閉塞性細(xì)支氣管炎診療指南(2025年版)閉塞性細(xì)支氣管炎（BronchiolitisObliterans，BO）是一種以小氣道（直徑≤2mm）炎癥性損傷后纖維化為特征的慢性進(jìn)行性氣道疾病，主要表現(xiàn)為不可逆性氣流受限。其病理核心為細(xì)支氣管腔內(nèi)或管壁的纖維化增生，導(dǎo)致管腔部分或完全閉塞，最終影響肺通氣功能。近年來，隨著移植技術(shù)普及、重癥感染救治率提高及環(huán)境暴露因素變化，BO臨床檢出率呈上升趨勢。本指南基于近年循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及臨床實踐經(jīng)驗，系統(tǒng)闡述其診療要點。一、流行病學(xué)與病因?qū)W特征BO可發(fā)生于各年齡段，兒童以感染后（尤其腺病毒、流感病毒）多見，成人則更多與異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）、肺移植后慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）、自身免疫性疾病及職業(yè)/環(huán)境暴露相關(guān)。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，HSCT后BO發(fā)生率約2%-10%，肺移植后約10%-20%；兒童重癥腺病毒肺炎后BO發(fā)生率可達(dá)30%-50%。主要病因分類包括：1.移植相關(guān)：HSCT或肺移植后cGVHD，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷是核心機制；2.感染后：重癥病毒性肺炎（腺病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒）、支原體肺炎或細(xì)菌性肺炎（如金黃色葡萄球菌）后，病毒直接損傷氣道上皮或誘發(fā)過度炎癥反應(yīng)；3.吸入性損傷：有毒氣體（如氯氣、氨氣）、胃食管反流物誤吸或長期高濃度氧療導(dǎo)致的氣道化學(xué)性損傷；4.自身免疫相關(guān)：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征等結(jié)締組織病繼發(fā)小氣道免疫性炎癥；5.藥物/毒素暴露：化療藥物（如博來霉素）、抗心律失常藥（如胺碘酮）或職業(yè)性粉塵（如金屬煙霧）的慢性毒性作用。二、病理機制與病理表現(xiàn)BO的發(fā)病機制涉及“損傷-炎癥-修復(fù)失衡”的級聯(lián)反應(yīng)：-初始損傷：病原體、免疫細(xì)胞或毒素直接破壞細(xì)支氣管上皮細(xì)胞，暴露基底膜；-炎癥激活：上皮細(xì)胞釋放趨化因子（如CXCL9、CXCL10）招募CD8+T細(xì)胞，巨噬細(xì)胞分泌TNF-α、IL-17等促炎因子，放大局部炎癥；-異常修復(fù)：成纖維細(xì)胞被激活并增殖，分泌Ⅰ型膠原、纖維連接蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)，形成腔內(nèi)息肉樣纖維化或管壁同心性增厚，最終導(dǎo)致管腔閉塞。病理表現(xiàn)分為兩型：-增殖性細(xì)支氣管炎：細(xì)支氣管腔內(nèi)可見Masson小體（膠原纖維+肌成纖維細(xì)胞組成的息肉樣組織）；-縮窄性細(xì)支氣管炎：管壁膠原沉積、平滑肌增生，管腔向心性狹窄，無明顯腔內(nèi)滲出。臨床中兩型可并存，但以增殖性更常見。三、臨床表現(xiàn)與病程分期核心癥狀為進(jìn)行性呼吸困難（活動后加重）、刺激性干咳，部分患者伴喘息。兒童可表現(xiàn)為反復(fù)喘息、發(fā)育遲緩；移植相關(guān)BO常合并口腔干燥、皮膚硬化等cGVHD表現(xiàn)。體征早期無特異性，進(jìn)展期可聞及呼氣性哮鳴音，晚期因肺過度充氣出現(xiàn)桶狀胸，部分患者可聞及細(xì)濕啰音（合并感染時）。病程分期：-隱匿期（癥狀輕微）：僅活動耐量下降，肺功能提示FEV1輕度下降；-進(jìn)展期（癥狀明顯）：靜息呼吸困難，F(xiàn)EV1年下降率≥10%預(yù)計值；-終末期：呼吸衰竭，需長期氧療或機械通氣支持。四、輔助檢查與評估（一）肺功能檢查是診斷與評估病情的核心手段：-通氣功能：呈阻塞性通氣障礙（FEV1/FVC＜0.7，F(xiàn)EV1＜70%預(yù)計值），支氣管舒張試驗多陰性（FEV1改善率＜12%且絕對值增加＜200mL）；-容積指標(biāo)：肺總量（TLC）正常或增加，殘氣量（RV）/TLC比值升高（提示肺過度充氣）；-彌散功能：一氧化碳彌散量（DLCO）多正?；蜉p度下降（與小氣道病變?yōu)橹飨嚓P(guān)）；-動態(tài)監(jiān)測：FEV1年下降率≥5%預(yù)計值提示疾病進(jìn)展，是評估預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)。（二）影像學(xué)檢查-高分辨率CT（HRCT）：特征性表現(xiàn)為“馬賽克灌注”（肺密度不均，低灌注區(qū)與正常/高灌注區(qū)交替）、呼氣末空氣潴留（低衰減區(qū)無明顯強化）、細(xì)支氣管擴張（直徑＞相鄰肺動脈）及管壁增厚（軌道征）。HRCT對BO的診斷敏感度達(dá)85%，特異度90%；-胸部X線：早期無異常，進(jìn)展期可見肺過度充氣（膈肌低平、肋間隙增寬），診斷價值有限。（三）病理學(xué)檢查經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）或外科肺活檢是確診金標(biāo)準(zhǔn)。TBLB因取材?。ㄖ睆郊s2mm），陽性率約50%-70%；外科肺活檢（胸腔鏡或開胸）取材充分，陽性率＞90%。病理需排除機化性肺炎（肺泡腔內(nèi)機化）、縮窄性細(xì)支氣管炎（管壁纖維化為主）等類似病變。（四）其他檢查-血氣分析：晚期出現(xiàn)低氧血癥（PaO2＜60mmHg），伴或不伴高碳酸血癥；-微生物檢測：痰/肺泡灌洗液（BALF）病原學(xué)檢查（細(xì)菌、病毒、真菌），排除感染加重；-免疫相關(guān)檢測：自身抗體（抗核抗體、類風(fēng)濕因子）、BALF淋巴細(xì)胞亞群（移植相關(guān)BO可見CD8+T細(xì)胞比例升高）；-胃食管反流監(jiān)測：24小時pH-阻抗監(jiān)測，明確反流相關(guān)性BO（DeMeester評分＞14.72）。五、診斷標(biāo)準(zhǔn)（2023年國際共識修訂版）確診需滿足以下全部主要標(biāo)準(zhǔn)+至少1項次要標(biāo)準(zhǔn)：-主要標(biāo)準(zhǔn)：（1）持續(xù)呼吸困難（＞3個月）；（2）肺功能阻塞性通氣障礙（FEV1＜70%預(yù)計值且FEV1/FVC＜0.7）；（3）HRCT顯示空氣潴留/馬賽克灌注；（4）排除哮喘、COPD、支氣管擴張等其他阻塞性疾病。-次要標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確誘因（如移植、重癥感染史）；（2）支氣管舒張試驗陰性；（3）隨訪FEV1進(jìn)行性下降（6個月內(nèi)下降≥10%預(yù)計值）；（4）病理符合BO表現(xiàn)。疑診：滿足主要標(biāo)準(zhǔn)（1）-（3）項+無其他明確病因，但未達(dá)確診條件。六、鑒別診斷要點1.哮喘：可逆性氣流受限（支氣管舒張試驗陽性），BALF嗜酸性粒細(xì)胞升高，IgE可能增高；2.COPD：吸煙史為主，HRCT可見肺氣腫（肺大皰、血管稀疏），DLCO顯著下降；3.彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）：鼻竇炎病史，HRCT示小葉中心性結(jié)節(jié)，冷凝集試驗陽性，對大環(huán)內(nèi)酯類敏感；4.縮窄性細(xì)支氣管炎：病理以管壁纖維化為主，無腔內(nèi)息肉，多見于職業(yè)暴露（如金屬加工）；5.機化性肺炎（OP）：HRCT示斑片狀實變影，激素治療反應(yīng)良好，病理見肺泡腔內(nèi)機化。七、治療策略與管理（一）病因控制1.移植相關(guān)BO：調(diào)整免疫抑制方案，減少鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（如環(huán)孢素、他克莫司）劑量，加用嗎替麥考酚酯（MMF，1-2g/d）或西羅莫司（血藥濃度3-8ng/mL）；嚴(yán)重cGVHD可考慮利妥昔單抗（375mg/m2，每周1次×4次）；2.感染后BO：急性感染期予足療程抗感染（如腺病毒用西多福韋，流感用奧司他韋），慢性感染（如非結(jié)核分枝桿菌）予長期大環(huán)內(nèi)酯類（克拉霉素500mg/d）；3.反流相關(guān)性BO：質(zhì)子泵抑制劑（如奧美拉唑20mgbid）聯(lián)合促動力藥（莫沙必利5mgtid），睡眠時抬高床頭15-30°；4.藥物/毒素相關(guān)：立即停用可疑藥物（如胺碘酮），脫離暴露環(huán)境（如化學(xué)煙霧）。（二）抗炎與免疫調(diào)節(jié)1.糖皮質(zhì)激素：口服潑尼松（0.5-1mg/kg/d）4-8周，后逐漸減量至維持劑量（5-10mg/d）；吸入激素（如布地奈德400-800μgbid）用于輕中度患者，療效有限但可減少全身激素用量；2.免疫抑制劑：硫唑嘌呤（1-2mg/kg/d）用于自身免疫相關(guān)BO；環(huán)孢素（3-5mg/kg/d，血藥濃度100-200ng/mL）用于激素抵抗患者；3.生物制劑：抗TNF-α單抗（英夫利昔單抗5mg/kgq8w）用于cGVHD相關(guān)BO（證據(jù)等級B）；IL-17抑制劑（司庫奇尤單抗）在小樣本研究中顯示可延緩FEV1下降（需進(jìn)一步驗證）。（三）氣道與癥狀管理1.支氣管擴張劑：長效β2受體激動劑（如沙美特羅50μgbid）聯(lián)合長效抗膽堿能藥（如噻托溴銨18μgqd），雖不能逆轉(zhuǎn)氣流受限，但可改善癥狀；2.祛痰藥：N-乙酰半胱氨酸（600mgbid）可降低痰液黏稠度，適用于痰黏難咳者；3.氧療：靜息或活動后SpO2＜88%者予長期家庭氧療（目標(biāo)SpO290%-93%），嚴(yán)重低氧可考慮高流量氧療（流量30-50L/min，F(xiàn)iO20.4-0.6）；4.肺康復(fù)：包括呼吸訓(xùn)練（縮唇呼吸、腹式呼吸）、運動康復(fù)（6分鐘步行訓(xùn)練，目標(biāo)距離＞300米）及營養(yǎng)支持（BMI維持18.5-24kg/m2），可改善生活質(zhì)量。（四）終末期治療肺移植是唯一可能延長終末期BO患者生存期的手段。適應(yīng)癥：FEV1＜30%預(yù)計值，或6分鐘步行試驗SpO2＜85%，或合并慢性呼吸衰竭需機械通氣支持。需嚴(yán)格評估移植風(fēng)險（如年齡＜65歲，無嚴(yán)重心/肝/腎并發(fā)癥）。八、隨訪與預(yù)后隨訪方案：-穩(wěn)定期每3-6個月評估癥狀（mMRC評分）、肺功能（FEV1、FVC）及血氣；-每年復(fù)查HRCT（重點觀察空氣潴留范圍變化）；-移植相關(guān)BO每3個月監(jiān)測免疫抑制劑血藥濃度及cGVHD活動度；-合并胃食管反流者每6個月評估反流控制情況（24小時pH-阻抗）。預(yù)后影響因素：移植相關(guān)BO預(yù)后最差（5年生存率約30%-50%），感染后BO部分患者可穩(wěn)定（FEV1年下降率＜5%），反流/藥物相關(guān)BO早期干預(yù)可延緩進(jìn)展。FEV1年下降率＞10%、HRCT空氣潴留范圍＞50%肺野是預(yù)后不良的獨立預(yù)測因素。九、特殊人群管理兒童BO：以感染后為主，需注意支氣管發(fā)育特點（氣道直徑小，更易閉塞）。治療首