國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2025年10月目錄一前言 1二適范圍 2三一原則 2四生用材料 3（）游建細(xì)庫建立 3（）他產(chǎn)原料 5五生工藝 6（）液 6（）劑 8六質(zhì)研與量準(zhǔn) （）量究 （）量準(zhǔn) 七穩(wěn)性究 八包材和器 九參文獻 一、前言（glycoproteinhormones是人體內(nèi)一αβ鏈通（follicle-tiuainghmn,H、促黃體素（tiinghmn,（hincndti,C）和促（thyroidstimulating激素通過作用于細(xì)胞膜上特定的富含亮氨酸的重復(fù)G蛋白偶聯(lián)受體（leucine-richrepeatGprotein-coupledreceptors,Rs藥審中心為進一步指導(dǎo)和規(guī)范重組糖蛋白激素類藥物二、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于采用重組技術(shù)表達(dá)和制備的糖蛋白(rhTSH)、重組人絨毛膜促性腺激素(rhCG)以及重組人促卵泡激素C-端肽（Carboxyl-terminal材料提取的糖蛋白激素類產(chǎn)品可酌情參考本指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。三、一般原則重組糖蛋白激素類藥物的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制應(yīng)基于的生物學(xué)活性和藥代動力學(xué)密切相關(guān)的質(zhì)量屬性以及解離質(zhì)量源于設(shè)計應(yīng)保證可能影響生物學(xué)活性和藥代動力學(xué)的主要糖基化種類和唾液酸水平（含量和分布）相似。對于藥學(xué)相似性評價中觀察到的微小質(zhì)量屬性差異，應(yīng)進一步結(jié)合非臨床和臨床研究評估是否對產(chǎn)品安全性、有效性、免疫原性和代謝產(chǎn)生影響。四、生產(chǎn)用原材料（一）上游構(gòu)建和細(xì)胞庫的建立重組糖蛋白激素類藥物的上游構(gòu)建和細(xì)胞庫應(yīng)符合《中國藥典》和ICH相關(guān)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。糖蛋白激素類藥物具有復(fù)雜的糖基化修飾和高水平的（細(xì)胞培養(yǎng)工藝的開發(fā)過程中應(yīng)重點關(guān)注可能影響糖基化修（宿主細(xì)胞重組糖蛋白激素類產(chǎn)品通常采用哺乳動物表達(dá)系統(tǒng)進行表達(dá)，從而實現(xiàn)目的蛋白正確折疊及準(zhǔn)確的翻譯后修飾，在糖蛋白激素類藥物開發(fā)過程中需要關(guān)注種屬來源不同導(dǎo)致的糖基化修飾類型及水平的差異及不同的藥代動力學(xué)和CHON-α（Nα2，3-α2，6-（重組糖蛋白激素類藥物的氨基酸序列通常與天然來源βC含O糖的hCGβ亞基CTP因進行酶切鑒定和測序確認(rèn)。在工程細(xì)胞的篩選過程中，應(yīng)重點關(guān)注不同單克隆細(xì)胞株之間表達(dá)產(chǎn)物的質(zhì)量差異，如整體及各糖基化位點上糖型分布比例與等電點的差異。在開展相應(yīng)充分研究基礎(chǔ)上，應(yīng)在申報資料中詳細(xì)說明工程細(xì)胞的構(gòu)建過程，并提供單克隆性相關(guān)證明。（二）其他生產(chǎn)用原材料糖蛋白激素類產(chǎn)品的生產(chǎn)用原材料應(yīng)符合《中國藥典》的相關(guān)要求。原材料的選用應(yīng)基于先驗知識或平臺經(jīng)驗，根據(jù)風(fēng)險評估對生產(chǎn)用原材料使用的必要性、合理性和安全性進行分析，并在申報資料中提供原材料的來源、主要成分、使用階段、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等信息，根據(jù)原材料對產(chǎn)品質(zhì)量的影響進行分級管理，建立合理的控制策略，加強對供應(yīng)商的管理和審計。生產(chǎn)過程中應(yīng)盡量避免使用牛血清、豬胰蛋白酶等動物來源或人源的原材料。五、生產(chǎn)工藝（一）原液重組糖蛋白激素類產(chǎn)品的工藝開發(fā)應(yīng)以生產(chǎn)具有所需上游細(xì)胞培養(yǎng)工藝的培養(yǎng)基、培養(yǎng)條件和下游純化工藝的層析介質(zhì)選擇等均會對糖蛋白激素的糖基化修飾類型和比例有較大影響，因此在工藝開發(fā)過程中應(yīng)予以重點關(guān)注。此外，還需關(guān)注工藝條件對解離亞基、氧化亞基、聚體和片段等產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)水平的影響。DNApHpHpH其他適當(dāng)?shù)姆绞竭M行，以實現(xiàn)純化工藝的整體病毒清除率?？紤]到氧化、溫度變化等外部因素和微生物污染風(fēng)險對產(chǎn)物應(yīng)盡可能避免長時間放置。對于需要暫存的中間產(chǎn)物，定性研究應(yīng)包含對關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如純度和產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)）的考察。重組糖蛋白激素類產(chǎn)品的工藝驗證要求與治療用重組對于生產(chǎn)過程中使用的耗材（如一次性反應(yīng)袋、層析介質(zhì)、過濾組件）和儲存容器，應(yīng)結(jié)合材質(zhì)、使用階段等因素綜合評估安全性風(fēng)險，必要時開展相容性研究。如純化工藝中使用了親和層析填料，應(yīng)評估親和配基脫落風(fēng)險及工藝去除能力，結(jié)合免疫原性和安全性風(fēng)險確定是否需要將親和配基殘留量納入原液放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如親和層析填料為自行生產(chǎn)，應(yīng)提供其工藝、質(zhì)量和穩(wěn)定性研究資料，充分評估使用風(fēng)險并制定合理的控制策略，重點關(guān)注自產(chǎn)親和層析填料的質(zhì)量一致性、微生物安全性控制和親和配基殘留量的安全性評價，并提供支持性研究數(shù)據(jù)。（二）制劑處方pH的控制。對于復(fù)方制劑，需在結(jié)合臨床實際應(yīng)用的基礎(chǔ)上，明確不同活性組分的比例設(shè)定的合理性。開展不同組分與輔料、兩種或多種組分之間的相互作用研究，明確是否會對各組分的質(zhì)量和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。對于多劑量產(chǎn)品中抑菌劑種類和含量的確定，應(yīng)參照使用時可能發(fā)生的污染和開啟后推薦的最長使用時間來進A生產(chǎn)工藝裝材料和容器的機械損失和吸附損失等開展過量投料的相關(guān)驗證。如需對原液進行稀釋或加入其他輔料制成半成品，制劑的生產(chǎn)工藝應(yīng)經(jīng)過充分驗證以證明具有可控性和穩(wěn)（（容性研究和評估等。對于在生產(chǎn)線上組裝成注射筆的產(chǎn)品，六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)DNA性對臨床安全性和有效性的潛在影響，確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性，（一）質(zhì)量研究應(yīng)采用先進的分析技術(shù)手段進行全面的結(jié)構(gòu)鑒定和特性或其他已上市同類產(chǎn)品進行結(jié)構(gòu)特征和生物學(xué)活性相關(guān)對比研究，一級結(jié)構(gòu)N端/CαβNCαβ亞基的N端/C端缺失比例進行研究，充分評估N端/C端異質(zhì)性對生物學(xué)活性和安全性的影響。翻譯后修飾可能包括氧化、脫酰胺、天冬氨酸異構(gòu)化、琥珀酰亞胺化、糖化等，翻譯后修飾位點和比例應(yīng)具有批間一致性。高級結(jié)構(gòu)二硫鍵由于半胱氨酸在序列中分布較近及高糖基化水平結(jié)合的復(fù)雜性，該類藥物的二硫鍵分析存在一定難度。應(yīng)盡可能采用先進的技術(shù)手段對二硫鍵配對情況進行分析，必要時可采用其他方法作為補充，如提供缺乏游離巰基的證明或通過生物學(xué)活性證明其正確的折疊結(jié)構(gòu)。糖基化修飾N-否具有巖藻糖基化修飾以及末端是否存在唾液酸化等因素NN（Z值）αβββαβ（rhCGβ4-6OOOOO關(guān)研究。糖蛋白激素類藥物的α亞基和β在一定的外部環(huán)境條件下（高溫、光照、反復(fù)凍融、振動、（純度檢查是質(zhì)量研究的重要指標(biāo)之一，通常選用兩種或兩種以上不同原理的方法進行測定。α基和β（、還原αβ可能發(fā)生氧化。氧化產(chǎn)物是一種非常重要的產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)，等分蛋白質(zhì)含量法。糖蛋白激素的電荷異質(zhì)性受其唾液酸修飾的影響呈現(xiàn)（E（cE（cE或毛細(xì)管區(qū)帶電泳（CZE）cIEF/icIEF/CZE替代IEF生物學(xué)活性糖蛋白激素類藥物生物學(xué)活性的測定方法包括體內(nèi)動N-聚糖譜和電荷異質(zhì)性進行控制，建立全面的質(zhì)量控制策略。（體等）進行體內(nèi)外活性檢測的對比研究并對結(jié)果進行分析。法能夠準(zhǔn)確可靠地分析識別出可能影響安全性和有效性的潛在質(zhì)量屬性變化，包括生產(chǎn)工藝變異性導(dǎo)致的質(zhì)量波動（和加速。（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)糖蛋白激素類產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)建立在充分質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合《中國藥典》要求、藥物的特點、質(zhì)量屬性的風(fēng)險評估結(jié)果和工藝控制能力等因素綜合制定。原液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在外觀、鑒別、等電點、蛋白質(zhì)含量、如唾液Z值βN（。值、滲透壓摩爾濃度、不溶性微粒、可見異物、裝量差異、（如解離亞基、聚集體、氧化亞基）被有效的分離和檢測，確認(rèn)沒有對安全性和有效性產(chǎn)生不良影響的新雜質(zhì)出現(xiàn)。用于質(zhì)量控制的分析方法應(yīng)滿足檢測要求并經(jīng)過全面的方法學(xué)驗證/確認(rèn)。應(yīng)根據(jù)臨床應(yīng)用經(jīng)驗、生產(chǎn)工藝能力、分析方法變異性及穩(wěn)定性研究等合理擬定原液和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可接受范圍，并充分說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)。七、穩(wěn)定性研究。對于臨床使用前需要復(fù)溶、稀釋或混合的制劑，應(yīng)規(guī)范開展使用中穩(wěn)定性研究，對配制后的理化特性和微生物安全性（細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌）進行考察，確保臨床配制過程未對質(zhì)量產(chǎn)生不良影響等。抑菌效力檢查。八、包裝材料和容器為避免直接接觸的包裝材料和容器對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生非預(yù)期影響，應(yīng)規(guī)范開展包裝系統(tǒng)相容性研究和密閉完整性研究。重組糖蛋白激素類藥物通常對硅油敏感，易發(fā)生亞基解離進而影響產(chǎn)品質(zhì)量。對于使用硅油進行硅化處理的預(yù)填充包裝制劑，應(yīng)關(guān)注硅油來源及質(zhì)量控制，結(jié)合臨床使用充分評估硅油對質(zhì)量和安全性的影響。產(chǎn)品所使用的多次給藥裝置應(yīng)滿足給藥的安全性和便九、參考文獻國家藥典委.（2025版）國家食品藥品監(jiān)督管理局.生物制品質(zhì)量控制分析（2007）國家食品藥品監(jiān)督管理總局.生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（（）國家食品藥品監(jiān)督管理總局.生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（）國家藥品監(jiān)督管理局.生物類似藥相似性評價和適應(yīng)（2021）國家藥品監(jiān)