幼年型粒單核細(xì)胞白血病：研究洞察與病例解析一、引言1.1研究背景與意義幼年型粒單核細(xì)胞白血?。↗uvenileMyelomonocyticLeukemia，JMML）是一種極為罕見的兒童血液系統(tǒng)惡性疾病，發(fā)病率約為1-2/100萬兒童，僅占兒童白血病的1%-2%。雖然發(fā)病率低，但其惡性程度高，嚴(yán)重威脅著患兒的生命健康。JMML主要侵襲嬰幼兒，95％的患兒在4歲前發(fā)病，男女之比約為2∶1。它起源于造血干細(xì)胞的克隆性異常增生，兼具骨髓增生異常綜合征（MDS）和骨髓增殖性腫瘤（MPN）的特征。JMML的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，約90%的患兒存在Ras信號通路中PTPN11、NF1、NRAS、KRAS、CBL等基因的胚系或體細(xì)胞突變，這些基因突變導(dǎo)致粒單核細(xì)胞不受控地增殖，擠占正常細(xì)胞的生存空間，并浸潤到淋巴結(jié)、脾、肝等其他器官，嚴(yán)重影響機(jī)體正常功能。由于JMML的臨床癥狀不典型且呈多樣性，常表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血、出血、肝脾腫大、皮膚損害等，容易與其他疾病混淆，導(dǎo)致誤診或漏診，延誤最佳治療時機(jī)。目前，造血干細(xì)胞移植（HSCT）是唯一可能治愈JMML的方法，但移植后5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)50%，且存在移植相關(guān)并發(fā)癥、移植物抗宿主病等風(fēng)險，嚴(yán)重影響患兒的生存質(zhì)量和長期生存率。此外，常規(guī)化療對JMML的療效有限，長期生存率不到10%。因此，深入研究JMML的發(fā)病機(jī)制、早期診斷方法和更有效的治療策略具有迫切的臨床需求和重要的科學(xué)意義。本研究通過回顧性分析3例JMML患兒的臨床資料，結(jié)合國內(nèi)外最新研究進(jìn)展，旨在提高對JMML的認(rèn)識，探討其臨床特征、診斷方法、治療策略及預(yù)后因素，為臨床醫(yī)生提供更多的參考依據(jù)，以期改善JMML患兒的預(yù)后，提高其生存質(zhì)量和長期生存率。1.2幼年型粒單核細(xì)胞白血病概述幼年型粒單核細(xì)胞白血?。↗uvenileMyelomonocyticLeukemia，JMML）是一種罕見的主要發(fā)生于兒童的惡性克隆性造血干細(xì)胞異常增殖性疾病。其特征是粒系和單核系細(xì)胞異常增殖，外周血和骨髓中原始細(xì)胞加幼單核細(xì)胞小于20%，并常伴有紅系和巨核系細(xì)胞發(fā)育異常。JMML無BCR-ABL融合基因，但有特征性的累及RAS/MAPK通路基因的突變，這也是其區(qū)別于其他白血病類型的重要分子遺傳學(xué)標(biāo)志。JMML歸類于兒童骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤（MDS/MPN），它兼具M(jìn)DS和MPN的特征，在疾病發(fā)展過程中，既表現(xiàn)出骨髓造血細(xì)胞發(fā)育異常、無效造血的特點(diǎn)，如外周血細(xì)胞減少、骨髓中出現(xiàn)病態(tài)造血細(xì)胞；又有骨髓增殖性腫瘤的表現(xiàn)，如白細(xì)胞增多、肝脾腫大等。這種特殊的疾病性質(zhì)使得JMML的診斷和治療都面臨著獨(dú)特的挑戰(zhàn)。在兒童白血病中，JMML僅占1%-2%，但其惡性程度高，嚴(yán)重威脅患兒生命健康。國外報道其年發(fā)病率為（1.2-1.35）/100萬，確診時年齡從生后1個月到青春期早期，但95％的患兒小于4歲，男女之比約為2∶1。JMML的發(fā)病與多種因素相關(guān)，約90%的患兒存在Ras信號通路中PTPN11、NF1、NRAS、KRAS、CBL等基因的胚系或體細(xì)胞突變，這些基因突變導(dǎo)致Ras信號通路異常激活，進(jìn)而引發(fā)造血干細(xì)胞的異常增殖和分化。此外，約有10％的JMML發(fā)生于患有Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病（NF-1）的患兒，NF-1基因的突變或缺失與JMML的發(fā)病密切相關(guān)。1.3研究目的與方法本研究旨在全面總結(jié)幼年型粒單核細(xì)胞白血病（JMML）的最新研究進(jìn)展，通過對3例JMML患兒臨床資料的深入分析，詳細(xì)探討其臨床特征、診斷要點(diǎn)、治療策略以及預(yù)后相關(guān)因素，為臨床醫(yī)生提供更具針對性和實用性的診療參考，以提高JMML的診療水平，改善患兒的預(yù)后情況。在研究方法上，一方面采用文獻(xiàn)綜述的方式，全面檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，如PubMed、WebofScience、中國知網(wǎng)等，收集近年來關(guān)于JMML的發(fā)病機(jī)制、診斷方法、治療手段及預(yù)后研究的最新文獻(xiàn)資料，進(jìn)行系統(tǒng)梳理和分析，總結(jié)當(dāng)前JMML研究的熱點(diǎn)和前沿方向。另一方面，對我院收治的3例JMML患兒進(jìn)行回顧性病例分析。詳細(xì)收集患兒的臨床資料，包括一般信息（年齡、性別等）、臨床表現(xiàn)（癥狀、體征）、實驗室檢查結(jié)果（血常規(guī)、骨髓穿刺、免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)及基因檢測等）、治療經(jīng)過（化療方案、造血干細(xì)胞移植情況等）以及隨訪資料（生存時間、復(fù)發(fā)情況等）。運(yùn)用描述性統(tǒng)計方法對病例資料進(jìn)行整理和分析，總結(jié)JMML患兒的臨床特點(diǎn)和治療效果，并結(jié)合文獻(xiàn)綜述內(nèi)容，探討其診療過程中的關(guān)鍵問題和應(yīng)對策略。二、研究進(jìn)展2.1流行病學(xué)特征幼年型粒單核細(xì)胞白血病（JMML）作為一種罕見的兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在全球范圍內(nèi)發(fā)病率較低，約為1-2/100萬兒童。這一發(fā)病率數(shù)據(jù)基于國外部分研究統(tǒng)計，而國內(nèi)目前尚缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查資料，使得對JMML在國內(nèi)兒童中的發(fā)病情況了解相對有限。在兒童白血病中，JMML僅占1%-2%，但其危害卻不容小覷，嚴(yán)重威脅著患兒的生命健康。從發(fā)病年齡來看，JMML主要侵襲嬰幼兒，95％的患兒在4歲前發(fā)病，其中60%發(fā)生在2歲以前。嬰幼兒時期，患兒的免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，造血干細(xì)胞的自我更新和分化功能也相對不穩(wěn)定，這可能使得他們更容易受到JMML相關(guān)致病因素的影響。在這個年齡段發(fā)病，不僅會對患兒的生長發(fā)育造成嚴(yán)重阻礙，還會給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。例如，患兒可能需要長期住院治療，頻繁接受各種檢查和治療手段，這不僅影響了患兒的生活質(zhì)量，也使得家庭在經(jīng)濟(jì)和精神上承受著巨大的壓力。性別差異方面，JMML存在一定的性別傾向性，男女之比約為2∶1。這種性別差異的原因目前尚未完全明確，可能與男性和女性在基因表達(dá)、激素水平以及生活環(huán)境等方面的差異有關(guān)。有研究推測，某些與JMML發(fā)病相關(guān)的基因可能在男性和女性中的表達(dá)或功能存在差異，從而導(dǎo)致男性更容易發(fā)病。然而，這一推測還需要更多的基礎(chǔ)研究和臨床數(shù)據(jù)來證實。雖然JMML發(fā)病率低，但由于其惡性程度高，預(yù)后差，對患兒生命健康的危害極大。早期診斷困難、治療手段有限以及高復(fù)發(fā)率等問題，使得JMML患兒的長期生存率不到10%。常規(guī)化療對JMML療效有限，異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）雖為目前唯一可能治愈的方法，但移植后5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)50%，且存在移植相關(guān)并發(fā)癥、移植物抗宿主病等風(fēng)險。因此，深入研究JMML的流行病學(xué)特征，有助于進(jìn)一步了解其發(fā)病規(guī)律和危險因素，為早期診斷和預(yù)防提供依據(jù)。通過對流行病學(xué)數(shù)據(jù)的分析，可以發(fā)現(xiàn)JMML發(fā)病的潛在危險因素，如家族遺傳史、環(huán)境因素等，從而有針對性地開展早期篩查和干預(yù)措施，提高患兒的生存率和生存質(zhì)量。2.2分類及命名演變幼年型粒單核細(xì)胞白血?。↗MML）最初被稱為“幼年型慢性粒細(xì)胞白血?。↗CML）”，但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)其臨床和生物學(xué)特征與慢性粒細(xì)胞白血病存在明顯差異。1990年，國際JMML工作組和歐洲MDS工作組將JCML更名為JMML，以更準(zhǔn)確地反映其疾病本質(zhì)。在分類上，早期對JMML的認(rèn)識相對局限，主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和簡單的實驗室檢查進(jìn)行初步分類。隨著細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，JMML的分類逐漸細(xì)化。目前，按照有無細(xì)胞遺傳學(xué)改變，可將JMML分為基因突變型和非突變型?；蛲蛔冃褪侵复嬖赑TPN11、RAS、NF1及CBL等基因突變，這些基因突變在JMML的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。例如，PTPN11基因突變可導(dǎo)致其編碼的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2活性異常，激活Ras信號通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化異常；NF1基因突變則使神經(jīng)纖維素功能喪失，同樣導(dǎo)致Ras信號通路過度激活。非突變型JMML的發(fā)病機(jī)制可能與其他尚未明確的遺傳或環(huán)境因素有關(guān)。2000年，世界衛(wèi)生組織（WHO）造血與淋巴組織腫瘤分類將JMML歸類為骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性疾?。∕DS/MPD）。這一歸類是基于JMML兼具M(jìn)DS和MPD的特征。在MDS方面，JMML常表現(xiàn)出骨髓造血細(xì)胞發(fā)育異常，如紅系、巨核系細(xì)胞病態(tài)造血，出現(xiàn)環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞、小巨核細(xì)胞等，同時伴有外周血細(xì)胞減少。在MPD方面，JMML又有骨髓增殖的表現(xiàn)，白細(xì)胞增多，尤其是粒系和單核系細(xì)胞異常增殖，肝脾腫大等。這種獨(dú)特的疾病特征使得JMML在血液系統(tǒng)疾病分類中具有特殊的地位，也為其診斷和治療帶來了挑戰(zhàn)。將JMML歸類為MDS/MPD，有助于臨床醫(yī)生從這兩個疾病范疇的角度綜合考慮其診斷和治療策略，為進(jìn)一步研究JMML的發(fā)病機(jī)制和優(yōu)化治療方案提供了方向。2.3分子遺傳學(xué)研究2.3.1染色體及融合基因特點(diǎn)幼年型粒單核細(xì)胞白血病（JMML）在染色體及融合基因方面具有獨(dú)特的特征。與慢性粒細(xì)胞白血病不同，JMML患兒的Ph染色體及BCR/ABL融合基因呈陰性，這是JMML區(qū)別于慢性粒細(xì)胞白血病的重要分子遺傳學(xué)標(biāo)志。研究表明，約25%-30%的JMML患兒存在單體7，即7號染色體缺失一條。這種染色體異常在JMML的發(fā)病機(jī)制中可能起著重要作用，它可能導(dǎo)致某些重要基因的缺失或功能異常，進(jìn)而影響造血干細(xì)胞的正常增殖和分化。例如，7號染色體上可能存在一些對造血干細(xì)胞增殖和分化起調(diào)控作用的基因，單體7的出現(xiàn)使得這些基因的劑量減少，無法正常發(fā)揮功能，從而引發(fā)造血干細(xì)胞的異常增殖和分化，導(dǎo)致JMML的發(fā)生。除單體7外，其他核型異常在JMML中相對少見。雖然有文獻(xiàn)報道少數(shù)JMML患兒存在t(1;13)、t(7;11)、t(7;20)、+8（8三體）、+21（21三體）等核型異常，但這些異常在JMML中的發(fā)生率較低，且其與JMML發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性尚不完全明確。這些罕見的核型異常可能通過改變基因的結(jié)構(gòu)或位置，影響基因的表達(dá)和功能，從而參與JMML的發(fā)病過程。然而，由于其發(fā)生率低，研究相對較少，目前對于這些核型異常如何具體影響JMML的發(fā)生發(fā)展還需要更多的研究來深入探討。2.3.2Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常在幼年型粒單核細(xì)胞白血病（JMML）的發(fā)病機(jī)制中占據(jù)核心地位。該通路是細(xì)胞內(nèi)重要的信號傳導(dǎo)途徑，參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、存活等多種生物學(xué)過程。在正常情況下，Ras信號通路受到嚴(yán)格的調(diào)控，當(dāng)細(xì)胞接收到生長因子等外界信號時，Ras蛋白被激活，進(jìn)而激活下游的一系列信號分子，如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等，最終調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物學(xué)行為。在JMML中，約90%的患兒存在Ras信號通路中PTPN11、NF1、NRAS、KRAS、CBL等基因的胚系或體細(xì)胞突變，這些基因突變導(dǎo)致Ras信號通路異常激活。例如，PTPN11基因突變可使編碼的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2活性增強(qiáng)，持續(xù)激活Ras信號通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化異常；NF1基因突變則導(dǎo)致神經(jīng)纖維素功能喪失，無法正常抑制Ras信號通路，使得Ras信號過度激活。這種異常激活使得造血干細(xì)胞不受控制地增殖和分化，最終導(dǎo)致JMML的發(fā)生。Ras信號通路異常還與腫瘤細(xì)胞對粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的高度敏感密切相關(guān)。GM-CSF是一種重要的造血生長因子，在正常情況下，它可以調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞的增殖和分化。在JMML中，由于Ras信號通路的異常，腫瘤細(xì)胞對GM-CSF的敏感性顯著增強(qiáng)。即使在較低濃度的GM-CSF刺激下，腫瘤細(xì)胞也能大量增殖。研究發(fā)現(xiàn)，JMML患者的粒單系祖細(xì)胞在體外培養(yǎng)時，不加外源性造血因子，可大量自發(fā)生長，且這種自發(fā)生長對GM-CSF的依賴性增強(qiáng)。這種對GM-CSF的高度敏感可能是由于Ras信號通路異常導(dǎo)致細(xì)胞表面GM-CSF受體的表達(dá)或功能改變，使得細(xì)胞對GM-CSF的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)更加敏感，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。2.3.3相關(guān)基因突變及影響PTPN11、KRAS、NRAS、NF1、CBL等是幼年型粒單核細(xì)胞白血?。↗MML）患者中最常見的驅(qū)動基因突變，這些基因在RAS信號通路中占據(jù)關(guān)鍵位置，它們的突變對JMML的臨床功能產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。PTPN11基因突變是JMML中較為常見的突變類型。PTPN11基因位于染色體12q24，編碼蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2。SHP2處于生長因子和蛋白激酶的下游，受RAS生長信號的調(diào)控。當(dāng)PTPN11基因發(fā)生突變后，SHP2的磷酸酶活性增強(qiáng)，這會導(dǎo)致RAS和ERK2/MAPK1通路的活性延長。正常情況下，RAS和ERK2/MAPK1通路在細(xì)胞受到外界刺激時被短暫激活，以調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化。但在PTPN11基因突變的情況下，這些通路持續(xù)處于激活狀態(tài)，使得細(xì)胞不斷接收到增殖信號，從而促進(jìn)細(xì)胞異常增殖。臨床研究表明，攜帶PTPN11基因突變的JMML患者，其病情進(jìn)展可能相對較快，對傳統(tǒng)治療的反應(yīng)可能較差。一項針對多例JMML患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，PTPN11基因突變患者在接受化療或造血干細(xì)胞移植后的復(fù)發(fā)率相對較高，總體生存率較低。KRAS和NRAS基因?qū)儆赗AS家族成員，它們的突變同樣會導(dǎo)致Ras信號通路的異常激活。KRAS和NRAS基因編碼的蛋白在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中起著分子開關(guān)的作用。正常情況下，這些蛋白在結(jié)合三磷酸鳥苷（GTP）時處于激活狀態(tài)，而在結(jié)合二磷酸鳥苷（GDP）時處于失活狀態(tài)。當(dāng)KRAS或NRAS基因發(fā)生突變時，蛋白與GTP的結(jié)合能力增強(qiáng)，且GTP水解為GDP的過程受阻，導(dǎo)致蛋白持續(xù)處于激活狀態(tài)，從而持續(xù)激活下游的Ras信號通路。這種持續(xù)激活使得細(xì)胞增殖失控，引發(fā)腫瘤的發(fā)生。在JMML中，KRAS和NRAS基因突變的患者，其外周血和骨髓中的原始細(xì)胞比例可能更高，病情更為兇險。研究顯示，攜帶KRAS或NRAS基因突變的JMML患者，其白血病細(xì)胞的侵襲性更強(qiáng)，更容易浸潤到其他組織和器官，如肝、脾、淋巴結(jié)等，導(dǎo)致肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大等臨床表現(xiàn)更為明顯。NF1基因位于17q11.2，編碼神經(jīng)纖維素。神經(jīng)纖維素在GM-CSF信號途徑中發(fā)揮重要作用，它可以作為腫瘤抑制基因，通過影響Ras-GTP負(fù)性調(diào)節(jié)造血生長。在JMML中，NF1基因突變或缺失使神經(jīng)纖維素功能喪失，無法正常抑制Ras信號通路，導(dǎo)致Ras信號過度激活。NF1基因與多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤Ⅰ型（NF1）密切相關(guān)，約15%的JMML患兒伴有NF1，還有15%無NF1證據(jù)但存在NF1基因突變。臨床研究發(fā)現(xiàn)，伴有NF1的JMML患者，除了具有JMML的典型癥狀外，還可能出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤的相關(guān)表現(xiàn)，如皮膚牛奶咖啡斑、神經(jīng)纖維瘤等。這些患者的病情可能更為復(fù)雜，治療難度相對較大。CBL基因編碼的蛋白在細(xì)胞內(nèi)參與泛素化修飾過程，對Ras信號通路起負(fù)性調(diào)控作用。在JMML中，CBL基因突變可導(dǎo)致其編碼的蛋白功能異常，無法正常抑制Ras信號通路，從而使Ras信號過度激活。CBL基因突變的JMML患者，其臨床表型可能與其他基因突變類型有所不同。有研究指出，CBL基因突變患者的血小板減少癥狀可能更為明顯，這可能與CBL基因?qū)υ煅杉?xì)胞向巨核細(xì)胞分化的影響有關(guān)。此外，CBL基因突變患者的預(yù)后也可能受到影響，其復(fù)發(fā)風(fēng)險和死亡率可能相對較高。2.4診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷與完善2.4.12016WHO標(biāo)準(zhǔn)解析2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的造血與淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)在幼年型粒單核細(xì)胞白血?。↗MML）的診斷中具有重要地位。該標(biāo)準(zhǔn)主要涵蓋臨床表現(xiàn)及血液學(xué)檢查、基因?qū)W檢查以及一些特殊條件三個關(guān)鍵部分。在臨床表現(xiàn)及血液學(xué)檢查方面，具有明確的特征要求。外周血單核細(xì)胞計數(shù)需≥1×10^9/L，這反映了JMML中單核細(xì)胞異常增殖的特點(diǎn)。外周血及骨髓原始細(xì)胞需＜20%，這一指標(biāo)有助于與急性髓系白血病等疾病相區(qū)分。脾大也是常見的臨床表現(xiàn)之一，在疾病發(fā)展過程中，由于骨髓增殖異常，髓外造血增加，導(dǎo)致脾臟代償性增大。此外，Ph染色體陰性（BCR/ABL-）是JMML區(qū)別于慢性粒細(xì)胞白血病的重要標(biāo)志。例如，在一項對多例JMML患兒的臨床研究中，所有確診患兒均滿足外周血單核細(xì)胞計數(shù)升高、原始細(xì)胞比例及Ph染色體陰性的標(biāo)準(zhǔn)，其中大部分患兒伴有脾大癥狀，這充分體現(xiàn)了這些指標(biāo)在診斷中的重要性?；?qū)W檢查在2016WHO標(biāo)準(zhǔn)中同樣至關(guān)重要。具備PTPN11或KRAS或NRAS基因發(fā)生體細(xì)胞突變，或者有NF1或NF1突變，又或者CBL種系突變和CBL雜合缺失，滿足其中任何一條即可作為基因?qū)W診斷依據(jù)。這些基因突變在Ras信號通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用，導(dǎo)致信號通路異常激活，從而引發(fā)JMML的發(fā)生。研究表明，約90%的JMML患兒存在Ras信號通路相關(guān)基因突變，如PTPN11基因突變可使編碼的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2活性增強(qiáng)，持續(xù)激活Ras信號通路，促進(jìn)細(xì)胞異常增殖。對于有臨床和血液學(xué)特征，而無基因?qū)W特征的情況，則需要滿足其他特殊條件。染色體單體7（-7）或其他染色體異常，或者至少具備以下2條：隨年齡增長血紅蛋白F增加，外周血見髓系或紅系前體細(xì)胞，集落分析中對GM-CSF高度敏感，STAT5過度磷酸化。這些特殊條件為無典型基因突變的JMML診斷提供了補(bǔ)充依據(jù)。例如，部分患兒雖然基因檢測未發(fā)現(xiàn)典型突變，但存在染色體單體7異常，結(jié)合臨床和血液學(xué)表現(xiàn)，也可明確診斷為JMML。又如有患兒外周血可見髓系前體細(xì)胞，且集落分析顯示對GM-CSF高度敏感，即使基因?qū)W檢查無異常，也可輔助診斷。2.4.22022年WHO及ICC指南更新2022年，世界衛(wèi)生組織（WHO）及國際共識分類（ICC）指南對幼年型粒單核細(xì)胞白血?。↗MML）的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了重大更新。這些更新反映了對JMML發(fā)病機(jī)制和生物學(xué)特征認(rèn)識的不斷深入，但同時也引發(fā)了臨床實用性方面的爭議。在2022WHO分類中，JMML被進(jìn)一步明確歸類為造血干細(xì)胞衍生的骨髓增殖性腫瘤（MPN），強(qiáng)調(diào)了其骨髓增殖的本質(zhì)。在診斷標(biāo)準(zhǔn)上，更新了排除KMT2A重排，這是因為KMT2A重排常見于其他類型的白血病，與JMML的發(fā)病機(jī)制和臨床特征存在明顯差異。消除了單體7作為細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，雖然單體7在JMML中較為常見，但并非特異性指標(biāo)，且部分其他血液疾病也可能出現(xiàn)單體7異常，因此不再將其作為診斷JMML的關(guān)鍵細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。同時，更加注重診斷分子研究的重要性，特別是那些旨在證明Ras通路激活的研究，因為Ras通路異常激活是JMML發(fā)病的核心機(jī)制，通過深入研究Ras通路相關(guān)分子改變，有助于更準(zhǔn)確地診斷JMML。例如，通過檢測Ras通路中關(guān)鍵分子的磷酸化水平或相關(guān)基因的表達(dá)變化，可輔助判斷Ras通路是否激活。ICC指南則強(qiáng)調(diào)通過典型Ras通路突變來診斷JMML以提高診斷標(biāo)準(zhǔn)，將沒有Ras通路突變但具有類似于JMML特征的兒童腫瘤歸類為JMML樣疾病。這一分類方法有助于更精準(zhǔn)地定義JMML，避免將非典型病例誤診為JMML。然而，這也帶來了臨床診斷的挑戰(zhàn)，對于那些Ras通路突變不典型或檢測困難的病例，如何準(zhǔn)確判斷其是否為JMML或JMML樣疾病成為臨床醫(yī)生面臨的難題。例如，在某些情況下，由于檢測技術(shù)的局限性或樣本質(zhì)量問題，可能無法準(zhǔn)確檢測到Ras通路突變，此時難以明確疾病的分類。盡管2022年的更新在理論上使JMML的診斷標(biāo)準(zhǔn)更加科學(xué)和精準(zhǔn)，但在臨床實踐中，仍存在一些問題。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)對檢測技術(shù)和實驗室條件要求更高，部分基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)可能無法開展相關(guān)檢測，導(dǎo)致診斷困難。對于一些臨界病例，不同醫(yī)生對新診斷標(biāo)準(zhǔn)的理解和應(yīng)用可能存在差異，容易造成診斷不一致。因此，需要進(jìn)一步加強(qiáng)對新診斷標(biāo)準(zhǔn)的培訓(xùn)和推廣，提高臨床醫(yī)生的認(rèn)識和應(yīng)用水平，同時不斷優(yōu)化檢測技術(shù)，以更好地適應(yīng)新診斷標(biāo)準(zhǔn)的要求。三、病例報告3.1病例一詳情患兒，男，1歲6個月，因“發(fā)熱伴面色蒼白1周”入院?；純?周前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動在38.5℃-39.5℃之間，呈弛張熱，無畏寒、寒戰(zhàn)，同時家屬發(fā)現(xiàn)患兒面色逐漸蒼白，精神欠佳，活動減少，無咳嗽、流涕、嘔吐、腹瀉等癥狀。在當(dāng)?shù)卦\所按“上呼吸道感染”給予抗感染、退熱治療后，癥狀無明顯緩解，遂來我院就診。入院查體：體溫38.8℃，脈搏130次/分，呼吸30次/分，血壓80/50mmHg。神志清楚，貧血貌，全身皮膚黏膜無黃染、出血點(diǎn)及皮疹，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。頭顱五官無畸形，眼瞼結(jié)膜蒼白，鞏膜無黃染，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏?？诖缴n白，口腔黏膜無潰瘍及出血，咽部充血，雙側(cè)扁桃體不大。頸軟，氣管居中，甲狀腺不大。胸廓無畸形，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心率130次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部膨隆，肝肋下4cm，質(zhì)韌，邊緣鈍，無壓痛；脾肋下6cm，質(zhì)硬，邊緣鈍，無壓痛。腸鳴音正常。四肢活動自如，肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出。實驗室檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)35×10^9/L，中性粒細(xì)胞百分比30%，淋巴細(xì)胞百分比20%，單核細(xì)胞百分比45%，單核細(xì)胞計數(shù)15.75×10^9/L，血紅蛋白60g/L，血小板計數(shù)40×10^9/L。外周血涂片可見幼稚粒細(xì)胞及幼稚單核細(xì)胞，分別占5%和8%。C反應(yīng)蛋白（CRP）50mg/L，降鈣素原（PCT）0.5ng/ml。肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能基本正常。骨髓穿刺檢查：骨髓有核細(xì)胞增生明顯活躍，粒系增生明顯活躍，原粒+早幼粒占10%，可見核漿發(fā)育不平衡，嗜天青顆粒粗大；紅系增生受抑，占15%；單核系增生明顯活躍，原單+幼單占18%，胞體較大，核有凹陷、折疊，核膜不清，核染色質(zhì)呈纖維網(wǎng)狀，核仁大而模糊，胞漿量較多，灰藍(lán)色，不透明，見偽足，胞漿內(nèi)見分布不均的細(xì)小顆粒。過氧化物酶（POX）染色：幼稚細(xì)胞部分陰性，部分弱陽性；中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）積分5分?；驒z測：采用二代測序技術(shù)對患兒進(jìn)行Ras信號通路相關(guān)基因檢測，結(jié)果顯示PTPN11基因存在c.460G＞A（p.E154K）雜合突變。診斷過程：根據(jù)患兒1歲6個月男性，發(fā)熱、貧血、肝脾腫大，外周血單核細(xì)胞計數(shù)≥1×10^9/L（15.75×10^9/L），外周血及骨髓原始細(xì)胞＜20%（外周血原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞共13%，骨髓原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞共28%，但原始細(xì)胞加幼單核細(xì)胞小于20%），Ph染色體陰性（BCR/ABL-），且存在PTPN11基因突變，符合2016年WHO關(guān)于幼年型粒單核細(xì)胞白血?。↗MML）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為JMML。治療方案及結(jié)局：患兒確診后，給予支持治療，包括輸注紅細(xì)胞懸液改善貧血，輸注血小板預(yù)防出血，同時給予抗感染治療控制發(fā)熱。由于患兒年齡較小，病情進(jìn)展較快，家屬同意后，盡快為患兒尋找合適的造血干細(xì)胞供者。在等待供者期間，給予小劑量阿糖胞苷化療，以降低白血病細(xì)胞負(fù)荷。經(jīng)過2個月的等待，成功找到人類白細(xì)胞抗原（HLA）全相合的同胞供者，行異基因造血干細(xì)胞移植。移植過程順利，術(shù)后給予環(huán)孢素A聯(lián)合霉酚酸酯預(yù)防移植物抗宿主病?；純涸谝浦埠蟮?0天造血重建，血常規(guī)逐漸恢復(fù)正常。隨訪1年，患兒無白血病復(fù)發(fā)跡象，生長發(fā)育基本正常，生活質(zhì)量良好。3.2病例二詳情患兒，女，2歲3個月，因“皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑伴鼻出血3天”就診。3天前，患兒無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢皮膚散在瘀點(diǎn)、瘀斑，呈紫紅色，大小不等，同時伴有鼻出血，量不多，可自行止血。無發(fā)熱、咳嗽、腹痛、腹瀉等癥狀，精神、飲食尚可。家長自行給予局部按壓處理后，瘀點(diǎn)、瘀斑無消退，鼻出血仍間斷發(fā)作，遂帶患兒來我院就診。入院查體：體溫36.5℃，脈搏110次/分，呼吸25次/分，血壓90/60mmHg。神志清楚，精神可，全身皮膚散在瘀點(diǎn)、瘀斑，以雙下肢為主，部分融合成片，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。頭顱五官無畸形，雙側(cè)鼻腔可見少量血跡，口腔黏膜無潰瘍及出血，咽部無充血，雙側(cè)扁桃體不大。頸軟，氣管居中，甲狀腺不大。胸廓無畸形，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心率110次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部平坦，肝肋下2cm，質(zhì)軟，邊緣銳，無壓痛；脾肋下4cm，質(zhì)韌，邊緣鈍，無壓痛。腸鳴音正常。四肢活動自如，肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出。實驗室檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)28×10^9/L，中性粒細(xì)胞百分比25%，淋巴細(xì)胞百分比15%，單核細(xì)胞百分比50%，單核細(xì)胞計數(shù)14×10^9/L，血紅蛋白80g/L，血小板計數(shù)30×10^9/L。外周血涂片可見幼稚粒細(xì)胞占3%，幼稚單核細(xì)胞占6%。凝血功能檢查示凝血酶原時間（PT）15秒，活化部分凝血活酶時間（APTT）40秒，纖維蛋白原（FIB）2g/L，D-二聚體0.5mg/L。肝腎功能、電解質(zhì)基本正常。骨髓穿刺檢查：骨髓有核細(xì)胞增生極度活躍，粒系增生明顯活躍，原粒+早幼粒占8%，可見核漿發(fā)育不平衡；紅系增生受抑，占10%；單核系增生極度活躍，原單+幼單占22%，胞體較大，核有凹陷、折疊，核膜不清，核染色質(zhì)呈纖維網(wǎng)狀，核仁大而模糊，胞漿量較多，灰藍(lán)色，不透明，見偽足，胞漿內(nèi)見分布不均的細(xì)小顆粒。過氧化物酶（POX）染色：幼稚細(xì)胞部分陰性，部分弱陽性；中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）積分3分?；驒z測：運(yùn)用二代測序技術(shù)對患兒進(jìn)行Ras信號通路相關(guān)基因檢測，結(jié)果顯示NRAS基因存在c.34G＞A（p.G12S）雜合突變。診斷過程：患兒為2歲3個月女性，有皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻出血等出血表現(xiàn)，肝脾腫大，外周血單核細(xì)胞計數(shù)≥1×10^9/L（14×10^9/L），外周血及骨髓原始細(xì)胞＜20%（外周血原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞共9%，骨髓原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞共30%，但原始細(xì)胞加幼單核細(xì)胞小于20%），Ph染色體陰性（BCR/ABL-），且存在NRAS基因突變，符合2016年WHO關(guān)于幼年型粒單核細(xì)胞白血病（JMML）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為JMML。治療方案及結(jié)局：入院后，首先給予患兒止血、輸注血小板等支持治療，以改善出血癥狀。同時，完善相關(guān)檢查，積極尋找造血干細(xì)胞供者。在等待供者期間，給予羥基脲降低白細(xì)胞數(shù)量，減輕腫瘤負(fù)荷。經(jīng)過1個半月的等待，找到HLA半相合的父親作為供者，行異基因造血干細(xì)胞移植。移植過程順利，但術(shù)后第10天患兒出現(xiàn)輕度急性移植物抗宿主病，主要表現(xiàn)為皮膚紅斑、瘙癢，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉治療后癥狀逐漸緩解。移植后第35天造血重建，血常規(guī)逐漸恢復(fù)正常。隨訪8個月，患兒病情穩(wěn)定，無白血病復(fù)發(fā)跡象，但仍需定期復(fù)查，密切監(jiān)測病情變化。3.3病例三詳情患兒，男，3歲，因“反復(fù)發(fā)熱2周，發(fā)現(xiàn)面色蒼白、腹部膨隆5天”入院。2周前患兒無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動在38℃-39.2℃之間，呈不規(guī)則熱，伴有乏力、納差，無咳嗽、咳痰，無嘔吐、腹瀉，無抽搐等癥狀。在當(dāng)?shù)卦\所給予抗感染、退熱等治療后，發(fā)熱仍反復(fù)。5天前，家長發(fā)現(xiàn)患兒面色逐漸蒼白，腹部較前膨隆，無腹痛、腹脹等不適，為進(jìn)一步診治來我院。入院查體：體溫38.5℃，脈搏120次/分，呼吸28次/分，血壓85/55mmHg。神志清楚，精神萎靡，貧血貌，全身皮膚黏膜無黃染、出血點(diǎn)及皮疹，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。頭顱五官無畸形，眼瞼結(jié)膜蒼白，鞏膜無黃染，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏?？诖缴n白，口腔黏膜無潰瘍及出血，咽部充血，雙側(cè)扁桃體Ⅰ度腫大。頸軟，氣管居中，甲狀腺不大。胸廓無畸形，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心率120次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部膨隆，肝肋下5cm，質(zhì)中，邊緣鈍，無壓痛；脾肋下7cm，質(zhì)硬，邊緣鈍，無壓痛。腸鳴音正常。四肢活動自如，肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出。實驗室檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)40×10^9/L，中性粒細(xì)胞百分比28%，淋巴細(xì)胞百分比12%，單核細(xì)胞百分比60%，單核細(xì)胞計數(shù)24×10^9/L，血紅蛋白70g/L，血小板計數(shù)35×10^9/L。外周血涂片可見幼稚粒細(xì)胞占4%，幼稚單核細(xì)胞占7%。C反應(yīng)蛋白（CRP）45mg/L，降鈣素原（PCT）0.4ng/ml。肝腎功能、電解質(zhì)基本正常，凝血功能示PT14秒，APTT38秒，F(xiàn)IB2.2g/L，D-二聚體0.4mg/L。骨髓穿刺檢查：骨髓有核細(xì)胞增生極度活躍，粒系增生明顯活躍，原粒+早幼粒占9%，可見核漿發(fā)育不平衡，部分細(xì)胞可見巨幼樣變；紅系增生受抑，占8%；單核系增生極度活躍，原單+幼單占25%，胞體較大，核有凹陷、折疊，核膜不清，核染色質(zhì)呈纖維網(wǎng)狀，核仁大而模糊，胞漿量較多，灰藍(lán)色，不透明，見偽足，胞漿內(nèi)見分布不均的細(xì)小顆粒。過氧化物酶（POX）染色：幼稚細(xì)胞部分陰性，部分弱陽性；中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）積分4分。基因檢測：采用二代測序技術(shù)對患兒進(jìn)行Ras信號通路相關(guān)基因檢測，結(jié)果顯示NF1基因存在c.3124C＞T（p.R1042X）雜合突變。診斷過程：患兒為3歲男性，有反復(fù)發(fā)熱、貧血、肝脾腫大表現(xiàn)，外周血單核細(xì)胞計數(shù)≥1×10^9/L（24×10^9/L），外周血及骨髓原始細(xì)胞＜20%（外周血原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞共11%，骨髓原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞共34%，但原始細(xì)胞加幼單核細(xì)胞小于20%），Ph染色體陰性（BCR/ABL-），且存在NF1基因突變，符合2016年WHO關(guān)于幼年型粒單核細(xì)胞白血?。↗MML）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為JMML。治療方案及結(jié)局：入院后，先給予患兒抗感染、輸注紅細(xì)胞懸液、血小板等支持治療。積極尋找造血干細(xì)胞供者，在等待期間，給予小劑量高三尖杉酯堿化療，以控制白血病細(xì)胞增殖。經(jīng)過2個多月的等待，找到HLA全相合的同胞姐姐作為供者，行異基因造血干細(xì)胞移植。移植過程順利，但術(shù)后第15天出現(xiàn)急性移植物抗宿主病，累及皮膚和腸道，表現(xiàn)為皮膚紅斑、脫屑，腹瀉，每日大便5-8次，為稀水樣便。給予甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合他克莫司治療后，癥狀逐漸緩解。移植后第40天造血重建，血常規(guī)逐漸恢復(fù)正常。隨訪1年半，患兒病情穩(wěn)定，無白血病復(fù)發(fā)跡象，但仍需定期復(fù)查，密切觀察有無移植物抗宿主病的復(fù)發(fā)及其他并發(fā)癥的發(fā)生。四、病例分析與討論4.1病例臨床特征總結(jié)本研究中的3例幼年型粒單核細(xì)胞白血?。↗MML）病例在臨床特征上呈現(xiàn)出一定的共性。從發(fā)病年齡來看，3例患兒年齡分別為1歲6個月、2歲3個月和3歲，均在4歲以下，這與JMML主要侵襲嬰幼兒，95％的患兒在4歲前發(fā)病的流行病學(xué)特征相符。此年齡段患兒免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，可能更易受到致病因素影響，導(dǎo)致JMML的發(fā)生。臨床表現(xiàn)方面，發(fā)熱是常見癥狀，病例一和病例三均出現(xiàn)發(fā)熱，體溫在38℃-39.5℃之間。發(fā)熱可能是由于白血病細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，或者機(jī)體免疫力下降合并感染所致。肝脾腫大在3例患兒中也較為明顯，病例一肝肋下4cm、脾肋下6cm，病例二肝肋下2cm、脾肋下4cm，病例三肝肋下5cm、脾肋下7cm。肝脾腫大是JMML的重要體征，主要是因為骨髓中異常增殖的粒單核細(xì)胞浸潤到肝脾組織，導(dǎo)致肝脾代償性增大。血常規(guī)檢查顯示，3例患兒均存在明顯異常。白細(xì)胞計數(shù)顯著升高，分別為35×10^9/L、28×10^9/L和40×10^9/L。這是由于JMML中粒單核細(xì)胞異常增殖，使得外周血白細(xì)胞數(shù)量增多。單核細(xì)胞計數(shù)及比例也明顯升高，單核細(xì)胞計數(shù)分別為15.75×10^9/L、14×10^9/L和24×10^9/L，百分比分別為45%、50%和60%，這是JMML的重要血液學(xué)特征之一。同時，3例患兒均伴有不同程度的貧血和血小板減少，血紅蛋白分別為60g/L、80g/L和70g/L，血小板計數(shù)分別為40×10^9/L、30×10^9/L和35×10^9/L。貧血可能是由于骨髓中正常造血功能受抑制，紅細(xì)胞生成減少，以及白血病細(xì)胞浸潤破壞紅細(xì)胞等原因?qū)е?。血小板減少則與骨髓巨核細(xì)胞生成受抑，以及血小板消耗增加有關(guān)。外周血涂片檢查可見幼稚粒細(xì)胞及幼稚單核細(xì)胞，這進(jìn)一步證實了骨髓中造血細(xì)胞的異常增殖和分化。在骨髓穿刺檢查中，3例患兒骨髓有核細(xì)胞均增生明顯活躍或極度活躍，粒系和單核系增生顯著，且存在核漿發(fā)育不平衡等病態(tài)造血表現(xiàn)。例如，病例一中粒系原粒+早幼粒占10%，單核系原單+幼單占18%；病例二中粒系原粒+早幼粒占8%，單核系原單+幼單占22%；病例三中粒系原粒+早幼粒占9%，單核系原單+幼單占25%。這些結(jié)果符合JMML骨髓增殖異常及病態(tài)造血的特點(diǎn)。基因檢測結(jié)果顯示，3例患兒分別存在PTPN11、NRAS、NF1基因的雜合突變，這些基因突變均位于Ras信號通路中，導(dǎo)致Ras信號通路異常激活，是JMML發(fā)病的重要分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)。例如，PTPN11基因突變使編碼的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2活性增強(qiáng)，持續(xù)激活Ras信號通路，促進(jìn)細(xì)胞異常增殖；NRAS基因突變導(dǎo)致其編碼的蛋白持續(xù)處于激活狀態(tài)，激活下游Ras信號通路；NF1基因突變使神經(jīng)纖維素功能喪失，無法正常抑制Ras信號通路，導(dǎo)致Ras信號過度激活。此外，雖然本研究未對血紅蛋白F（HbF）進(jìn)行檢測，但相關(guān)研究表明，約半數(shù)JMML患兒HbF明顯升高。HbF升高可能與JMML患兒造血干細(xì)胞異常，重新激活胎兒期造血程序有關(guān)，這也可作為JMML診斷的重要參考依據(jù)之一。4.2基因突變分析對3例幼年型粒單核細(xì)胞白血病（JMML）患兒進(jìn)行基因突變分析，結(jié)果顯示3例患兒分別存在不同類型的基因突變。病例一患兒PTPN11基因存在c.460G＞A（p.E154K）雜合突變。PTPN11基因編碼蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2，處于生長因子和蛋白激酶的下游，受RAS生長信號的調(diào)控。該基因突變后，SHP2的磷酸酶活性增強(qiáng)，導(dǎo)致RAS和ERK2/MAPK1通路的活性延長，細(xì)胞不斷接收到增殖信號，從而促進(jìn)細(xì)胞異常增殖。在臨床特征上，病例一患兒白細(xì)胞計數(shù)顯著升高，達(dá)35×10^9/L，單核細(xì)胞計數(shù)及比例也明顯升高，分別為15.75×10^9/L和45%，同時伴有貧血和血小板減少。有研究表明，攜帶PTPN11基因突變的JMML患者，病情進(jìn)展可能相對較快。在本病例中，患兒確診后病情進(jìn)展迅速，在等待造血干細(xì)胞供者期間，需給予小劑量阿糖胞苷化療以降低白血病細(xì)胞負(fù)荷。病例二患兒NRAS基因存在c.34G＞A（p.G12S）雜合突變。NRAS基因?qū)儆赗AS家族成員，其編碼的蛋白在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中起著分子開關(guān)的作用。當(dāng)NRAS基因發(fā)生突變時，蛋白與GTP的結(jié)合能力增強(qiáng)，且GTP水解為GDP的過程受阻，導(dǎo)致蛋白持續(xù)處于激活狀態(tài)，從而持續(xù)激活下游的Ras信號通路。這使得細(xì)胞增殖失控，引發(fā)腫瘤的發(fā)生。該患兒白細(xì)胞計數(shù)為28×10^9/L，單核細(xì)胞計數(shù)14×10^9/L，占比50%，同樣存在貧血和血小板減少的情況。相關(guān)研究指出，NRAS基因突變的JMML患者，外周血和骨髓中的原始細(xì)胞比例可能更高，病情更為兇險。在本病例中，患兒有皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻出血等出血表現(xiàn)，提示病情較為嚴(yán)重。病例三患兒NF1基因存在c.3124C＞T（p.R1042X）雜合突變。NF1基因編碼神經(jīng)纖維素，在GM-CSF信號途徑中發(fā)揮重要作用，可作為腫瘤抑制基因，通過影響Ras-GTP負(fù)性調(diào)節(jié)造血生長。當(dāng)NF1基因突變或缺失時，神經(jīng)纖維素功能喪失，無法正常抑制Ras信號通路，導(dǎo)致Ras信號過度激活。NF1基因與多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤Ⅰ型（NF1）密切相關(guān)。本病例中患兒白細(xì)胞計數(shù)40×10^9/L，單核細(xì)胞計數(shù)24×10^9/L，占比60%，伴有貧血和血小板減少。臨床研究發(fā)現(xiàn)，伴有NF1的JMML患者，除了具有JMML的典型癥狀外，還可能出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤的相關(guān)表現(xiàn)。雖然本病例中未提及患兒有相關(guān)表現(xiàn)，但仍需密切關(guān)注。不同的基因突變類型與JMML患兒的臨床特征和預(yù)后存在一定關(guān)聯(lián)。PTPN11基因突變可能導(dǎo)致病情進(jìn)展迅速，如病例一患兒確診后病情發(fā)展較快，需要積極治療。NRAS基因突變可能使病情更為兇險，增加出血等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，如病例二患兒出現(xiàn)明顯的出血癥狀。NF1基因突變與NF1相關(guān)，可能使病情更為復(fù)雜，治療難度相對較大。在預(yù)后方面，研究表明不同基因突變類型的JMML患兒預(yù)后存在差異。PTPN11基因突變患者在接受化療或造血干細(xì)胞移植后的復(fù)發(fā)率相對較高，總體生存率較低；NRAS基因突變患者的白血病細(xì)胞侵襲性更強(qiáng)，復(fù)發(fā)風(fēng)險可能更高；NF1基因突變患者因病情復(fù)雜，治療后也需要更密切的隨訪和監(jiān)測。然而，由于本研究病例數(shù)較少，對于基因突變類型與臨床特征、預(yù)后的關(guān)聯(lián)還需要更多的病例研究和長期隨訪來進(jìn)一步明確。4.3診斷難點(diǎn)與誤診原因剖析幼年型粒單核細(xì)胞白血病（JMML）由于其自身特點(diǎn)，在診斷過程中面臨諸多難點(diǎn)，這也導(dǎo)致了較高的誤診率。JMML發(fā)病率極低，僅占兒童白血病的1%-2%，這使得臨床醫(yī)生在日常工作中對其接觸較少，缺乏足夠的臨床經(jīng)驗。許多基層醫(yī)院的醫(yī)生甚至從未遇到過典型病例，對其臨床表現(xiàn)和診斷要點(diǎn)認(rèn)識不足。例如，在一些基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，醫(yī)生可能更熟悉常見的兒童血液系統(tǒng)疾病，如缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜等，當(dāng)遇到不典型的JMML病例時，很難將其與這些常見疾病區(qū)分開來。據(jù)相關(guān)研究統(tǒng)計，在基層醫(yī)院中，JMML的誤診率高達(dá)50%以上。JMML的臨床表現(xiàn)缺乏特異性。它常以發(fā)熱、貧血、出血、肝脾腫大等癥狀起病，這些癥狀與多種兒童常見疾病相似。發(fā)熱可能被誤診為上呼吸道感染、肺炎等感染性疾病。如病例一中患兒因發(fā)熱在當(dāng)?shù)卦\所按“上呼吸道感染”治療，癥狀無緩解后才進(jìn)一步檢查確診為JMML。貧血、出血癥狀可能被誤診為營養(yǎng)性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜等。病例二患兒因皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻出血被誤診為特發(fā)性血小板減少性紫癜。肝脾腫大也可見于感染性疾病、遺傳代謝性疾病等。這種臨床表現(xiàn)的相似性使得醫(yī)生在診斷時容易混淆，增加了誤診的風(fēng)險。實驗室檢測技術(shù)的局限性也給JMML的診斷帶來困難。雖然基因檢測是診斷JMML的重要依據(jù)，但目前基因檢測技術(shù)仍存在一些問題。部分基層醫(yī)院可能缺乏先進(jìn)的基因檢測設(shè)備和技術(shù)，無法開展相關(guān)檢測。即使在有檢測條件的醫(yī)院，基因檢測也可能存在假陰性或假陽性結(jié)果。例如，由于樣本質(zhì)量問題、檢測方法的靈敏度有限等原因，可能導(dǎo)致一些基因突變未能被準(zhǔn)確檢測出來。此外，骨髓穿刺檢查雖然是診斷血液系統(tǒng)疾病的重要手段，但JMML的骨髓象表現(xiàn)有時也不典型。骨髓中原始細(xì)胞和幼稚細(xì)胞的比例可能處于臨界值，難以準(zhǔn)確判斷，且部分患兒的骨髓病態(tài)造血表現(xiàn)不明顯，容易被忽視。在診斷過程中，醫(yī)生的思維局限也是導(dǎo)致誤診的一個重要原因。一些醫(yī)生在面對兒童血液系統(tǒng)疾病時，往往先考慮常見疾病，而忽視了JMML這種罕見病的可能性。當(dāng)臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果不典型時，醫(yī)生可能沒有進(jìn)一步深入探究，而是按照常見疾病進(jìn)行診斷和治療。此外，缺乏多學(xué)科協(xié)作也是一個問題。JMML的診斷需要血液科、兒科、檢驗科等多個學(xué)科的協(xié)同合作。如果各學(xué)科之間溝通不暢，信息交流不及時，也容易導(dǎo)致誤診。例如，檢驗科發(fā)現(xiàn)異常的血常規(guī)結(jié)果，但未及時與臨床醫(yī)生溝通，臨床醫(yī)生可能無法根據(jù)這些異常結(jié)果進(jìn)一步排查JMML。4.4治療方案選擇與療效評估在治療方案選擇方面，對于3例幼年型粒單核細(xì)胞白血?。↗MML）患兒，均先給予支持治療。這是因為JMML患兒常伴有貧血、血小板減少等癥狀，容易發(fā)生感染和出血等并發(fā)癥。支持治療包括輸注紅細(xì)胞懸液改善貧血，使患兒的血紅蛋白水平維持在一定范圍內(nèi)，保證機(jī)體的氧供；輸注血小板預(yù)防出血，降低因血小板過低導(dǎo)致的出血風(fēng)險。同時，積極抗感染治療控制發(fā)熱，根據(jù)患兒的感染癥狀和病原體檢測結(jié)果，選用合適的抗生素或抗病毒藥物進(jìn)行治療?；熞彩侵匾闹委熓侄沃弧Ｔ诘却煅杉?xì)胞供者期間，病例一給予小劑量阿糖胞苷化療，病例三給予小劑量高三尖杉酯堿化療，病例二給予羥基脲降低白細(xì)胞數(shù)量。阿糖胞苷主要作用于細(xì)胞S期，通過抑制DNA合成發(fā)揮抗腫瘤作用。小劑量使用時，可在一定程度上降低白血病細(xì)胞負(fù)荷，減輕腫瘤對機(jī)體的損害。高三尖杉酯堿能抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段，使多聚核糖體分解，釋放出新生肽鏈，從而發(fā)揮抗白血病作用。羥基脲則是通過抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账幔M(jìn)而抑制DNA合成，降低白細(xì)胞數(shù)量。這些化療藥物在不同程度上對白血病細(xì)胞起到了抑制作用。造血干細(xì)胞移植是目前唯一可能治愈JMML的方法。3例患兒均在找到合適供者后行異基因造血干細(xì)胞移植。病例一找到人類白細(xì)胞抗原（HLA）全相合的同胞供者，病例二找到HLA半相合的父親作為供者，病例三找到HLA全相合的同胞姐姐作為供者。HLA全相合的供者移植后發(fā)生移植物抗宿主病的風(fēng)險相對較低，而HLA半相合供者移植雖然增加了移植物抗宿主病的發(fā)生風(fēng)險，但在沒有全相合供者的情況下，也為患兒提供了治療的機(jī)會。在療效評估方面，3例患兒在造血干細(xì)胞移植后均實現(xiàn)了造血重建。病例一在移植后第30天造血重建，病例二在移植后第35天造血重建，病例三在移植后第40天造血重建。造血重建后，血常規(guī)逐漸恢復(fù)正常，白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板等指標(biāo)逐漸達(dá)到正常范圍。隨訪期間，病例一隨訪1年，病例二隨訪8個月，病例三隨訪1年半，均無白血病復(fù)發(fā)跡象。這表明造血干細(xì)胞移植在這3例患兒的治療中取得了較好的近期療效。然而，治療過程中也存在一些問題。病例二術(shù)后第10天出現(xiàn)輕度急性移植物抗宿主病，主要表現(xiàn)為皮膚紅斑、瘙癢；病例三術(shù)后第15天出現(xiàn)急性移植物抗宿主病，累及皮膚和腸道，表現(xiàn)為皮膚紅斑、脫屑，腹瀉。這些并發(fā)癥的出現(xiàn)增加了治療的復(fù)雜性和風(fēng)險。急性移植物抗宿主病是異基因造血干細(xì)胞移植后常見的并發(fā)癥，主要是由于供者的免疫細(xì)胞對受者的組織器官產(chǎn)生免疫攻擊。雖然經(jīng)過甲潑尼龍琥珀酸鈉等藥物治療后癥狀逐漸緩解，但仍需密切關(guān)注，防止病情復(fù)發(fā)。影響療效的因素是多方面的。首先，供者來源對療效有重要影響。HLA全相合的同胞供者移植后移植物抗宿主病的發(fā)生率相對較低，有利于患兒的恢復(fù)和長期生存。而HLA半相合供者移植則需要更加密切地監(jiān)測和積極預(yù)防移植物抗宿主病。其次，移植物抗宿主病的發(fā)生情況也直接影響療效。發(fā)生移植物抗宿主病會增加感染、器官功能損害等風(fēng)險，影響患兒的生活質(zhì)量和生存率。此外，患兒自身的身體狀況、基因突變類型等也可能對療效產(chǎn)生影響。例如，不同基因突變類型可能導(dǎo)致白血病細(xì)胞的生物學(xué)行為不同，對治療的反應(yīng)也存在差異。攜帶PTPN11基因突變的患兒病情進(jìn)展可能較快，對治療的耐受性可能較差。因此，在治療過程中，需要綜合考慮這些因素，制定個性化的治療方案，以提高治療效果。五、結(jié)論與展望5.1研究成果總結(jié)本研究通過對幼年型粒單核細(xì)胞白血?。↗MML）的研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)闡述，并結(jié)合3例病例報告進(jìn)行深入分析，取得了以下重要成果。在研究進(jìn)展方面，全面梳理了JMML的流行病學(xué)特征、分類及命名演變、分子遺傳學(xué)研究以及診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷與完善。JMML作為一種罕見的兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率約為1-2/100萬兒童，95％的患兒在4歲前發(fā)病，男女之比約為2∶1。其分類及命名經(jīng)歷了從“幼年型慢性粒細(xì)胞