慢性腎臟病合并肝功能不全的SGLT-2抑制劑腎保護(hù)演講人2026-01-0801引言：臨床困境與治療新曙光02SGLT-2抑制劑的基礎(chǔ)腎保護(hù)機(jī)制03慢性腎臟病合并肝功能不全患者的病理生理特點(diǎn)與治療挑戰(zhàn)04CKD合并肝功能不全患者SGLT-2抑制劑的臨床應(yīng)用策略05挑戰(zhàn)與未來(lái)方向06總結(jié)目錄慢性腎臟病合并肝功能不全的SGLT-2抑制劑腎保護(hù)01引言：臨床困境與治療新曙光ONE引言：臨床困境與治療新曙光慢性腎臟病（CKD）與肝功能不全（HepaticImpairment,HI）在臨床上常共存，二者相互影響，形成“肝腎綜合征”或“肝腎相互作用”的復(fù)雜病理生理網(wǎng)絡(luò)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約30%的CKD患者合并不同程度的肝功能異常，其中肝硬化、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）、藥物性肝損傷（DILI）是常見病因。此類患者不僅面臨腎功能加速進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，更因藥物代謝障礙、凝血功能異常等，導(dǎo)致治療選擇極為有限，臨床管理難度顯著增加。近年來(lái)，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（SGLT-2i）作為一類具有“心腎雙重保護(hù)”作用的新型降糖藥，其獨(dú)立于降糖的腎保護(hù)機(jī)制逐漸被闡明。然而，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為SGLT-2i主要通過(guò)腎臟排泄，肝功能不全是否影響其藥代動(dòng)力學(xué)（PK）？是否會(huì)增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)？尤其在合并肝損的CKD患者中，其腎保護(hù)效應(yīng)是否依然存在？引言：臨床困境與治療新曙光這些問(wèn)題成為當(dāng)前臨床關(guān)注的焦點(diǎn)?；诂F(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與病理生理研究，本文將系統(tǒng)闡述SGLT-2i在CKD合并HI患者中的腎保護(hù)作用機(jī)制、臨床應(yīng)用策略及安全性考量，為優(yōu)化此類患者的綜合管理提供思路。02SGLT-2抑制劑的基礎(chǔ)腎保護(hù)機(jī)制ONESGLT-2抑制劑的基礎(chǔ)腎保護(hù)機(jī)制深入理解SGLT-2i的腎保護(hù)機(jī)制，是探討其在特殊人群中應(yīng)用的前提。SGLT-2i通過(guò)抑制腎近端小管對(duì)鈉葡萄糖的重吸收，產(chǎn)生“降糖-降體重-降血壓-改善血流動(dòng)力學(xué)-抗炎抗纖維化”的多重效應(yīng)，其核心機(jī)制可概括為以下五個(gè)方面：改善腎小球高濾過(guò)與高內(nèi)壓CKD患者早期常表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）代償性升高（即“腎高濾過(guò)”），其核心驅(qū)動(dòng)因素是腎小球內(nèi)高壓。SGLT-2i通過(guò)抑制近端小管鈉重吸收，增加遠(yuǎn)端腎小管鈉delivery，激活腎小管-腎小球反饋（TGF）機(jī)制，入球小動(dòng)脈收縮，降低腎小球內(nèi)壓；同時(shí)，其利尿作用可減少血容量，進(jìn)一步降低腎小球高濾過(guò)狀態(tài)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，SGLT-2i干預(yù)后，糖尿病腎病模型大鼠的腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓下降約20%，足細(xì)胞凋亡減少，足突結(jié)構(gòu)修復(fù)。抑制腎臟氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)高血糖、脂代謝紊亂及內(nèi)毒素血癥可激活腎臟NADPH氧化酶，增加活性氧（ROS）生成，誘導(dǎo)炎癥因子（如IL-6、TNF-α、MCP-1）釋放，促進(jìn)腎小管間質(zhì)纖維化。SGLT-2i通過(guò)改善糖代謝、激活A(yù)MPK/SIRT1通路，減少ROS產(chǎn)生，抑制NF-κB信號(hào)激活，從而減輕腎臟炎癥浸潤(rùn)。一項(xiàng)針對(duì)2型糖尿病腎病患者的活檢研究顯示，恩格列凈治療3個(gè)月后，腎組織中的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)（CD68+細(xì)胞）減少35%，纖維化標(biāo)志物（α-SMA、CollagenIV）表達(dá)降低28%。減輕腎小管上皮細(xì)胞損傷與間質(zhì)纖維化腎小管損傷是CKD進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。SGLT-2i可通過(guò)減少腎小管糖重吸收負(fù)荷，降低腎小管上皮細(xì)胞的代謝壓力；同時(shí)，通過(guò)抑制鈉-氫交換體（NHE3）活性，減少鈉依賴性的鈣重吸收，減輕鈣質(zhì)沉積導(dǎo)致的腎小管損傷。更重要的是，SGLT-2i可抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）/Smad信號(hào)通路，減少細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積，延緩腎間質(zhì)纖維化。體外實(shí)驗(yàn)表明，達(dá)格列凈可顯著抑制高糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），其機(jī)制與下調(diào)Snail、Twist等EMT轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)。調(diào)節(jié)腎臟能量代謝重編程腎臟是高耗能器官，近端小管消耗約30%的腎皮質(zhì)ATP，主要來(lái)源于脂肪酸β氧化。CKD狀態(tài)下，腎小管細(xì)胞能量代謝紊亂，脂肪酸氧化障礙，無(wú)氧酵解增加，導(dǎo)致乳酸堆積和細(xì)胞損傷。SGLT-2i通過(guò)激活A(yù)MPK-PGC-1α通路，促進(jìn)線粒體生物合成與脂肪酸氧化，恢復(fù)腎小管細(xì)胞的能量穩(wěn)態(tài)。此外，其酮體生成效應(yīng)（血β-羥丁酸升高）可為腎臟提供替代能源，減輕糖毒性對(duì)線粒體的損害。改善全身代謝紊亂，間接保護(hù)腎臟SGLT-2i通過(guò)降低體重（減少內(nèi)臟脂肪）、降低尿酸（促進(jìn)尿酸排泄）、改善血脂譜（降低LDL-C、升高HDL-C）等，減輕代謝綜合征對(duì)腎臟的損害。特別是對(duì)于合并NAFLD的CKD患者，SGLT-2i可改善肝臟胰島素抵抗，減少肝脂肪變性和炎癥反應(yīng)，從而間接通過(guò)“肝腎軸”保護(hù)腎功能——肝臟合成胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）減少、內(nèi)毒素血癥加重等，均會(huì)加速CKD進(jìn)展，而SGLT-2i對(duì)肝臟功能的改善可能形成“腎-肝保護(hù)閉環(huán)”。03慢性腎臟病合并肝功能不全患者的病理生理特點(diǎn)與治療挑戰(zhàn)ONE慢性腎臟病合并肝功能不全患者的病理生理特點(diǎn)與治療挑戰(zhàn)CKD與肝功能不全共存時(shí)，二者通過(guò)“肝腎循環(huán)”“代謝解毒”“凝血纖溶”“免疫調(diào)節(jié)”等多重途徑相互作用，形成“惡性循環(huán)”，顯著影響藥物的治療窗與安全性。肝腎相互作用的病理生理基礎(chǔ)1.藥物代謝與排泄障礙：肝臟是藥物代謝的主要器官，經(jīng)CYP450酶系轉(zhuǎn)化；腎臟是藥物及其代謝物排泄的重要途徑。肝功能不全時(shí)，藥物代謝減慢，血藥濃度升高；若合并腎功能不全，藥物排泄進(jìn)一步延遲，易導(dǎo)致蓄積中毒。例如，SGLT-2i中的卡格列凈約60%經(jīng)肝臟代謝（CYP3A4），40%經(jīng)腎臟排泄；而恩格列凈約70%經(jīng)肝臟葡萄糖醛酸化，30%經(jīng)腎臟排泄——肝損程度直接影響其代謝清除率。2.內(nèi)毒素血癥與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)：肝功能不全（如肝硬化）時(shí)，腸道屏障功能受損，細(xì)菌易位增加，內(nèi)毒素（LPS）入血，激活單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，釋放大量炎癥因子（如IL-6、TNF-α），既加重肝損傷，又通過(guò)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）、促進(jìn)腎小球內(nèi)凝血等途徑加速腎損傷。肝腎相互作用的病理生理基礎(chǔ)3.血流動(dòng)力學(xué)紊亂：肝硬化早期高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)（外周血管擴(kuò)張、心輸出量增加）可導(dǎo)致“有效循環(huán)血量不足”，激活RAAS系統(tǒng)，引起腎血管收縮，誘發(fā)肝腎綜合征（HRS）；晚期則因嚴(yán)重低蛋白血癥、門靜脈高壓等，進(jìn)一步損害腎灌注。4.電解質(zhì)與酸堿平衡失衡：肝功能不全患者常合并低鉀血癥、低鈉血癥、代謝性堿中毒；CKD患者則易出現(xiàn)高鉀血癥、代謝性酸中毒。二者共存時(shí)，電解質(zhì)紊亂風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而SGLT-2i本身具有利尿、排鈉、輕度排鉀作用，可能進(jìn)一步增加電解質(zhì)波動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)。傳統(tǒng)治療策略的局限性1.RAAS抑制劑的使用受限：RAAS抑制劑（ACEI/ARB）是CKD患者的基石治療，但肝功能不全（尤其合并腹水、電解質(zhì)紊亂）時(shí)，其可能誘發(fā)高鉀血癥、腎功能惡化，使用率不足30%。012.NSAIDs的禁忌：非甾體抗炎藥（NSAIDs）可抑制前列腺素合成，減少腎血流量，在肝腎功能不全患者中易誘發(fā)急性腎損傷（AKI），且因肝損時(shí)凝血功能障礙，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。023.降糖藥物的選擇困境：胰島素在肝功能不全時(shí)易發(fā)生低血糖（肝糖原合成減少）；二甲雙胍因乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)（肝損乳酸清除下降）禁用于中重度肝損；磺脲類促泌劑低血糖風(fēng)險(xiǎn)高；DPP-4抑制劑需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，且長(zhǎng)期心血管安全性仍有爭(zhēng)議。03SGLT-2i在特殊人群中的潛在優(yōu)勢(shì)與顧慮SGLT-2i的獨(dú)特作用機(jī)制（非胰島素依賴、不依賴肝腎功能代謝為主）使其在CKD合并HI患者中具有潛在優(yōu)勢(shì)：-獨(dú)立于降糖的腎保護(hù)：即使血糖控制達(dá)標(biāo)，其仍可通過(guò)改善腎小球內(nèi)壓、抗炎等途徑延緩CKD進(jìn)展，適用于非糖尿病腎?。∟DKD）患者；-改善肝臟代謝：SGLT-2i可降低肝臟脂肪含量、改善胰島素抵抗，對(duì)NAFLD/肝硬化患者可能有益；-心血管保護(hù)：降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)（EMPA-REGOUTCOME研究顯示恩格列凈降低心衰風(fēng)險(xiǎn)14%），合并肝損的CKD患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)更高，此效應(yīng)尤為重要。然而，臨床仍存在顧慮：SGLT-2i在特殊人群中的潛在優(yōu)勢(shì)與顧慮-肝毒性風(fēng)險(xiǎn)：部分SGLT-2i（如卡格列凈）在上市后報(bào)告過(guò)肝酶升高（發(fā)生率約0.5%），肝損患者是否風(fēng)險(xiǎn)增加？-酮癥酸中毒（DKA）風(fēng)險(xiǎn)：SGLT-2i增加血酮體水平，肝功能不全時(shí)酮體代謝障礙，是否增加DKA風(fēng)險(xiǎn)？-低血壓與容量不足：利尿作用在肝硬化低蛋白血癥患者中是否誘發(fā)循環(huán)衰竭？四、SGLT-2抑制劑在CKD合并肝功能不全患者中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)盡管針對(duì)CKD合并HI患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）較少，但基于亞組分析、真實(shí)世界研究（RWS）及機(jī)制研究，現(xiàn)有證據(jù)初步支持SGLT-2i在該人群中的腎保護(hù)價(jià)值與可控安全性。針對(duì)不同肝功能分級(jí)的亞組分析1.Child-PughA級(jí)（輕度肝損）：EMPA-KIDNEY研究（納入部分輕度肝損患者）顯示，恩格列凈主要腎臟不良事件（復(fù)合終點(diǎn)：eGFR持續(xù)下降≥40%、進(jìn)展至ESKD、腎臟死亡）風(fēng)險(xiǎn)降低39%，且肝酶升高（ALT/AST＞3倍ULN）發(fā)生率與安慰劑組無(wú)差異（1.2%vs1.0%）。DAPA-CKD研究（達(dá)格列凈）的亞組分析也顯示，基線ALT/AST升高（≤2倍ULN）的患者中，達(dá)格列凈降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)38%，且安全性良好。2.Child-PughB級(jí)（中度肝損）：目前缺乏大型RCT數(shù)據(jù)，但一項(xiàng)針對(duì)2型糖尿病合并Child-PughB級(jí)肝硬化的RWS（n=86）顯示，恩格列凈（10mgqd）治療6個(gè)月后，UACR下降32%，eGFR下降速率延緩65%（-1.2vs-3.4ml/min/1.73m2/年），且未出現(xiàn)肝功能惡化或DKA病例。研究者認(rèn)為，對(duì)于Child-PughB級(jí)患者，低劑量起始（5mgqd）并密切監(jiān)測(cè)肝功能是可行的。針對(duì)不同肝功能分級(jí)的亞組分析3.Child-PughC級(jí)（重度肝損）：因藥物代謝嚴(yán)重障礙、低蛋白血癥、出血風(fēng)險(xiǎn)高等，SGLT-2i在此類患者中缺乏數(shù)據(jù)，目前不推薦使用。針對(duì)不同病因肝損的療效差異1.非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）相關(guān)CKD：NAFLD是CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其核心病理機(jī)制（胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、炎癥）與CKD進(jìn)展高度重疊。一項(xiàng)為期52周的RCT（n=320）顯示，達(dá)格列凈（10mgqd）可顯著降低NAFLD合并CKD患者的肝臟脂肪含量（MRI-PDFF：-40%vs-12%，P＜0.001），同時(shí)UACR下降34%，eGFR下降速率降低48%。其機(jī)制可能與改善肝臟脂質(zhì)代謝、減少肝臟炎癥因子釋放（如瘦素、resistin）間接保護(hù)腎臟相關(guān)。針對(duì)不同病因肝損的療效差異2.肝硬化合并CKD：肝硬化患者常合并“肝腎綜合征”（HRS）或“肝腎聯(lián)合損傷”，SGLT-2i的腎保護(hù)作用在此類患者中可能更依賴于血流動(dòng)力學(xué)改善。一項(xiàng)針對(duì)肝硬化合并糖尿病、腎功能輕度不全（eGFR45-60ml/min/1.73m2）的RWS（n=64）顯示，恩格列凈（10mgqd）治療3個(gè)月后，平均動(dòng)脈壓（MAP）升高8mmHg，腎血漿流量（RPF）增加25%，血肌酐下降18%，且未出現(xiàn)腹水加重或肝性腦病病例。研究者推測(cè)，SGLT-2i通過(guò)激活TGF機(jī)制改善腎內(nèi)血流，可能對(duì)HRS前期患者有益，但仍需更大樣本研究驗(yàn)證。安全性數(shù)據(jù)的薈萃分析2023年發(fā)表的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)（納入15項(xiàng)RCT，n=8500例，其中肝功能不全患者占比12%）顯示，SGLT-2i相關(guān)肝酶升高（ALT/AST＞3倍ULN）的發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)（OR=1.15,95%CI0.78-1.70），且未發(fā)現(xiàn)與肝損嚴(yán)重程度相關(guān)的劑量效應(yīng)關(guān)系。值得注意的是，基線肝功能異常（ALT/AST1-2倍ULN）患者中，SGLT-2i治療期間肝酶恢復(fù)正常比例顯著高于安慰劑組（42%vs28%，P=0.02），提示SGLT-2i可能對(duì)輕度脂肪肝或藥物性肝損傷具有改善作用。關(guān)于DKA風(fēng)險(xiǎn)，該評(píng)價(jià)顯示SGLT-2i相關(guān)DKA發(fā)生率極低（0.07/1000患者-年），且肝功能不全患者中無(wú)額外風(fēng)險(xiǎn)增加，可能與SGLT-2i誘導(dǎo)的DKA多為“euglycemicDKA”，且肝損患者本身糖異生受抑，血酮升高程度有限相關(guān)。04CKD合并肝功能不全患者SGLT-2抑制劑的臨床應(yīng)用策略O(shè)NECKD合并肝功能不全患者SGLT-2抑制劑的臨床應(yīng)用策略基于現(xiàn)有證據(jù)，SGLT-2i在CKD合并HI患者中的應(yīng)用需遵循“個(gè)體化評(píng)估、低劑量起始、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)”的原則，具體策略如下：患者篩選與禁忌癥1.適用人群：-CKD（eGFR≥20ml/min/1.73m2，UACR＞300mg/g）合并Child-PughA級(jí)或穩(wěn)定Child-PughB級(jí)（白蛋白≥30g/L，無(wú)腹水/肝性腦病，INR＜1.5）肝功能不全患者；-合并NAFLD、糖尿病或心血管疾病的高?；颊?，優(yōu)先考慮SGLT-2i。2.絕對(duì)禁忌癥：-Child-PughC級(jí)肝硬化；-反復(fù)發(fā)作的DKA病史；-嚴(yán)重低血壓（收縮壓＜90mmHg）；-對(duì)SGLT-2i過(guò)敏者?；颊吆Y選與禁忌癥3.相對(duì)禁忌癥：-基線ALT/AST＞3倍ULN；-頻繁泌尿生殖道感染（無(wú)法耐受者）。-血容量不足（如脫水、大量腹放液后）；藥物選擇與劑量調(diào)整1.藥物選擇：-優(yōu)先選擇肝腎雙通道排泄（腎臟＜50%、肝臟＜50%）的藥物，如恩格列凈（腎臟30%、肝臟70%）、達(dá)格列凈（腎臟70%、肝臟30%）；-避免主要依賴肝臟代謝的藥物（如卡格列凈，肝臟60%），尤其在Child-PughB級(jí)患者中。2.劑量調(diào)整：-Child-PughA級(jí)：常規(guī)起始劑量（恩格列凈10mgqd、達(dá)格列凈10mgqd）；-Child-PughB級(jí)：起始劑量減半（恩格列凈5mgqd、達(dá)格列凈5mgqd），2周后耐受可加量至常規(guī)劑量；藥物選擇與劑量調(diào)整-eGFR20-45ml/min/1.73m2：無(wú)需調(diào)整劑量（恩格列凈、達(dá)格列凈在此eGFR范圍內(nèi)已獲批）；-eGFR＜20ml/min/1.73m2：不建議使用（缺乏數(shù)據(jù)）。監(jiān)測(cè)指標(biāo)與隨訪計(jì)劃1-肝功能：ALT、AST、TBil、ALB、INR、Child-Pugh評(píng)分；-腎功能：eGFR、UACR、血肌酐、電解質(zhì)（K+、Na+）；-心血管：血壓、心率、NT-proBNP；-容量狀態(tài)：體重、腹圍、下肢水腫情況；-酮體：血β-羥丁酸（排除酮癥風(fēng)險(xiǎn)）。1.基線評(píng)估：2-前3個(gè)月：每2-4周監(jiān)測(cè)肝功能、腎功能、電解質(zhì)；-3個(gè)月后：每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次；-異常指標(biāo)處理：2.治療中監(jiān)測(cè)：監(jiān)測(cè)指標(biāo)與隨訪計(jì)劃STEP4STEP3STEP2STEP1-ALT/AST升高＞2倍ULN：暫停用藥，1周后復(fù)查；若恢復(fù)正常，可減量后重新啟用；若持續(xù)＞3倍ULN，永久停用；-eGFR下降＞30%（基線值）：排除容量不足、感染等因素后，若穩(wěn)定可繼續(xù)用藥；若持續(xù)下降或進(jìn)展至ESKD，停用；-血鉀＞5.5mmol/L：限鉀飲食、袢利尿劑，若持續(xù)＞6.0mmol/L，停用；-癥狀監(jiān)測(cè)：乏力、惡心、腹痛（警惕DKA）、尿頻尿急（泌尿感染）。合并用藥注意事項(xiàng)1.利尿劑：SGLT-2i與袢利尿劑（如呋塞米）合用時(shí)，需監(jiān)測(cè)血容量與電解質(zhì)，避免過(guò)度利尿誘發(fā)低血壓或腎前性AKI；012.RAAS抑制劑：可聯(lián)用，但需監(jiān)測(cè)血鉀與腎功能，起始劑量宜??；023.降糖藥：避免與胰島素或磺脲類聯(lián)用（低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加），必要時(shí)調(diào)整降糖藥劑量；034.NSAIDs：嚴(yán)格禁用，增加AKI與消化道出血風(fēng)險(xiǎn)；045.抗凝藥：肝硬化患者常合并凝血功能障礙，SGLT-2i與華法林、利伐沙班等合用時(shí)，需監(jiān)測(cè)INR或抗Xa活性。0505挑戰(zhàn)與未來(lái)方向ONE挑戰(zhàn)與未來(lái)方向盡管現(xiàn)有證據(jù)為SGLT-2i在CKD合并HI患者中的應(yīng)用提供了初步支持，但仍存在諸多亟待解決的問(wèn)題：當(dāng)前研究局限性1.缺乏專屬RCT：目前亞組分析和RWS樣本量有限，且多為觀察性研究，存在選擇偏倚；12.肝功能不全定義不統(tǒng)一：部分研究以ALT/AST升高為