與變異類型MRD在臨床決策中的指導(dǎo)作用5.治療決策優(yōu)化通過MRD檢測結(jié)果動態(tài)評估腫瘤負(fù)荷，為降階梯或強化治療提供客觀依據(jù)，避免過度或不足治療。指導(dǎo)治療強度調(diào)整MRD陽性患者可提前啟動靶向或免疫治療，提高微小殘留病灶清除率，改善長期生存預(yù)后。早期干預(yù)機會識別基于MRD狀態(tài)篩選高?；虻臀；颊呷后w，優(yōu)化臨床試驗設(shè)計，加速精準(zhǔn)治療方案的開發(fā)驗證。臨床試驗分層依據(jù)動態(tài)監(jiān)測策略根據(jù)MRD檢測結(jié)果動態(tài)調(diào)整隨訪間隔，陽性患者建議縮短至1-3個月/次，陰性患者可延長至6-12個月/次。多模態(tài)聯(lián)合監(jiān)測結(jié)合影像學(xué)（CT/PET-CT）與液體活檢（ctDNA）技術(shù)，提高早期復(fù)發(fā)檢出率（靈敏度提升15%-20%）。風(fēng)險分層管理針對高危患者（如MRD持續(xù)陽性）啟動強化隨訪方案，包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）檢測和腫瘤標(biāo)志物追蹤。復(fù)發(fā)監(jiān)測與隨訪頻率早期耐藥監(jiān)測通過連續(xù)MRD檢測識別微小殘留病灶的動態(tài)變化，可在影像學(xué)進(jìn)展前3-6個月預(yù)警耐藥突變的發(fā)生。個體化治療調(diào)整基于MRD檢測結(jié)果指導(dǎo)靶向藥物輪換策略，如EGFR突變肺癌患者出現(xiàn)T790M耐藥突變時及時切換至三代TKI治療。聯(lián)合治療優(yōu)化對MRD陽性但傳統(tǒng)評估為CR的患者，推薦采用免疫檢查點抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物的強化治療方案。耐藥管理應(yīng)用MRD檢測的挑戰(zhàn)與未來方向6.樣本采集、運輸、存儲及實驗操作環(huán)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)化流程亟待建立，以確保檢測結(jié)果的可重復(fù)性和可靠性。質(zhì)控體系缺失目前MRD檢測缺乏統(tǒng)一的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，不同機構(gòu)采用的測序深度、靈敏度閾值和生物信息學(xué)流程存在顯著差異，影響結(jié)果可比性。檢測方法差異臨床相關(guān)性的MRD臨界值尚未達(dá)成共識，需結(jié)合腫瘤類型、治療階段和預(yù)后數(shù)據(jù)進(jìn)行動態(tài)調(diào)整。閾值設(shè)定爭議標(biāo)準(zhǔn)化挑戰(zhàn)技術(shù)敏感性限制當(dāng)前檢測方法的靈敏度差異可能導(dǎo)致假陰性，尤其是當(dāng)腫瘤細(xì)胞負(fù)荷低于檢測下限時，需開發(fā)超高靈敏度技術(shù)（如ddPCR或NGS優(yōu)化方案）?？寺⌒栽煅蓴_造血系統(tǒng)年齡相關(guān)突變可能產(chǎn)生假陽性結(jié)果，需通過配對白細(xì)胞測序或特定生物標(biāo)志物篩選降低干擾。動態(tài)監(jiān)測策略不足單次檢測可能遺漏MRD動態(tài)變化，建議結(jié)合多時間點檢測和影像學(xué)評估以提高準(zhǔn)確性。010203假陽性假陰性問題未來研究方向技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化與優(yōu)化：開發(fā)統(tǒng)一的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)以提高檢