肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)診療指南(2025年版)肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)是影響移植物存活和患者預(yù)后的核心挑戰(zhàn)，其診療需結(jié)合病理機(jī)制、臨床特征及最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，實(shí)施個(gè)體化、多維度管理。本文圍繞急性細(xì)胞性排斥（ACR）、抗體介導(dǎo)的排斥（AMR）及慢性肺移植物功能障礙（CLAD）三類主要排斥反應(yīng)，系統(tǒng)闡述其診斷標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)測(cè)策略及治療原則。一、急性細(xì)胞性排斥（ACR）診療規(guī)范ACR是肺移植術(shù)后早期（通常術(shù)后3個(gè)月內(nèi)）最常見的排斥類型，由供體特異性T細(xì)胞介導(dǎo)，以支氣管周圍及血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為病理特征。（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)ACR的確診依賴經(jīng)支氣管肺活檢（TBBx）的組織學(xué)評(píng)估，采用國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)（ISHLT）2019年修訂的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：-A0級(jí)（無排斥）：無顯著淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；-A1級(jí)（輕度）：支氣管或血管周圍單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)，局限于1層；-A2級(jí)（中度）：淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)擴(kuò)展至2層以上，伴輕度炎癥；-A3級(jí)（重度）：密集淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，伴肺泡間隔炎癥或壞死；-A4級(jí)（極重度）：廣泛壞死性炎癥，伴血管或支氣管結(jié)構(gòu)破壞。臨床需結(jié)合癥狀（新發(fā)或加重的咳嗽、呼吸困難）、肺功能（FEV1較基線下降≥10%）及影像學(xué)（HRCT示磨玻璃影或網(wǎng)格影）綜合判斷。需注意與感染（如巨細(xì)胞病毒肺炎）、誤吸等鑒別，必要時(shí)行支氣管肺泡灌洗（BAL）排除病原體。（二）監(jiān)測(cè)策略術(shù)后前3個(gè)月為ACR高發(fā)期，建議每2-4周行肺功能（FEV1、FVC、DLCO）監(jiān)測(cè)；臨床懷疑時(shí)立即行TBBx。血淋巴細(xì)胞亞群（CD4+/CD8+比值）及炎癥因子（IL-6、TNF-α）動(dòng)態(tài)檢測(cè)可輔助預(yù)警，比值＞2.5或IL-6＞50pg/mL提示排斥風(fēng)險(xiǎn)升高。（三）治療原則1.一線治療：所有A2級(jí)及以上ACR均需激素沖擊，推薦甲潑尼龍500-1000mg/d靜脈滴注，連續(xù)3天，隨后序貫口服潑尼松（0.5-1mg/kg/d），2周內(nèi)逐步減量至維持劑量（5-10mg/d）。A1級(jí)若伴肺功能下降或癥狀，建議小劑量激素（潑尼松20-30mg/d）治療1-2周。2.激素抵抗/復(fù)發(fā)處理：對(duì)激素治療72小時(shí)無緩解（FEV1未回升≥5%）或3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次者，需升級(jí)治療。推薦抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）2.5mg/kg/d×5天，或利妥昔單抗375mg/m2×1次（針對(duì)B細(xì)胞協(xié)同激活通路）。治療期間需監(jiān)測(cè)感染指標(biāo)（如CMV-DNA、EBV-DNA），預(yù)防卡氏肺孢子蟲肺炎（SMZ-TMP1片/日）。3.免疫抑制方案調(diào)整：復(fù)發(fā)患者需優(yōu)化基礎(chǔ)方案，他克莫司血藥濃度目標(biāo)值由5-8ng/mL提升至8-12ng/mL（術(shù)后3個(gè)月內(nèi)），霉酚酸酯（MMF）劑量增至2000-3000mg/d（需監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×10?/L）。二、抗體介導(dǎo)的排斥（AMR）診療規(guī)范AMR由供體特異性抗體（DSA）介導(dǎo)，可發(fā)生于術(shù)后任何階段，以移植物毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷為核心病理改變，占移植失敗原因的15%-25%。（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)AMR需滿足以下4項(xiàng)中的3項(xiàng)：1.血清學(xué)證據(jù)：檢測(cè)到DSA（IgG型，單抗原磁珠法MFI≥1500）；2.臨床/功能指標(biāo)：FEV1較基線下降≥20%，或HRCT示馬賽克灌注/小葉中心結(jié)節(jié)；3.組織學(xué)特征：肺泡毛細(xì)血管炎（≥5個(gè)視野/HPF見中性粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)）、微血栓或出血；4.免疫組化：C4d在肺泡毛細(xì)血管或小靜脈壁陽(yáng)性（≥50%陽(yáng)性面積）。需排除感染（如細(xì)菌性肺炎）、心力衰竭等，BAL細(xì)胞分類示中性粒細(xì)胞比例＞50%時(shí)需警惕合并感染。（二）監(jiān)測(cè)策略所有受者術(shù)后需定期檢測(cè)DSA：術(shù)后1、3、6個(gè)月及每年1次，高?；颊撸ㄐg(shù)前DSA陽(yáng)性、反復(fù)ACR史）每2-3個(gè)月檢測(cè)1次。超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)肺動(dòng)脈壓力（PASP＞35mmHg提示血管損傷），B型鈉尿肽（BNP）＞100pg/mL輔助判斷心功能受累。（三）治療原則AMR強(qiáng)調(diào)早期干預(yù)，目標(biāo)為清除DSA、抑制抗體產(chǎn)生及減輕內(nèi)皮損傷。1.DSA清除：血漿置換（PE）聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）為一線方案。PE每次置換1.5倍血漿容量，隔日1次×5次；IVIG0.4g/kg/d×5天（總劑量2g/kg）。治療期間需補(bǔ)充凝血因子（如冷沉淀），監(jiān)測(cè)電解質(zhì)（尤其低鈣血癥）。2.B細(xì)胞抑制：利妥昔單抗375mg/m2靜脈滴注×1次（治療后4周重復(fù)檢測(cè)CD19+細(xì)胞計(jì)數(shù)，目標(biāo)＜5個(gè)/μL）；對(duì)難治性AMR，可加用貝利尤單抗（抗BLyS抗體）10mg/kg，每4周1次×3次。3.補(bǔ)體通路阻斷：C4d陽(yáng)性或DSA強(qiáng)陽(yáng)性（MFI≥5000）患者，推薦依庫(kù)珠單抗（抗C5抗體）10mg/kg，術(shù)后第0天、第7天、隨后每2周1次，療程≥3個(gè)月。需監(jiān)測(cè)腦膜炎球菌感染風(fēng)險(xiǎn)（接種疫苗至少2周前開始）。4.維持治療：他克莫司血藥濃度目標(biāo)8-12ng/mL，霉酚酸酯增至3000mg/d（或轉(zhuǎn)換為麥考酚鈉1440mg/d）；不推薦激素單藥，僅在合并ACR時(shí)聯(lián)合使用。三、慢性肺移植物功能障礙（CLAD）診療規(guī)范CLAD是肺移植術(shù)后1年以上最主要的移植物失功原因，以進(jìn)行性肺功能下降為特征，5年生存率僅30%-40%。（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)CLAD定義為FEV1自術(shù)后最佳值下降≥20%且持續(xù)＞3周，需排除感染、腫瘤、心功能不全等。根據(jù)病理表型分為：-閉塞性細(xì)支氣管炎（BOS）：占70%-80%，HRCT示馬賽克灌注、支氣管擴(kuò)張；肺功能以阻塞性通氣障礙為主（FEV1/FVC＜70%）。-限制性移植物綜合征（RAS）：占10%-20%，HRCT示肺實(shí)質(zhì)纖維化；肺功能以限制性通氣障礙為主（FVC下降≥20%，DLCO同步降低）。（二）監(jiān)測(cè)策略術(shù)后6個(gè)月起每3個(gè)月監(jiān)測(cè)FEV1、FVC及HRCT，年度行TBBx（尤其既往有ACR/AMR史者）。生物標(biāo)志物如呼出氣一氧化氮（FeNO）＞50ppb、血漿KL-6＞500U/mL提示CLAD風(fēng)險(xiǎn)升高。（三）治療原則CLAD目前無根治方法，治療目標(biāo)為延緩肺功能下降、改善生活質(zhì)量。1.免疫抑制調(diào)整：-轉(zhuǎn)換雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑（如西羅莫司）：他克莫司替換為西羅莫司（谷濃度3-8ng/mL），可延緩BOS進(jìn)展（證據(jù)等級(jí)Ib）；-增加霉酚酸酯劑量至3000mg/d（需監(jiān)測(cè)貧血/血小板減少）；-激素維持劑量≤5mg/d（避免長(zhǎng)期大劑量增加感染風(fēng)險(xiǎn)）。2.靶向治療：-大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素250mg/日）：可抑制中性粒細(xì)胞炎癥，推薦用于BOS患者（療程≥6個(gè)月）；-抗纖維化藥物（尼達(dá)尼布150mgbid）：適用于RAS患者，需監(jiān)測(cè)肝功能（ALT＞3倍正常上限時(shí)停藥）。3.支持治療：-肺康復(fù)：包括呼吸訓(xùn)練、有氧運(yùn)動(dòng)（目標(biāo)每周≥150分鐘中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)）；-氧療：維持靜息時(shí)SpO2≥95%，活動(dòng)時(shí)≥92%；-終末期管理：評(píng)估再次移植指征（年齡＜65歲、無多器官功能衰竭），或考慮體外膜肺氧合（ECMO）過渡。四、全程管理要點(diǎn)1.預(yù)防策略：-術(shù)前優(yōu)化：DSA陽(yáng)性受者需行血漿置換+IVIG預(yù)處理（目標(biāo)MFI＜1000）；HLA錯(cuò)配≤3個(gè)位點(diǎn)可降低AMR風(fēng)險(xiǎn)；-術(shù)后免疫抑制：他克莫司谷濃度術(shù)后1個(gè)月內(nèi)8-12ng/mL，3個(gè)月后5-8ng/mL；MMF起始劑量1500mgbid（根據(jù)血藥濃度調(diào)整，霉酚酸AUC目標(biāo)30-60mg·h/L）；-感染防控：CMV血清學(xué)陰性受者/陽(yáng)性供體（D+/R-）需更昔洛韋預(yù)防3個(gè)月（或纈更昔洛韋900mg/d）；EBV監(jiān)測(cè)（PCR≥10?拷貝/mL時(shí)予利妥昔單抗）。2.多學(xué)科協(xié)作（MDT）：由移植外科、呼吸科、免疫科、臨床藥學(xué)及康復(fù)治療師組成團(tuán)隊(duì)，每月病例討論。藥學(xué)組負(fù)責(zé)免疫抑制劑血藥濃度監(jiān)測(cè)及藥物相互作用管理（如他克莫司與伏立康唑聯(lián)用需減量50%）；康復(fù)組制定個(gè)體化運(yùn)動(dòng)計(jì)劃（6分鐘步行距離目標(biāo)＞400米）。3.患者教育：-自我監(jiān)測(cè)：記錄每日體溫、咳嗽頻率、活動(dòng)耐量（如爬樓梯層數(shù)）；-用藥依從性：強(qiáng)調(diào)漏服他克莫司＞2小時(shí)需補(bǔ)服半量，避免葡萄柚汁等影響代謝的食物；-隨訪計(jì)劃：明確門診時(shí)間（術(shù)后1年每2周1次，穩(wěn)定后每1-3個(gè)月1次