厄洛替尼治療伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移的NSCLC三亞5Jan2012首診的NSCLC患者中約10%伴有腦轉(zhuǎn)移所有NSCLC患者中30%~50%的患者在整個病程的某個階段會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移肺腺癌患者易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移SorensenJBetal,JClinOncol.1998;6:1474-1480RodrigusPetal,LungCancer.2001;32:129-136NSCLC常被腦轉(zhuǎn)移“捆綁”腦轉(zhuǎn)移病灶的影像診斷特點腦轉(zhuǎn)移的檢查方法主要是MRICT檢查易漏診常見腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移兩種類型腦膜轉(zhuǎn)移易漏診臨床常見：廣泛性多發(fā)腦轉(zhuǎn)移NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療選擇未予治療者，中位生存時間（MST）僅約1個月。加用糖皮質(zhì)激素治療后，MST約有2到3個月。手術(shù)或立體定向放射外科（stereotaxicradiosurgery，SRS）：主要適用于單發(fā)或1到3個轉(zhuǎn)移灶。全腦放療（wholebrainradiationtherapy,WBRT）用于治療多發(fā)顱腦轉(zhuǎn)移灶，但MST也僅約6個月。藥物治療：化療藥物？靶向藥物？KellyK,LungCancer1998;20:85-91.HortonJ,TherNuclMed1971;111:334-6.PosnerJB.SeminOncol1977;4:81-91.腫瘤腦轉(zhuǎn)移的發(fā)展步驟血腦屏障立體示意圖SteegPSetal.NatRevCancer.2011May;11(5):352-63血腦屏障（blood-brainbarrier,BBB）星形膠質(zhì)細(xì)胞周細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞基底膜血腦屏障的組成?第一層：腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞間銜接得十分緊密，不像其他組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞那樣有較大的縫隙；?第二層：腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞外有個基底膜，這個膜是連續(xù)的；?第三層：腦毛細(xì)血管壁外表面積的85%都被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的終足所包圍腦血管障壁幾乎不讓所有的物質(zhì)通過，除了氧氣、二氧化碳和血糖；大部分的藥和蛋白質(zhì)由于分子結(jié)構(gòu)過大，一般無法通過。SteegPSetal.NatRevCancer.2011May;11(5):352-63絕大部分的化療藥物在腦脊液中皆不能達(dá)到有效的藥物濃度全身性的化療對于NSCLC的腦轉(zhuǎn)移灶無效即使腦轉(zhuǎn)移灶周圍的血腦屏障已受破壞，病變內(nèi)的化療藥物濃度依然很低可能與腫瘤細(xì)胞可通過外流泵將化療藥物泵出有關(guān)Me-CCNU(司莫斯?。?，替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透過血腦屏障但對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性惡性腫瘤（如腦膠質(zhì)瘤）有效，對NSCLC無效化療藥物對腦轉(zhuǎn)移灶無效

厄洛替尼對NSCLC的原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移灶都有治療作用厄洛替尼作為小分子的靶向治療藥物，能一定比例透過血腦屏障，有著得天獨厚的優(yōu)勢；對于NSCLC的原發(fā)灶、腦轉(zhuǎn)移灶、其他轉(zhuǎn)移灶都有治療優(yōu)作用厄洛替尼治療伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC更高的腦脊液濃度顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的靶向濃聚伴有腦轉(zhuǎn)移NSCLC的治療策略厄洛替尼治療伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC更高的腦脊液濃度顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的靶向濃聚伴有腦轉(zhuǎn)移NSCLC的治療策略特羅凱透過血腦屏障的比例高于易瑞沙透過血腦屏障的比例1，YosukeTogashietal,CancerChemotherPharmacol,2011,68:1089-109212342，AlebertoBetal.ClinCancerRes2007;13:1511-15153，JClinOncol.2006Sep20;24(27):4517-203，TohokuJ.Exp.Med2008,214,359-3634，WangMetal.JClinOncol,29,2011,abstract7608腦脊液內(nèi)厄洛替尼濃度明顯高于厄洛替尼對EGFR野生型細(xì)胞株的中位抑制濃度（IC50）7.9ng/mlJThoracOncol.2010Jul;5(7):950-5而厄洛替尼的腦脊液藥物濃度已超過對EGFR野生型細(xì)胞株的IC50TKI的血藥濃度和腦脊液濃度有很大關(guān)聯(lián)性

厄洛替尼的血藥濃度越高，腦脊液濃度就越高YosukeTogashietal,CancerChemotherPharmacol,2011,68:1089-1092厄洛替尼治療伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC更高的腦脊液濃度顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的靶向濃聚伴有腦轉(zhuǎn)移NSCLC的治療策略JThoracOncol.2011;6:1287–1289用同位素C11標(biāo)記的厄洛替尼作為PET/CT的示蹤劑獲知厄洛替尼能在NSCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶中的聚集同位素C11與特羅凱結(jié)合作為PET/CT檢查的示蹤劑本研究由丹麥奧爾胡斯大學(xué)醫(yī)院報道一個32歲的中國女性，因頭痛、惡心、嘔吐的顱高壓癥狀以及多次癲癇發(fā)作入院診斷為NSCLC伴多發(fā)腦轉(zhuǎn)移及腦膜轉(zhuǎn)移原發(fā)灶穿刺活檢，EGFR檢測為19外顯子突變JThoracOncol.2011;6:1287–1289CancerRes.2009;69:873-878患者接受單藥特羅凱150mg/d治療，沒有接受頭顱放療或化療厄洛替尼治療前的頭顱MRI：多發(fā)腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移灶以及腦膜轉(zhuǎn)移厄洛替尼治療3周后的頭顱MRI：腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，幾乎達(dá)到完全緩解腦膜病灶消失患者服用特羅凱2周：后定向能力恢復(fù)正常能夠獨自行走、進(jìn)食，生活可自理JThoracOncol.2011;6:1287–1289厄洛替尼治療前的胸部CT：右肺原發(fā)灶厄洛替尼治療3周后的胸部CT：右肺原發(fā)灶明顯縮小，達(dá)PR再過8周后復(fù)查病灶維持上述縮小程度厄洛替尼治療2周后，由于4度膿皰性皮疹，厄洛替尼減量到50mg。50mg的劑量服用后病灶一直維持上述影像學(xué)的緩解程度，PFS長達(dá)10.5個月。JThoracOncol.2011;6:1287–1289造影劑釓注射后頭顱MRI的T1加權(quán)圖像：小腦有兩個有增強信號的轉(zhuǎn)移病灶把[C11]-厄洛替尼作為示蹤劑的PET/CT圖像和頭顱MRI圖像進(jìn)行整合：小腦的這兩個轉(zhuǎn)移病灶有明顯的[C11]-厄洛替尼濃聚正常腦組織則沒有[C11]-厄洛替尼濃聚JThoracOncol.2011;6:1287–1289厄洛替尼在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶有明顯濃聚而且明顯高于正常腦實質(zhì)厄洛替尼治療伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC更高的腦脊液濃度顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的靶向濃聚伴有腦轉(zhuǎn)移NSCLC的治療策略伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC無腦轉(zhuǎn)移癥狀有腦轉(zhuǎn)移癥狀伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC無腦轉(zhuǎn)移癥狀有腦轉(zhuǎn)移癥狀可選擇厄洛替尼單藥治療

主要終點：PFS

次要終點：ORR，6個月生存率，1年生存率，安全性數(shù)據(jù)WuYL2011WCLCWuYL2011ASCOabstract7605顱內(nèi)病灶PD或出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀厄洛替尼150mg/天

IV期NSCLC一線含鉑雙藥治療后無癥狀腦轉(zhuǎn)移腺癌或EGFR突變（n=48）CTONG0803

特羅凱二線治療伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移的NSCLC客觀緩解率高達(dá)56.3%

疾病控制率高達(dá)75%WuYL2011WCLCWuYL2011ASCOabstract7605ITT人群：PFS長達(dá)10.1個月WuYL2011WCLCWuYL2011ASCOabstract7605伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC無腦轉(zhuǎn)移癥狀有腦轉(zhuǎn)移癥狀先全腦放療放療結(jié)束后厄洛替尼治療顱內(nèi)外病灶兼顧腦轉(zhuǎn)移灶周圍的水腫帶壓迫周圍正常組織，導(dǎo)致癥狀這樣的患者需要盡早放療縮小病灶、改善水腫以減輕癥狀，否則很可能短期內(nèi)會出現(xiàn)腦疝導(dǎo)致死亡為什么出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀必須先考慮全腦放療？厄洛替尼單藥治療EGFR突變、且伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC

來自西班牙的回顧性研究PortaR.etal.EurRespirJ.2011Mar;37(3):624-31.17個伴EGFR突變的腦轉(zhuǎn)移NSCLC8個患者只接受厄洛替尼治療9個患者先接受全腦放療，放療結(jié)束后接受厄洛替尼治療厄洛替尼治療