血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南(zhǐnán)解讀

第一頁，共七十頁。歐美(ōuměi)真菌指南EORTC/MSG2008標準(biāozhǔn)IDSA曲霉菌指南（2008）IDSA念珠菌指南（2009）ECIL-3指南（2009）第二頁，共七十頁。中國真菌指南發(fā)展(fāzhǎn)歷程血液病/惡性腫瘤患者侵襲(qīnxí)性真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）

《中華內科雜志》2005,44(7):554-556血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則（修訂版）

《中華內科雜志》2007,46(7):607-610血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則（第三次修訂）

《中華內科雜志》2010,49(5):451-454第三頁，共七十頁。指南(zhǐnán)的意義第一版及第二版指南從“無”到“有”統(tǒng)一了IFI分層診斷的命名(mìngmíng)體系建立一種規(guī)范，促進了對IFI的認識第三版指南規(guī)范了分級治療的策略、藥物選擇及療效判定使用與國外相對應的語言推廣了IFI的共識第四頁，共七十頁。為什么要修訂(xiūdìng)指南血液腫瘤領域、抗真菌治療領域的進展危險群體的擴大（新化療藥物、單抗、非傳統(tǒng)移植）GM/G試驗在中國的廣泛應用及研究結果新的抗真菌藥物的應用近幾年發(fā)表的較多中國數(shù)據(jù)，需要對指南(zhǐnán)進行更新第五頁，共七十頁。2013版指南(zhǐnán)的“新意”1.更準確的定義及更嚴格的診斷標準2.基于中國自己的數(shù)據(jù)3.診斷驅動治療(zhìliáo)策略第六頁，共七十頁。一.侵襲(qīnxí)性真菌病(invasivefungaldisease,IFD)本版指南中“侵襲性真菌病”的概念代替了此前指南中使用(shǐyòng)的“侵襲性真菌感染(invasivefungalinfection,IFI)”"感染"更多描述的是病原菌與宿主(sùzhǔ)的一種共存狀態(tài)"病"描述的是病原菌在體內侵襲、繁殖造成器官組織損傷的病理現(xiàn)象，更能反映一種病理狀態(tài)第七頁，共七十頁。第八頁，共七十頁。第九頁，共七十頁。更新(gēngxīn)內容侵襲性真菌?。╥nvasivefungaldisease,IFD）代替侵襲性真菌感染（invasivefungalinfection,IFI）新增中國IFD的流行病學特點分層診斷體系：分層治療(zhìliáo)策略：第十頁，共七十頁。二.中國血液惡性腫瘤患者IFD的流行病學(liúxínɡbìnɡxué)特點化療患者中，急性白血病/骨髓增生異常綜合征誘導化療期間IFD發(fā)生率最高，病原菌以念珠菌為主；移植患者中，異基因造血干細胞移植患者IFD明顯高于自體造血干細胞移植患者，曲霉菌比例超過(chāoguò)念珠菌，接合菌屬、鐮刀菌屬呈現(xiàn)增多趨勢第十一頁，共七十頁。中國(zhōnɡɡuó)血液惡性腫瘤

IFD多中心研究（CAESAR）中國36家教學醫(yī)院血液科多中心、前瞻性、觀察性、非干預性研究(yánjiū)。接受化療的血液惡性腫瘤確診+臨床診斷IFD發(fā)生率=2.1%念珠菌最常見第十二頁，共七十頁。三.IFD分層診斷(zhěnduàn)標準第十三頁，共七十頁。第十四頁，共七十頁。真菌的菌落(jūnluò)有兩種：酵母型菌落(jūnluò)和絲狀菌落(jūnluò)酵母(jiàomǔ)型菌落絲狀菌落(jūnluò)第十五頁，共七十頁。組織(zǔzhī)病理學曲霉菌的組織(zǔzhī)病理學菌絲體孢子(bāozǐ)第十六頁，共七十頁。假絲酵母菌（念珠菌）生物學性狀形態(tài)染色：圓形（卵圓形）。G+,有假絲，芽生孢子多集中(jízhōng)在假菌絲連接部位第十七頁，共七十頁。假絲酵母菌第十八頁，共七十頁。特殊二形性真菌(zhēnjūn)-白色念珠菌白色(báisè)念珠菌是同種二形性的一種簡單形式，除了酵母形態(tài)和假孢子，它能長出真正的菌絲，這是區(qū)別和其它念珠菌種群的特征1.酵母菌細胞(xìbāo)2.菌絲第十九頁，共七十頁。新型(xīnxíng)隱球菌形態(tài)染色：本菌為單細胞，圓形，墨汁負染后可見菌體周圍有一圈透明的厚莢膜，比菌體可大1-3倍，由于不易著染而稱之隱球菌(qiújūn)。?？梢娧可咦?。第二十頁，共七十頁。確診IFD--深部組織(zǔzhī)真菌感染第二十一頁，共七十頁。確診(quèzhěn)IFD--真菌血癥血液真菌培養(yǎng)(péiyǎng)呈霉菌、念珠菌或其他酵母菌陽性（不包括曲霉菌屬和除馬爾尼菲青霉的其他青霉屬）同時臨床癥狀及體征符合相關致病菌的感染第二十二頁，共七十頁。第二十三頁，共七十頁。臨床(línchuánɡ)診斷IFD的診斷標準近期發(fā)生粒細胞缺乏（中性粒細胞<500/ul）并持續(xù)10天以上接受異基因造血干細胞移植（新增）應用糖皮質激素超過(chāoguò)3周（每日用量0.3mg/kg/d以上）（變應性支氣管肺曲霉菌病除外）90天內應用過T細胞免疫抑制劑（如環(huán)孢素A，TNF-α，某些單抗如alemtuzumab），或核苷類似物侵襲性真菌感染病史患者同時患有艾滋病或遺傳性免疫缺陷（如慢性肉芽腫或聯(lián)合免疫缺陷?。┑诙捻?，共七十頁。臨床(línchuánɡ)診斷IFD的診斷標準下呼吸道真菌：CT檢查至少存在以下三項之一－致密、邊界清楚的病變，伴或不伴暈征－空氣新月征－空洞氣管支氣管炎：支氣管鏡檢發(fā)現(xiàn)以下表現(xiàn)：氣管支氣管潰瘍、結節(jié)、偽膜、斑塊或結痂鼻竇感染：影像檢查至少符合(fúhé)以下一項－局部出現(xiàn)急性疼痛（包括放射至眼部的疼痛）－鼻部潰瘍伴黑痂－從鼻竇侵蝕骨質，包括擴散至顱內（影像學檢查）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：符合以下至少一項－影像檢查提示局灶性病變－MRI/CT檢查提示腦膜強化播散性念珠菌?。捍饲?周內出現(xiàn)念珠菌血癥，并伴有以下至少一項－肝/脾牛眼征－眼科檢查提示進展性視網(wǎng)膜滲出第二十五頁，共七十頁。暈輪征第二十六頁，共七十頁。新月(xīnyuè)征第二十七頁，共七十頁。空洞(kōngdòng)第二十八頁，共七十頁。牛眼征第二十九頁，共七十頁。臨床診斷(zhěnduàn)IFD的診斷標準

直接檢查（細胞學、直接鏡檢或培養(yǎng)）在痰、BALF、支氣管刷取物、竇吸取物發(fā)現(xiàn)至少以下(yǐxià)一項提示霉菌感染－發(fā)現(xiàn)真菌成分顯示為霉菌－培養(yǎng)提示霉菌痰或支氣管肺泡灌洗液經(jīng)培養(yǎng)呈新型隱球菌陽性或經(jīng)直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現(xiàn)隱球菌

間接檢查（檢測抗原或細胞壁成分）曲霉菌－血漿、血清、BAFL或CSF檢測半乳甘露聚糖抗原IFD（隱球菌病、接合菌病除外）－血清1,3-β-D-葡聚糖檢測陽性隱球菌莢膜多糖抗原陽性第三十頁，共七十頁。擬診IFD具有至少1項宿主因素、1項臨床(línchuánɡ)標準但缺乏微生物學標準第三十一頁，共七十頁。未確定IFD具有至少1項宿主因素(yīnsù)臨床證據(jù)及微生物結果不符合確診、臨床診斷及擬診IFD標準第三十二頁，共七十頁。第三十三頁，共七十頁。四.IFD的分層治療(zhìliáo)原則根據(jù)IFD高危因素患者在治療開始時是否伴有臨床表現(xiàn)以及獲得IFD診斷依據(jù)的種類及結果(jiēguǒ)，可分為:

經(jīng)驗(jīngyàn)治療適合于IFD高風險患者；診斷驅動治療更適合于IFD風險較低的患者

治療藥物的選擇需要根據(jù)患者的病情、當?shù)卣婢牧餍胁W、既往抗真菌治療情況、藥物代謝和藥敏結果以及患者的經(jīng)濟狀況等綜合因素而制定

第三十四頁，共七十頁。第三十五頁，共七十頁。1).預防(yùfáng)治療預防(yùfáng)治療初級預防再次預防推薦的抗真菌藥物(yàowù)化療粒缺患者：--氟康唑（50-400mg/d）--伊曲康唑口服液（2.5mg/kgbid）--泊沙康唑（200mgtid）；異基因造血干細胞移植患者：--伊曲康唑口服液（200mgbid）--米卡芬凈（50mg/d）--卡泊芬凈（50mg/d）--泊沙康唑、氟康唑（200-400mg/d口服或靜脈）推薦的抗真菌藥物首選既往抗真菌治療有效的藥物--伊曲康唑（200mg/d輸液序貫口服液200mgbid）--伏立康唑（200mgbid靜脈或口服）--卡泊芬凈--米卡芬凈--兩性霉素B及其脂質體第三十六頁，共七十頁。適合進行預防治療的患者包括：1.接受異基因造血干細胞移植的患者2.急性白血病初次誘導或挽救化療的患者3.預計(yùjì)中性粒細胞減少持續(xù)大于1周（如骨髓增生異常綜合征）的患者4.伴有嚴重粒缺或接受抗胸腺球蛋白ATG治療或造血干細胞移植的重癥再障患者預防性治療的療程：取決于宿主危險因素的改善,如造血干細胞移植后患者造血重建且停用免疫抑制劑、接受化療或重型再障患者粒缺恢復（中性粒細胞0.5×10^9/L），可終止預防。對于預計粒缺<7天的患者不推薦進行抗真菌預防治療初級(chūjí)預防含義:是指對既往有確診或臨床診斷IFD病史的患者，在真菌感染達到完全或部分緩解后再接受化療(huàliáo)或造血干細胞移植并會導致長期粒缺或重度免疫抑制時，給予能夠覆蓋既往感染真菌的廣譜抗真菌藥物以預防真菌感染的復發(fā)或新發(fā)IFD。二級預防的療程應涵蓋患者中性粒細胞減少期、移植后至少3個月或至停用免疫抑制劑再次預防第三十七頁，共七十頁。第三十八頁，共七十頁。2).經(jīng)驗性治療(zhìliáo)對于具有IFD危險因素的患者在出現(xiàn)廣譜抗生素治療4-7d無效的持續(xù)(chíxù)不明原因的中性粒細胞缺乏發(fā)熱，或起初抗細菌有效但3-7d后再次出現(xiàn)發(fā)熱時，給予的抗真菌治療。發(fā)熱(fārè)為治療起點不需要具備任何微生物學或影像學證據(jù)第三十九頁，共七十頁。第四十頁，共七十頁。經(jīng)驗治療(zhìliáo)的推薦藥物為：--伊曲康唑（200mgq12h靜點4劑，隨后(suíhòu)200mgqd靜點）--卡泊芬凈（70mg/d靜點1劑，隨后50mg/d靜點）--兩性霉素B（0.5-1.5mg/kg/d靜點）--脂質體兩性霉素B（3mg/kg/d靜點）、--米卡芬凈（100-150mg/d）--伏立康唑（6mg/kgq12h靜點2劑，隨后4mg/kgq12h靜點，或200mgbid口服）由于近年來氟康唑在預防治療中的廣泛應用，且曲霉和非白念珠菌在血液病患者中感染的比例已超過半數(shù)，因而(yīnér)氟康唑已不推薦用于抗真菌的經(jīng)驗治療第四十一頁，共七十頁。3).診斷(zhěnduàn)驅動治療--指當患者出現(xiàn)廣譜(ɡuǎnɡpǔ)抗生素治療無效的持續(xù)粒缺發(fā)熱時，同時合并有IFD的微生物學標志（如GM/G試驗陽性、非無菌部位或非無菌操作所獲得的標本真菌培養(yǎng)或鏡檢陽性）或影像學標志（如肺部CT出現(xiàn)曲霉菌感染的典型改變等），而又不能達到確診或臨床診斷時給予的抗真菌治療--既能夠使患者盡早接受抗真菌治療以保證療效，又能夠減少抗真菌藥物的過度應用第四十二頁，共七十頁。診斷驅動治療的推薦(tuījiàn)藥物診斷驅動治療(zhìliáo)的推薦藥物與經(jīng)驗治療(zhìliáo)基本相同，可以選擇的藥物：

－伊曲康唑－伏立康唑－兩性霉素B及其脂質體－卡泊芬凈－米卡芬凈第四十三頁，共七十頁。2013指南修訂：首次明確提出診斷驅動治療(zhìliáo)

(目前）中國侵襲性真菌(zhēnjūn)感染工作組.中華內科雜志2013年

第52卷第8期第704-709頁抗真菌治療按照具有(jùyǒu)IFD高危因素的患者在治療開始時是否伴有臨床表現(xiàn)以及獲得IFD診斷依據(jù)的種類及結果，可分為：預防治療經(jīng)驗治療診斷驅動治療目標治療第四十四頁，共七十頁。2013指南修訂(xiūdìng)：首次明確提出診斷驅動治療

（未來）中國(zhōnɡɡuó)侵襲性真菌感染工作組.中華內科雜志2013年

第52卷第8期第704-709頁抗真菌治療按照具有IFD高危因素的患者在治療開始時是否伴有臨床表現(xiàn)以及獲得IFD診斷依據(jù)的種類(zhǒnglèi)及結果，可分為：預防治療經(jīng)驗治療診斷驅動治療目標治療第四十五頁，共七十頁。4).目標(mùbiāo)治療目標治療是指在患者達到臨床診斷或確診IFD后進行的抗真菌治療由于感染真菌(zhēnjūn)的原菌較明確，可依據(jù)真菌(zhēnjūn)種類、藥物抗菌譜、價值效能比及病人的具體情況選擇用藥第四十六頁，共七十頁?？拐婢幬?yàowù)的分類1.細胞膜多烯類：兩性霉素B;制霉菌素唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑2.核酸(hésuān)合成核苷類似物：氟胞嘧啶3.細胞壁：棘白菌素第四十七頁，共七十頁。目標治療(zhìliáo)－侵襲性念珠菌推薦藥物：--氟康唑（800mg/d靜點1劑，隨后400mg/d靜點）--卡泊芬凈（70mg/d靜點1劑，隨后50mg/d靜點）--米卡芬凈（100mg/d靜點）備選藥物:兩性霉素B和伏立康唑、伊曲康唑病情嚴重或有唑類預防(yùfáng)史，則首選為棘白菌素類藥物第四十八頁，共七十頁。目標(mùbiāo)治療－侵襲性念珠菌首選藥物：棘白菌素類(卡泊芬凈、米卡芬凈）或脂質體兩性霉素B；無唑類預防史:氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑；光滑念珠菌：首選棘白菌素類藥物；近平滑(pínghuá)念珠菌：首選氟康唑和脂質體兩性霉素B；克柔念珠菌：棘白菌素類、脂質體兩性霉素B、伏立康唑；第四十九頁，共七十頁。目標(mùbiāo)治療－侵襲性念珠菌臨床(línchuánɡ)情況穩(wěn)定、沒有中性粒細胞減少--氟康唑400mg/d靜點或伊曲康唑靜脈注射液治療無效或臨床情況不穩(wěn)定的患者，可選兩性霉素B或其脂質體、伏立康唑、卡泊芬凈、或米卡芬凈第五十頁，共七十頁。目標(mùbiāo)治療－侵襲性念珠菌--首選兩性霉素B或其脂質體,加或不加5-氟胞嘧啶--應用數(shù)周后改為氟康唑靜點（400-800mg/d）--對于膿腫患者可手術干預(gānyù)--伏立康唑或棘白菌素類藥物可作為備選第五十一頁，共七十頁。目標治療(zhìliáo)－侵襲性念珠菌

氟康唑或伊曲康唑靜脈注射治療2周2.若無效(wúxiào)可使用兩性霉素B或其脂質體，或卡泊芬凈、米卡芬凈3.對于泌尿系霉菌球建議外科手術切除第五十二頁，共七十頁。目標治療(zhìliáo)－侵襲性曲霉菌病肺部或播散性曲霉菌感染首選藥物：伏立康唑（靜點6mg/kgq12h共2劑，隨后4mg/kg靜點q12h或口服(kǒufú)200mgq12h）備選/挽救治療藥物---兩性霉素B及其脂質體---伊曲康唑、泊沙康唑---卡泊芬凈、米卡芬凈第五十三頁，共七十頁。目標(mùbiāo)治療－接合菌病推薦藥物：－脂質體兩性霉素B（3-4mg/kg/d靜點）

－泊沙康唑（200mgtid）－或上述(shàngshù)兩者聯(lián)合治療若累及皮膚軟組織、鼻竇-眼眶-腦等部位，可考慮手術切除以減少真菌負荷、清除壞死病灶，降低病死率第五十四頁，共七十頁。目標(mùbiāo)治療－肺孢子菌病免疫功能低下伴肺孢子菌肺炎患者,推薦:-復方新諾明[磺胺甲基異噁唑（SMZ）/甲氧芐啶（TMP）]，療效評估常至少需要觀察4~8天才能判斷(pànduàn)對于不能口服復方新諾明（如對磺胺過敏）的患者：口服伯氨喹（30mg/d）加克林霉素（600mgtid），或靜脈注射噴他脒（4mg/kg/d）治療。對于中、重度肺孢子菌肺炎伴低氧血癥患者可加用糖皮質激素進行輔助治療第五十五頁，共七十頁。目標治療(zhìliáo)－隱球菌病對隱球菌腦膜炎、中、重度非中樞神經(jīng)(zhōngshūshénjīng)系統(tǒng)感染或播散性感染、重度隱球菌肺炎：－聯(lián)合使用脂質體兩性霉素B(3-4mg/kg/d靜點)和5-氟胞嘧啶（100mg/kg/d分4次靜點）治療至少2周，癥狀控制后口服氟康唑（400-800mg/d）治療2個月，再序貫口服氟康唑（200-400mg/d）維持治療6-12個月，或伊曲康唑（400mg/d）維持治療，療程長短應考慮患者的免疫狀態(tài)對于輕度非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的念珠菌感染，建議氟康唑（400mg/d）或伊曲康唑（400mg/d）治療6-12個月第五十六頁，共七十頁。目標治療(zhìliáo)－手術干預下列情況可能需要手術干預：急性咯血為了獲得組織學診斷預防已有累及血管的真菌病灶出血(chūxiě)去除殘留病灶以防再次化療或造血干細胞移植后疾病復發(fā)第五十七頁，共七十頁。5).聯(lián)合(liánhé)治療在三唑類、多烯類和棘白菌素類抗真菌藥物中，應用兩種藥物進行聯(lián)合治療，原因：－單藥標準治療失敗或不能耐受－多部位、多株耐藥真菌感染的增多－為擴大經(jīng)驗治療抗真菌譜的覆蓋范圍并增強療效在初始(chūshǐ)治療中，未能證實聯(lián)合治療方案優(yōu)于單藥治療對于挽救性治療，目前仍需從臨床上根據(jù)患者的獲益與風險判斷是否進行聯(lián)合治療第五十八頁，共七十頁。侵襲(qīnxí)性真菌病的診斷分層標準和臨床抗真菌治療策略無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床診斷確診臨床、影像學特征無-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；-其他陰性無非特征性臨床或影像學表現(xiàn)特征性臨床或影像學表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實驗室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性-組織活檢或-無菌部位真菌培養(yǎng)陽性治療策略預防治療經(jīng)驗性治療診斷驅動治療目標治療第五十九頁，共七十頁。血液科病人真菌管理的系統(tǒng)(xìtǒng)策略第六十頁，共七十頁。療效評判-預防治療(zhìliáo)有效的評判指標開始抗真菌治療至停藥后7天內無新發(fā)IFD（突破性真菌感染，breakthroughfungalinfection）或原有真菌感染復發(fā)治療期間(qījiān)未因藥物副作用或不能耐受而停藥第六十一頁，共七十頁。療效(liáoxiào)評判-經(jīng)驗治療/診斷驅動治療有效的評判指標1.開始抗真菌治療至停藥后7天內無新發(fā)真菌感染2.開始治療至停藥后7天內患者存活3.治療期間未因藥物副作用或缺乏療效導致停藥4.開始治療后患者在粒缺期間退熱5.確診或臨床診斷的IFD在治療結束時達到完全或部分有效盡管(jǐnguǎn)IFD的血清學標志與抗真菌療效相關，但暫不作為評估的主要指標第六十二頁，共七十頁。療效評判-目標治療有效(yǒuxiào)的評判指標對于侵襲(qīnxí)性念珠菌病/念珠菌血癥的患者，觀察期為治療開始后至少4周而侵襲性霉菌病則為初始治療后6周，若初始治療無效而換用其他藥物進行挽救治療則應觀察至12周第六十三頁，共七十頁。療效評判(píngpàn)-目標治療有效的評判指標

完全緩解（completeresponse，CR）：患者在觀察期內存活，IFD相關的癥狀和體征、影像學異常全部消失，微生物學證據(jù)提示真菌清除。侵襲性念珠菌病或曲霉菌病患者：要求原感染(gǎnrǎn)部位再次或反復活檢、培養(yǎng)真菌陰性肺曲霉病患者：胸部CT的異常表現(xiàn)消失或只存在瘢痕的影像學表現(xiàn)隱球菌病患者：要求血中或腦脊