遺傳學(xué)相關(guān)生物標(biāo)志物非編碼RNA與肌少癥相關(guān)的研究進(jìn)展2026肌少癥(sarcopenia)是一種典型的隨年齡增長而顯現(xiàn)的疾病，具體表現(xiàn)為一種增齡相關(guān)的肌肉量減少、同時(shí)伴有肌肉力量和肌肉質(zhì)量下降。病率為11%～18%[1]。目前有關(guān)肌少癥的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，根據(jù)最新的基因組學(xué)研究顯示，遺傳學(xué)相關(guān)生物標(biāo)志物非編碼RNA通過多種途本文收集、整理了有關(guān)非編碼RNA在肌少癥中的最新研究并做此綜述。1肌少癥概述肌少癥是以肌肉質(zhì)量減少、肌力下降和肌功少、過度氧化損傷、DNA損傷增加和基因表達(dá)改變等，這些機(jī)制共同作終引起骨骼肌萎縮和功能障礙[2]。目前肌少癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡轉(zhuǎn)錄組學(xué)的進(jìn)展強(qiáng)調(diào)隨著年齡的增長，骨骼2外泌體及非編碼RNA概述包括DNA甲基化、組蛋白修飾以及非編碼RNA分子等。近年來，外泌體 直徑25~200nm的多囊泡體，1983年首次在綿羊網(wǎng)織紅細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，廣泛存在于血液、尿液、唾液、腦脊液等生物信重要的調(diào)節(jié)者攜帶蛋白質(zhì)和非編碼RNA等新型遺傳信息分子，具有負(fù)載“貨物”并將其傳遞給靶細(xì)胞的能力，從外泌體非編碼RNA(non-codingRNA)是指缺乏蛋白質(zhì)編碼區(qū)的分子，包括核糖體RNA(rRNA)、轉(zhuǎn)移RNA(tRNA環(huán)狀RNA(circRNA)和長鏈非編碼RNA(LncRNA)接受，在神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝性疾病等的發(fā)生有多項(xiàng)研究闡明了肌少癥患者外泌體中非編碼RNA可以通過旁分泌和內(nèi)分泌作用對維持肌肉穩(wěn)態(tài)以及骨骼肌與其他組織之間的通信起重要作用，3非編碼RNA與肌少癥相關(guān)的代謝性疾病作為外泌體攜帶的主要信號分子之一，miRNA是長度為19~22個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼RNA,主要存在于體液循環(huán)以及組織中，在真核生物內(nèi)分泌通信，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)和功能。miRNA是肌肉細(xì)胞生物學(xué)的重要組成部分，在骨骼肌中高度富集的miRNA作為骨骼肌衰老過程中基因促進(jìn)mRNA的降解，參與機(jī)體衰老過程[3]。肌肉組織特異性miRNA參與成肌細(xì)胞增殖、分化或肌肉再生，并且每種miRNA在整個(gè)肌肉生成3.1.1miRNA可促進(jìn)肌肉再生衛(wèi)星細(xì)胞和誘導(dǎo)肌肉生成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。肌衛(wèi)星細(xì)胞(又稱成體骨骼肌干細(xì)胞)被認(rèn)為是一種骨骼肌干細(xì)胞，隨著年齡增長，老齡骨骼肌中衛(wèi)星據(jù)報(bào)道，部分miRNA參與調(diào)節(jié)肌肉發(fā)育中PI3K/AKT/mTOR信號通路的因子表達(dá)。在杜氏肌營養(yǎng)不良癥患者的肌肉中miR-199a-3p表達(dá)水平顯著升高，同時(shí)，過表達(dá)miR-199a-3p可抑制C2C12成肌細(xì)胞分化及AKT/mTOR信號通路的激活，而抑制miR-199a-3p則可促進(jìn)C2C12分化及肌管肥大，改善肌肉質(zhì)量[8]。絕經(jīng)后會加劇生物衰老過程，主進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖及分化，而TGF-β信號則抑制軟骨細(xì)胞的分化及增殖。Smad主要通過TGF-β/BMP通路直接參與誘導(dǎo)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)miR-672-5p誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化和礦化，通過抑制Smad泛素化調(diào)節(jié)因子1(smadubiquitinationregulatoryfactor1,Smurf1)并增強(qiáng)成骨特異性轉(zhuǎn)錄因子(runt-relatedtranscriptionf轉(zhuǎn)錄激活來介導(dǎo)，顯著增加骨細(xì)胞分化、礦缺乏引起的骨質(zhì)減少和肌少癥具有治療作用，miRNA作為更年期引起的3.1.4miRNA干預(yù)治療在肌少癥中的應(yīng)用目前，越來越多的臨床試驗(yàn)為基于miRNA治療難治性疾病提供證據(jù)及支持。Shin等[10]研究發(fā)現(xiàn)，肌內(nèi)注射表達(dá)miR-376c-3p的腺相究報(bào)告稱，抗阻訓(xùn)練可能會引起骨骼肌內(nèi)miRNA表達(dá)改變，通過調(diào)節(jié)解肌少癥的癥狀，改變肌少癥患者的miRNA水平[12]。隨著年齡的增長，骨骼肌中miRNA的表達(dá)受到一定影響，miRNA作為基因表達(dá)的新?lián)]對肌肉的調(diào)控作用，調(diào)節(jié)骨骼肌的肌發(fā)生、組的發(fā)生、發(fā)展，基于miRNA的干預(yù)措施為防止肌肉穩(wěn)態(tài)改變提供了有前LncRNA是一類長度超過200個(gè)核苷酸的RNA,具有較低的蛋白質(zhì)3.2.1與骨骼肌萎縮相關(guān)的競爭性內(nèi)源性LncRNA尚不明確，目前僅部分LncRNA功能被鑒定。LncRNA通過多種機(jī)制發(fā)翻譯和蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。Zhang等[13]通過基因芯片發(fā)現(xiàn)，與成年小鼠肉合成代謝調(diào)節(jié)因子1),通過內(nèi)源性競爭機(jī)制結(jié)合miR-487b,從而促進(jìn)對肌肉合成具有正性作用的Wnt5a的表達(dá)，的肌肉細(xì)胞分化水平降低、肌管形成減少、肌肉纖謝策略。在肌肉萎縮調(diào)控機(jī)制中涉及多條信號通路，IGF-1/PI3K/AKT/mTOR信號通路，通過激活A(yù)KT信號通路下游的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在骨骼肌中特異性富集的LncIRS1,在成肌分化過程中源競爭RNA(competingendogenousRNAs,ceRNA)可以調(diào)節(jié)胰島素受體底物(insulinre不僅增加了IRS1的蛋白質(zhì)豐度，還促進(jìn)了IGF-1通路中AKT的磷酸化水平，從而激活I(lǐng)GF1-PI3K/AKT通路。此外，LncIRS1調(diào)節(jié)萎縮相關(guān)萎縮。Wang等[15]研究顯示，LncDLEU2、硒蛋白P(selenoproteinLncDLEU2通過充當(dāng)miR-181a海綿調(diào)節(jié)SEPP1表達(dá)來抑制骨骼肌發(fā)育和再生。Lv等[16]研究發(fā)現(xiàn)LncMGPF在肌肉中高表達(dá)，其表達(dá)隨的miRNA海綿，減弱miR-135a-5p對Mef2c基因的抑制antigenR,HuR)在細(xì)胞質(zhì)中的積累，并通過募集HuR到轉(zhuǎn)錄因子肌非翻譯區(qū)中的富含腺苷酸/尿苷酸的元件(AU-richelements,AREs)來增強(qiáng)MyoD和MyoGmRNAs的穩(wěn)定性。小鼠中LncMGPF基因敲除 3.2.2與肌肉萎縮和肥大相關(guān)的LncRNALncRNA通過調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)錄機(jī)制正向或負(fù)向調(diào)節(jié)其自身位點(diǎn)和順式中和肌肉質(zhì)量相關(guān)，LncEDCH1特異性富集在骨骼肌中，并且其轉(zhuǎn)錄活性受轉(zhuǎn)錄因子SP1(specificityprotein1,SP1)的正向調(diào)控，在體內(nèi)LncEDCH1與體外內(nèi)肌漿網(wǎng)內(nèi)的鈣ATP酶2a(sarcoplasmicreticulumcalciumATPase2a,SERCA2a)結(jié)合，增強(qiáng)SERCA2蛋導(dǎo)的AMP活化蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase,AMPK路激活來提高線粒體效率[17]。另外有研究發(fā)現(xiàn)在地塞米松誘導(dǎo)的人類并調(diào)節(jié)肌肉調(diào)節(jié)因子，過表達(dá)LncRNAMyf5、Mef2c、MyoD和MyoG等肌期停滯來促進(jìn)細(xì)胞增殖，增加肌肉質(zhì)量和肌纖維橫截面積[18]。3.2.3LncRNA對人類骨骼肌萎縮的治療潛力和局限性LncRNA還可以作為亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)域支架調(diào)控骨骼肌分化，從而影響各種生物環(huán)境下許多基因的表達(dá)水平。肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1Malat1)是一種高度保守的LncRNA,在多種類型的細(xì)胞中大量表達(dá)，Malat1通過細(xì)胞質(zhì)易位來調(diào)節(jié)基因表達(dá)，敲低Malat1會抑制成肌細(xì)胞包括人類在內(nèi)的不同物種之間存在相應(yīng)的LncRNA,但與功能蛋白相比，circRNA是一類由共價(jià)閉合環(huán)形成的新型內(nèi)源性非編碼RNA,目前已RBP)海綿和蛋白質(zhì)翻譯模板。circRNA通過結(jié)合miRNA來調(diào)節(jié)骨骼肌circRNA在肌少癥中表達(dá)顯著升高，可作為輔助中的研究尚少。Zhu等[20]指出，與成年人相比，在老年人SkMSC中的circRNAFUT10上調(diào)。同源盒A9(HomeoboxA9,HOXA9)是可改善老年小鼠的SkMSCs功能和促進(jìn)肌肉再生，miR-365a-3p可與circRNAFUT10和HOXA9mRNA的3′-非翻譯區(qū)結(jié)合，過表達(dá)circRNAFUT10導(dǎo)致miR-365a-3p下調(diào)，miR-365a-3p可能充當(dāng)circRNAFUT10和HOXA9之間的“橋梁”,提示circRNAFUT10/miR365a-3p/HOXA9軸與SkMSC衰老有關(guān)。衰老相關(guān)的肌靜息狀態(tài)。在分化的C2C12肌管中，過度表達(dá)circBBS9可減少肌肉萎縮相關(guān)基因的表達(dá)，增加功能性線粒體相關(guān)基因(如線粒體融合素-1、PGC-1和腺苷三磷酸酶),參與肌肉功能的調(diào)節(jié)。另外，circBBS9可能通過有氧訓(xùn)練干預(yù)在肌肉衰老中發(fā)揮積極作用肉功能障礙的治療新靶點(diǎn)[21]。另外，研究發(fā)現(xiàn)，circFGFR4是一種與肌肉發(fā)育相關(guān)的circRNA,在肌肉組織中高表達(dá)，并作為miR-107的競爭性內(nèi)源性RNA,通過結(jié)合miR-107充當(dāng)誘餌來減輕miRNA對Wnt3a的抑制作用，促進(jìn)成肌細(xì)胞分化[22]。據(jù)報(bào)道，CircZNF609細(xì)胞增殖。小鼠直系同源物circZfp609通過結(jié)合miR-194-5p來抑制成肌細(xì)胞分化。已知miR-194-5p通過Bcl-2相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(Bcl2-associatedtranscriptionfactor,Bclaf1)來驅(qū)動(dòng)成肌細(xì)化。在C2C12成肌細(xì)胞中，Myf5和My當(dāng)miR-194-5p