獸用抗菌藥物與細(xì)菌耐藥性

陳代杰上海來益生物藥物研究開發(fā)中心產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性的主要原因臨床抗菌藥物的濫用。作為AGP（動(dòng)物生長促進(jìn)劑），在動(dòng)物中被大量地使用，造成人畜細(xì)菌的交叉耐藥性。濫用抗菌藥物所產(chǎn)生的后果抗菌藥物的濫用，導(dǎo)致對細(xì)菌產(chǎn)生巨大的選擇壓力（selectivepressure），使那些原來只占極小比例的耐藥菌（10-6~10-9，自發(fā)突變頻率），迅速繁殖。動(dòng)物很可能是一個(gè)蓄積耐藥細(xì)菌，并向人體傳遞耐藥細(xì)菌的儲(chǔ)蓄庫。動(dòng)物生長促進(jìn)劑的一些常用英文名稱1、AntimicrobialGrowthPromoters,AGPs2、AntimicrobialPerformanceEnhangcers，APEs3、Growth-PromotionAntibiotics4、Growth-EnhancingAntibiotics防止產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性的措施1、臨床合理使用抗菌藥物。2、禁止抗菌藥物作為AGPs使用。世界衛(wèi)生組織的呼吁世界衛(wèi)生組織（WHO）于2000年在日內(nèi)瓦召開會(huì)議，提出終止或盡快結(jié)束使用與目前臨床應(yīng)用相同結(jié)構(gòu)類型的抗菌藥物作為AGPs。

AGPs的可能作用原理飼料（碳水化合物）單糖丙酸乙酸合成脂肪丁酸已經(jīng)被確證具有抗菌生長促進(jìn)作用的一些藥物

藥物名稱化學(xué)分類飼料中加量（mg/kg）最低抑菌濃度（mg/L）梭狀芽孢桿菌腸球菌卑霉素阿伏帕星桿菌肽黃霉素莫能菌素螺旋霉素泰樂菌素維及尼亞霉素鹽霉素卡巴多司奧喹多司晚霉素類糖肽類多肽類班貝霉素聚醚類大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類鏈陽性菌素類聚醚類喹諾酮類喹諾酮類18～405～1005～1001～2510～405～804～405～8015～6020～5015～5025～0.50.5～2<1～4<1～80.5～40.25～8<0.25～1-≤0.25-06～0.0751～20.5～160.25～41～20.5～41～40.25～80.5大腸埃希氏菌≤2≤16 一些國家和地區(qū)對獸用抗菌藥物與細(xì)菌耐藥研究的結(jié)果——丹麥

AGP名稱化學(xué)類別用量(kg)1994199519961997199819992000卑霉素寡糖類4331,6652,7406707910阿伏帕星b

糖肽類24,1175,690桿菌肽c

多肽類13,6897,9108,3998,5443,94563卡巴多司d

喹諾酮類10,0121,1811,9854,1531,803293黃霉素班貝霉素類7748189366650莫能菌素離子載體類4,7555,0074,7413,00893500奧喹多司d

喹諾酮類22,48316,21313,48617,59528,4459,344鹽霉素離子載體類21385075946011300螺旋霉素c

大環(huán)內(nèi)酯類955071530.30泰樂星c

大環(huán)內(nèi)酯類37,11152,27568,35062,00913,1481,827維及尼鏈陽性菌素類亞霉素e

2,8012,5905,05510,6448920

總量115,78693,936105,548107,17949,29412,2830b1995，在丹麥禁止；1997在歐共體通過終止。c

1999在歐共體通過終止。d

1999

由于毒性在歐共體禁止。e

1998在丹麥禁止，1996在歐共體通過終止。

1995~1999年丹麥的食用動(dòng)物量a

年份每年屠斬的動(dòng)物數(shù)量(百萬)

家禽牛豬1995113.0019.001996111.500.7920.531997130.620.7921.181998129.330.7322.871999140.120.7022.531995~2000年間，作為AGP使用的數(shù)量的變化與來自丹麥豬、

焙烤小雞的糞腸球菌和屎腸球菌耐藥性的變化趨勢

丹麥停止使用AGP前后，對食用動(dòng)物糞便腸球菌耐藥性的影響巨大抗菌藥物化學(xué)類別禁止（或限制）禁止前耐藥率%禁止后耐藥率%使用年份卑霉素寡糖類1996限制使用卑霉素耐藥率：卑霉素耐藥率：77.4（1996，小雞）4.8(2000，小雞)

由于1995~1996年增加使用，其耐藥率從63.6上升到77.4泰樂星大環(huán)內(nèi)酯類1997~1998限制使用紅霉素耐藥率：紅霉素耐藥率：90(1995~1997，豬)

46.7（1998，豬）76.3(1997，小雞)28.1(1999，豬)12.7(2000，小雞)GRE耐藥率：GRE耐藥率：20（1995~1997，豬）6.0%（2000，豬）阿伏帕星糖肽類1995GRE耐藥率：GRE耐藥率：72.7(1995，小雞)5.8（2000，小雞）維及尼亞霉素鏈陽性菌素類1998維及尼亞霉素耐藥率：維及尼亞霉素耐藥率：66.2(1997，小雞)33.9(2000，小雞)

由于1995~1997增加使用，其耐藥率從27.3上升到66.2西班牙對彎曲桿菌的調(diào)查結(jié)果表明結(jié)論：彎曲桿菌對各種抗菌藥物的耐藥率的增加，與抗菌藥物作為AGPs使用直接有正相關(guān)性，因此，政府應(yīng)該采取保守使用的政策來控制使用。新西蘭南部腸球菌的調(diào)查研究結(jié)果

1、動(dòng)物雖然僅用阿伏帕星作為AGP，但它作為糖肽類抗菌藥物，與萬古霉素具有交叉耐藥性，因此，雖然受試人群從未用過阿伏帕星，但由于傳遞獲得了阿伏帕星耐藥性，因而對萬古霉素也產(chǎn)生了耐藥性。2、從火雞、火雞飼養(yǎng)員、火雞屠斬人員和附近居民的糞便分離的萬古霉素耐藥菌的分離率都非常之高，且這些人員從來沒有使用過萬古霉素。說明耐藥基因是通過動(dòng)物傳遞給人的。3、在用與不用阿伏帕星作為AGP的火雞和火雞飼養(yǎng)員糞便中分離的腸球菌的VRE，沒有顯著的差異。說明這種耐藥菌是通過傳遞獲得，而不是由于選擇壓力的緣故。4、對從不同來源分離得到的萬古霉素耐藥菌，進(jìn)行分子生物學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，其攜帶相似的vanA耐藥基因的轉(zhuǎn)座子。比利時(shí)對腸球菌的調(diào)查研究結(jié)果1、阿伏帕星耐藥菌偶爾在屎腸球菌中發(fā)現(xiàn)。2、卑霉素耐藥菌僅在圈養(yǎng)動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)。3、來源于焙烤小雞的屎腸球菌對泰樂星和維及尼亞霉素的耐藥率比來源于其他動(dòng)物的要高，而來源于焙烤小雞的屎腸球菌和糞腸球菌對甲基鹽霉素和桿菌肽的耐藥率都比其他動(dòng)物的要高。比利時(shí)對腸球菌的調(diào)查研究結(jié)果4、對氨芐西林的耐藥性主要是存在與寵物中的屎腸球菌。5、四環(huán)素耐藥菌大多存在于圈養(yǎng)動(dòng)物中，而依諾沙星僅在糞腸球菌中發(fā)現(xiàn)，但在所有的動(dòng)物中都有。6、焙烤小雞中少有對慶大霉素耐藥的腸球菌，而在其他來源的細(xì)菌中其對慶大霉素的耐藥率很高。比利時(shí)對腸球菌的調(diào)查研究結(jié)論1、對那些僅作為AGP使用的抗菌藥物的耐藥性，屎腸球菌的流行性比糞腸球菌要高。2、除少數(shù)情況外，圈養(yǎng)動(dòng)物中對各類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌比寵物中的要高。

美國的調(diào)查研究結(jié)果

從食用維及尼亞霉素飼料的火雞中分離的屎腸球菌

對共殺霉素的敏感性研究結(jié)果

1、動(dòng)物飼養(yǎng)的周期愈長，耐藥率愈高，當(dāng)飼養(yǎng)130天時(shí)，耐藥率達(dá)到100%。2、共殺霉素剛剛批準(zhǔn)用于臨床，但動(dòng)物中的耐藥性應(yīng)該引起高度重視。來自食用動(dòng)物和人的大腸艾希氏菌帶有表達(dá)CMY-2AmpC?-內(nèi)酰胺酶質(zhì)粒（同一地區(qū)）——美國

1、從牛和豬中分離的377株細(xì)菌中，有59株為載有表達(dá)?-內(nèi)酰胺酶質(zhì)粒（對頭霉素和超廣譜頭孢菌素類耐藥），且對多種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性，其耐藥率為15.6%。2、從人中分離的1017株細(xì)菌中，有6株為載有表達(dá)?-內(nèi)酰胺酶質(zhì)粒，且對多種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性，其耐藥率為0.6%。3、用CMY-2引物可以擴(kuò)增94.8%的動(dòng)物來源的ampC基因，而人來源的ampC基因擴(kuò)增為33%。基因結(jié)構(gòu)分析表明：兩者相同，且與沙門氏菌中的相同，并能夠傳遞。來自食用動(dòng)物和人的大腸艾希氏菌帶有表達(dá)CMY-2AmpC?-內(nèi)酰胺酶質(zhì)粒（同一地區(qū)）——美國結(jié)論：該質(zhì)?？梢栽诓煌?xì)菌內(nèi)傳遞（如沙門氏菌），并可以在動(dòng)物與人之間傳遞。從人糞便和其他來源的腸球菌及其萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）的比較——美國

1、從住院病人，健康志愿者、動(dòng)物、農(nóng)村沼澤地以及益生菌等不同來源的的腸球菌的耐藥性菌中都能夠檢測到萬古霉素耐藥基因vanA和vanB。2、住院病人的高達(dá)16%，而健康志愿者中僅有1個(gè)住過醫(yī)院的帶有基因vanB。3、非人源的細(xì)菌中未檢測到這些耐藥菌。從人糞便和其他來源的腸球菌及其萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）的比較——美國

結(jié)論：結(jié)合其他研究表明：由于美國沒有使用阿伏帕星作為AGP，因此，其VRE主要在醫(yī)院而不是在環(huán)境中。這與歐洲一些國家的情況有些不同。

國外一些專家對抗菌藥物作

為飼料添加劑的一些看法1、由于大劑量使用抗生素，有可能增加病原微生物的耐藥性，1986年瑞士禁止使用抗生素作為飼料添加劑，歐洲其它國家對此進(jìn)行了廣泛爭論，其目的在于如何安全使用有促生長作用的飼用抗生素。盡管SCAN(l996)報(bào)道表明，沒有足夠證據(jù)證明飼料中使用阿伏霉素會(huì)導(dǎo)致微生物對人用抗生素萬古霉素抗藥性的增加，但1997年4月歐盟仍禁止使用阿伏霉素。經(jīng)過激烈討論，瑞士于1999年禁止使用全部飼用抗生素，只允許在家禽飼料中使用抗球蟲藥。同時(shí)，歐盟禁止使用硫酸泰樂菌素、維吉尼亞霉素、桿菌膚鋅和螺旋霉素。此外還將進(jìn)一步禁止使用喹氧甲酷和卡巴氧。

國外一些專家對抗菌藥物作

為飼料添加劑的一些看法

隨著即將限制或禁止使用抗菌劑(至少在某些特殊的生產(chǎn)體系中)，必須開辟新的途徑，來保護(hù)并提高畜禽健康、維持較高的生產(chǎn)性能，提高營養(yǎng)物質(zhì)的利用率，這一目標(biāo)可以通過改善飼養(yǎng)環(huán)境或使用所謂前營養(yǎng)物質(zhì)(Rosen,1996)如益生菌、益生素、有機(jī)酸、日糧纖維及利用率高的營養(yǎng)成分或藥用植物來實(shí)現(xiàn)。國外一些專家對抗菌藥物作

為飼料添加劑的一些看法歐洲允許使用的飼料添加劑種類

Ａ促生長劑（抗生素及其它；1999年1月1日禁用）B抗氧化劑C著色劑D粘著劑E誘食劑F