肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2025年CSCO診療指南肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（LungNeuroendocrineTumors,LNETs）是一組起源于支氣管肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，占肺部惡性腫瘤的2%-5%。其生物學(xué)行為、治療策略及預(yù)后差異顯著，規(guī)范診療需結(jié)合組織學(xué)分型、分子特征及臨床分期綜合決策。2025年CSCO診療指南在整合最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、分子生物學(xué)進(jìn)展及臨床實(shí)踐需求的基礎(chǔ)上，對(duì)LNETs的診斷、治療及隨訪策略進(jìn)行了系統(tǒng)性更新，重點(diǎn)聚焦精準(zhǔn)分型、多學(xué)科協(xié)作（MDT）及個(gè)體化治療。一、病理與分子分型：從形態(tài)學(xué)到分子特征的深度整合組織學(xué)分類是LNETs診療的核心基石。2025版指南延續(xù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2021年分類標(biāo)準(zhǔn)，將LNETs分為四型：典型類癌（TypicalCarcinoid,TC）、不典型類癌（AtypicalCarcinoid,AC）、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LargeCellNeuroendocrineCarcinoma,LCNEC）和小細(xì)胞肺癌（SmallCellLungCancer,SCLC）。各亞型診斷需嚴(yán)格遵循形態(tài)學(xué)與免疫組化標(biāo)準(zhǔn)：-TC：核分裂象＜2個(gè)/10高倍視野（HPF），無壞死，Ki-67指數(shù)≤2%；-AC：核分裂象2-10個(gè)/10HPF，伴灶狀壞死（≤3mm），Ki-67指數(shù)3%-20%；-LCNEC：需滿足神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)（器官樣巢、小梁狀、菊形團(tuán)），且至少表達(dá)2種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物（如Synaptophysin,Syn；ChromograninA,CgA；CD56），核分裂象＞10個(gè)/10HPF，Ki-67指數(shù)＞20%，并排除小細(xì)胞癌；-SCLC：細(xì)胞?。s淋巴細(xì)胞2倍），核深染、胞質(zhì)少，核分裂象＞10個(gè)/10HPF，Ki-67指數(shù)通常＞50%，常伴RB1、TP53突變及NOTCH通路失活。2025版指南新增分子分型指導(dǎo)治療的推薦。對(duì)于SCLC，基于轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)的分子亞型（ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1型）被納入分層管理：ASCL1型（占40%-60%）高表達(dá)Notch靶基因，對(duì)DLL3靶向藥物（如Rova-T）敏感；NEUROD1型（約25%）富集MYC擴(kuò)增，可能從極光激酶抑制劑中獲益；POU2F3型（約10%）為“神經(jīng)內(nèi)分泌-非經(jīng)典型”，缺乏傳統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記，對(duì)免疫治療反應(yīng)較好；YAP1型（約5%）與間充質(zhì)表型相關(guān)，可能對(duì)抗血管生成治療敏感。LCNEC則需檢測(cè)TP53、RB1、STK11等驅(qū)動(dòng)基因，合并腺癌或鱗癌成分的復(fù)合性LCNEC需單獨(dú)標(biāo)注，以指導(dǎo)后續(xù)治療。病理診斷強(qiáng)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)化操作：標(biāo)本需經(jīng)10%中性福爾馬林固定（6-48小時(shí)），取材時(shí)對(duì)腫瘤最大截面至少取6塊組織（直徑＞3cm者每1cm增加1塊）；免疫組化需常規(guī)檢測(cè)Syn、CgA、CD56、Ki-67（計(jì)數(shù)500-2000個(gè)腫瘤細(xì)胞），必要時(shí)加做TTF-1、CK5/6、p40等排除腺癌或鱗癌；分子檢測(cè)推薦基于NGS的多基因panel（覆蓋至少30個(gè)基因，如TP53、RB1、NOTCH1/2、PIK3CA、KRAS等），晚期病例需檢測(cè)PD-L1（SP263或22C3）、TMB及MSI狀態(tài)。二、診斷流程：多模態(tài)評(píng)估與早期篩查的優(yōu)化臨床診斷需結(jié)合癥狀、影像學(xué)及生物標(biāo)志物。TC/AC多表現(xiàn)為中央型或周圍型結(jié)節(jié)，生長(zhǎng)緩慢，可伴類癌綜合征（潮紅、腹瀉、哮喘，多見于肝轉(zhuǎn)移者）；LCNEC/SCLC多為中央型腫塊，進(jìn)展快，常伴咳嗽、咯血、胸痛及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（腦、骨、肝）。生物標(biāo)志物中，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）對(duì)SCLC敏感度約70%，胃泌素釋放肽前體（ProGRP）特異性＞90%；TC/AC患者5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）升高提示類癌綜合征。影像學(xué)評(píng)估以高分辨率CT（HRCT）為基礎(chǔ)，推薦薄層掃描（層厚1-2mm），重點(diǎn)觀察腫瘤位置（中央型/周圍型）、邊界（毛刺、分葉）、密度（鈣化、空泡）及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（短徑＞10mm或融合）。2025版指南強(qiáng)化功能影像學(xué)應(yīng)用：68Ga-DOTATATEPET/CT（生長(zhǎng)抑素受體顯像）對(duì)TC/AC的檢出率＞90%，尤其適用于原發(fā)灶不明或轉(zhuǎn)移灶定位；18F-FDGPET/CT在LCNEC/SCLC中攝取更高（SUVmax常＞10），可評(píng)估腫瘤代謝活性及療效。對(duì)于肺內(nèi)小結(jié)節(jié)（≤2cm），若HRCT提示神經(jīng)內(nèi)分泌特征（邊界清晰、鈣化），建議3個(gè)月復(fù)查；若FDG高攝取或生長(zhǎng)速率＞14%/月，需盡早活檢。分期采用第八版AJCC/UICC肺癌分期系統(tǒng)，但需注意神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特殊轉(zhuǎn)移模式：TC/AC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為5%-15%和20%-50%，血行轉(zhuǎn)移（肝、骨、腎上腺）多見于AC（約30%）；LCNEC/SCLC就診時(shí)70%-80%為廣泛期（IV期）。胸腔鏡或縱隔鏡活檢是淋巴結(jié)分期的金標(biāo)準(zhǔn)，EBUS-TBNA（超聲支氣管鏡引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢）可作為替代，敏感性＞90%。三、治療策略：分層管理與精準(zhǔn)干預(yù)（一）手術(shù)治療：早期患者的核心選擇手術(shù)是I-II期TC/AC的首選，目標(biāo)為R0切除。對(duì)于周圍型≤2cm的TC，亞肺葉切除（肺段或楔形切除）與肺葉切除的5年生存率無顯著差異（90%vs92%），但需保證切緣≥2cm或1倍腫瘤直徑；中央型TC/AC推薦肺葉切除+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃（至少清掃3組N2淋巴結(jié)）。AC因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，無論大小均建議肺葉切除。LCNEC若為I-II期（≤5cm，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），手術(shù)可作為可選方案，但需聯(lián)合術(shù)后輔助治療（見下文）；SCLC手術(shù)僅適用于極早期（T1-2N0M0），且需經(jīng)多學(xué)科評(píng)估排除隱匿轉(zhuǎn)移。術(shù)后切緣陽性（R1）或N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，推薦輔助放療（劑量50-60Gy，2Gy/次）；TC/AC術(shù)后一般不推薦輔助化療，除非存在高危因素（如AC伴＞3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ki-67＞10%）；LCNEC術(shù)后建議輔助化療（EP方案：依托泊苷+順鉑，4周期）；SCLC術(shù)后需輔助化療（EP或EC方案）聯(lián)合腦預(yù)防照射（PCI，劑量25Gy/10次）。（二）系統(tǒng)治療：基于分型的個(gè)體化方案1.TC/AC（低-中級(jí)別NETs）無進(jìn)展或緩慢進(jìn)展（Ki-67≤10%，癥狀輕微）者，推薦觀察或生長(zhǎng)抑素類似物（SSA）治療（奧曲肽長(zhǎng)效制劑30mg/月或蘭瑞肽120mg/月），可控制類癌綜合征（有效率＞80%）并延緩腫瘤生長(zhǎng)（PFS延長(zhǎng)3-6個(gè)月）。進(jìn)展期（Ki-6710%-20%或癥狀明顯）患者，一線推薦SSA聯(lián)合mTOR抑制劑（依維莫司10mg/日），III期RADIANT-4研究顯示該方案中位PFS11個(gè)月vs5.5個(gè)月（安慰劑）；二線可選抗血管生成藥物（舒尼替尼37.5mg/日，PFS10.2個(gè)月）或替莫唑胺單藥（有效率約30%）。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷＞25%或類癌危象風(fēng)險(xiǎn)高者，可聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞（TACE）或射頻消融（RFA）。2.LCNEC（高級(jí)別NEC）不可切除的局部晚期（III期）或轉(zhuǎn)移性（IV期）患者，一線推薦含鉑雙藥化療（EP方案：依托泊苷100mg/m2d1-3+順鉑75mg/m2d1，每3周1次；或IP方案：伊立替康60mg/m2d1,8+順鉑60mg/m2d1，每3周1次），有效率約40%-50%。PD-L1CPS≥10或TMB≥10mut/Mb者，可聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如帕博利珠單抗200mgd1，每3周1次），KEYNOTE-642研究顯示聯(lián)合組中位OS15.6個(gè)月vs11.0個(gè)月（單純化療）。二線治療推薦拓?fù)涮婵担?.5mg/m2d1-5，每3周1次）或安羅替尼（12mgd1-14，每3周1次），客觀緩解率（ORR）約15%-20%。3.SCLC（高級(jí)別NEC）廣泛期（ES-SCLC）一線標(biāo)準(zhǔn)方案為鉑類（順鉑/卡鉑）+依托泊苷聯(lián)合免疫治療（阿替利珠單抗1200mgd1或度伐利尤單抗1500mgd1，每3周1次），IMpower133和CASPIAN研究證實(shí)聯(lián)合方案中位OS分別為12.3個(gè)月和12.9個(gè)月，較單純化療延長(zhǎng)2-3個(gè)月。局限期（LS-SCLC）同步放化療（EP方案+45Gy/30次，2次/日）后，未進(jìn)展者推薦度伐利尤單抗鞏固治療（1500mg，每4周1次，共12個(gè)月），PACIFIC研究顯示中位PFS17.2個(gè)月vs5.6個(gè)月（安慰劑）。二線治療中，對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)（＞6個(gè)月）者可重復(fù)原方案；鉑耐藥復(fù)發(fā)（≤6個(gè)月）推薦拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵祷蛐滦退幬铮ㄈ玺敱瓤ǘ?.2mg/m2d1，每3周1次，ORR35%）。三線及以上可嘗試免疫單藥（如納武利尤單抗240mg/2周）或參加臨床試驗(yàn)（如DLL3-ADC、PARP抑制劑）。（三）局部治療：轉(zhuǎn)移灶的多手段控制腦轉(zhuǎn)移（SCLC最常見，發(fā)生率約30%-50%）：無癥狀腦轉(zhuǎn)移（≤3個(gè)病灶）推薦立體定向放射外科（SRS，劑量20-24Gy）；多發(fā)轉(zhuǎn)移或有癥狀者行全腦放療（WBRT，30Gy/10次），聯(lián)合替莫唑胺（75mg/m2d1-7）可提高局部控制率。骨轉(zhuǎn)移予雙膦酸鹽（唑來膦酸4mg/月）或地諾單抗（120mg/月），疼痛明顯者加用局部放療（30Gy/10次）。腎上腺轉(zhuǎn)移若為寡轉(zhuǎn)移（≤3個(gè)），可考慮手術(shù)切除或RFA。四、隨訪與支持治療：全程管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)隨訪方案根據(jù)腫瘤類型和分期制定：TC/AC術(shù)后每6個(gè)月復(fù)查胸腹部CT+腫瘤標(biāo)志物（NSE、ProGRP、5-HIAA），2年后每年1次，持續(xù)5年；LCNEC/SCLC治療后每3個(gè)月復(fù)查（CT+標(biāo)志物），2年后每6個(gè)月1次，5年后每年1次。所有患者均需定期評(píng)估腦轉(zhuǎn)移（每6-12個(gè)月MRI），尤其是SCLC。支持治療聚焦癥狀控制與生活質(zhì)量：類癌綜合征予SSA（奧曲肽0.1-0.3mg皮下注射，3次/日）聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑（昂丹司瓊8mgbid）；化療相關(guān)惡心嘔吐采用三藥聯(lián)合方案（5-HT3拮抗劑+NK-1受體拮抗劑+地塞米松）；癌痛遵循WHO三階梯原則，重度疼痛首選阿片類藥物（如羥考酮緩釋片10mgbid起始）。營(yíng)養(yǎng)支持方面，體重下降＞5%者需營(yíng)養(yǎng)科介入，推薦高蛋白質(zhì)（1.2-1.5g/kg/d）、高熱量飲食，必要時(shí)補(bǔ)充ω-3脂肪酸（2-4g/日）。心理干預(yù)納入常規(guī)，通過認(rèn)知行為療法（CBT）緩解焦慮/抑郁，推薦患者加入支持小組。五、未來方向：從精準(zhǔn)到超精準(zhǔn)的突破2025版指南特別強(qiáng)調(diào)轉(zhuǎn)化研究與臨床試驗(yàn)的銜接。目前，針對(duì)SCLCASCL1型的DLL3靶向藥物（如AMG757，雙特異性T細(xì)胞銜接器）、LCNECSTK11突變的MEK抑制劑（司美替尼）、以及基于ctDNA的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)（如檢測(cè)TP53、RB1突變豐度評(píng)估療效）等前沿領(lǐng)域已進(jìn)