一、引言盲法作為藥物臨床試驗(yàn)中控制偏倚的核心技術(shù)手段，通過隱藏受試者分組信息（或同步隱藏研究者、統(tǒng)計(jì)分析人員分組信息），確保療效與安全性評價(jià)的客觀性。本標(biāo)準(zhǔn)操作流程（SOP）依據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）及國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）相關(guān)指導(dǎo)原則制定，適用于采用單盲、雙盲或三盲設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，旨在規(guī)范盲法實(shí)施的全流程管理，保障試驗(yàn)數(shù)據(jù)的科學(xué)性與可靠性。二、適用范圍本SOP適用于申辦方、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、研究者、統(tǒng)計(jì)分析人員及監(jiān)查/稽查人員在藥物臨床試驗(yàn)盲法設(shè)計(jì)、實(shí)施、破盲及揭盲環(huán)節(jié)的操作，涵蓋Ⅰ~Ⅳ期臨床試驗(yàn)及生物等效性試驗(yàn)中需采用盲法的研究項(xiàng)目。三、術(shù)語與定義1.盲法（Blinding/Masking）：通過隱藏受試者的分組信息（如試驗(yàn)組/對照組、活性藥/安慰劑），避免研究者、受試者或數(shù)據(jù)分析人員因主觀認(rèn)知影響試驗(yàn)評價(jià)的方法，分為單盲（僅受試者盲）、雙盲（研究者與受試者均盲）、三盲（研究者、受試者、統(tǒng)計(jì)分析人員均盲）。2.隨機(jī)分配表：由統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員采用隨機(jī)化方法（如區(qū)組隨機(jī)、分層隨機(jī)）生成的受試者分組方案，應(yīng)經(jīng)申辦方與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)審核后，由第三方獨(dú)立編盲（如專業(yè)統(tǒng)計(jì)機(jī)構(gòu)、申辦方指定的盲法專員）。3.應(yīng)急信件（EmergencyLetter）：包含受試者分組信息的密封文件，僅在嚴(yán)重不良事件（SAE）需緊急處理或其他倫理批準(zhǔn)的特殊情況下拆閱，拆閱后需記錄破盲原因與時(shí)間。4.破盲（Unblinding）：因安全或操作需要，揭盲特定受試者的分組信息；揭盲則指試驗(yàn)結(jié)束后，按預(yù)設(shè)流程公開全部受試者的分組信息。四、操作流程（一）盲法設(shè)計(jì)與準(zhǔn)備階段1.盲法方案制定由申辦方聯(lián)合統(tǒng)計(jì)師、臨床研究者及倫理委員會共同確定盲法類型（單盲/雙盲/三盲），并明確以下內(nèi)容：隨機(jī)化方法（如區(qū)組長度、分層因素）；盲底生成規(guī)則（需保留“不可揭盲的盲底”由第三方保管，“可揭盲的盲底”用于試驗(yàn)結(jié)束后統(tǒng)計(jì)分析）；應(yīng)急破盲的觸發(fā)條件（如SAE危及生命、試驗(yàn)藥物超量使用等）；模擬劑（安慰劑）的研發(fā)要求（需與試驗(yàn)藥在外觀、劑型、氣味、用法用量上完全一致，由申辦方委托具備資質(zhì)的生產(chǎn)機(jī)構(gòu)制備，并通過質(zhì)量檢測）。2.隨機(jī)分配表與盲底管理統(tǒng)計(jì)師生成隨機(jī)分配表后，需對分組信息進(jìn)行編碼（如以數(shù)字/字母代替組別），并將“原始分組信息（盲底）”密封，由第三方（如申辦方數(shù)據(jù)管理部門）保管；同時(shí)生成“應(yīng)急信件”（每例受試者1份），標(biāo)注唯一受試者編號，密封后隨試驗(yàn)藥物發(fā)至研究中心。隨機(jī)分配表的傳遞需采用加密電子文檔+紙質(zhì)簽字版雙備份，接收方需簽署《盲底保密承諾書》。3.試驗(yàn)藥物/模擬劑制備與編盲申辦方按隨機(jī)分配表對試驗(yàn)藥與模擬劑進(jìn)行統(tǒng)一編盲，確保同編號的藥物/模擬劑外觀完全一致（如片劑的形狀、顏色、包裝；注射劑的容量、標(biāo)簽設(shè)計(jì)等）。編盲后，藥物需進(jìn)行盲態(tài)標(biāo)識（如統(tǒng)一標(biāo)簽“研究用藥A”“研究用藥B”，避免暗示分組），并由專人（研究中心藥師）按GCP要求儲存，記錄溫濕度與出入庫信息。4.人員培訓(xùn)對研究者、藥師、數(shù)據(jù)管理員等開展盲法專項(xiàng)培訓(xùn)，內(nèi)容包括：盲法類型、藥物發(fā)放流程、應(yīng)急破盲條件與操作、盲態(tài)下的不良事件記錄要求（如避免記錄“使用試驗(yàn)藥后出現(xiàn)皮疹”，應(yīng)描述為“用藥后出現(xiàn)皮疹”）。對受試者采用標(biāo)準(zhǔn)化告知話術(shù)（如“您將使用研究用藥物，具體類型由研究設(shè)計(jì)決定，這有助于保證試驗(yàn)的公平性”），避免暗示分組信息。（二）盲法實(shí)施階段1.受試者入組與隨機(jī)化分配研究者按納入/排除標(biāo)準(zhǔn)篩選受試者，入組后通過中央隨機(jī)系統(tǒng)（或研究中心隨機(jī)號列表）獲取唯一編號，藥師根據(jù)編號發(fā)放對應(yīng)盲態(tài)藥物，記錄“藥物編號-受試者編號”關(guān)聯(lián)表（僅保留編號，不記錄分組）。雙盲試驗(yàn)中，研究者需嚴(yán)格遵循“盲態(tài)問診”原則，問診記錄應(yīng)避免包含“試驗(yàn)藥”“安慰劑”等暗示性表述，不良事件描述需中性（如“頭暈”而非“服用對照藥后頭暈”）。2.盲態(tài)監(jiān)測與數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（DMC）在盲態(tài)下審核中期數(shù)據(jù)（如安全性數(shù)據(jù)、有效性趨勢），僅能獲取“編碼后的分組信息”（如A組/B組），禁止與研究者討論具體組別對應(yīng)的藥物類型。數(shù)據(jù)管理員需對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行盲態(tài)鎖定，確保統(tǒng)計(jì)分析前分組信息不被泄露，鎖定后的數(shù)據(jù)需經(jīng)申辦方與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)雙重審核。3.盲法維護(hù)與風(fēng)險(xiǎn)防控試驗(yàn)藥物與模擬劑需分柜儲存（若外觀完全一致可同柜，但需雙人雙鎖管理），藥師發(fā)放時(shí)需核對受試者編號與藥物編號，禁止根據(jù)“用藥反應(yīng)”推測分組（如“患者癥狀改善，可能用了試驗(yàn)藥”）。若發(fā)生藥物破損、混淆等情況，需立即啟動盲態(tài)應(yīng)急處理：由藥師與監(jiān)查員共同核對剩余藥物編號，重新編盲后替換，記錄事件原因與處理過程，避免破盲。（三）應(yīng)急破盲與處理1.破盲觸發(fā)條件僅在以下情況可申請破盲（需經(jīng)倫理委員會或申辦方醫(yī)學(xué)總監(jiān)批準(zhǔn)）：受試者發(fā)生危及生命的SAE，需根據(jù)分組調(diào)整治療（如試驗(yàn)藥為抗凝劑，對照組為安慰劑，受試者出血需立即停藥）；試驗(yàn)藥物超量使用（如誤服雙倍劑量），需判斷藥物類型以評估毒性；其他倫理批準(zhǔn)的特殊情況（如試驗(yàn)方案偏離需明確分組責(zé)任）。2.破盲操作流程研究者填寫《應(yīng)急破盲申請表》，說明破盲原因、受試者編號，經(jīng)倫理/申辦方批準(zhǔn)后，由授權(quán)人員（如研究中心PI或藥師）拆閱對應(yīng)應(yīng)急信件，記錄破盲時(shí)間、人員、原因及分組信息。破盲后，該受試者數(shù)據(jù)需在盲態(tài)分析時(shí)單獨(dú)標(biāo)記（如注明“已破盲”），統(tǒng)計(jì)師需在分析報(bào)告中說明破盲對結(jié)果的影響。3.破盲后管理研究者需立即調(diào)整治療方案（如破盲后為安慰劑組，需啟動開放標(biāo)簽的試驗(yàn)藥治療），并記錄“破盲后治療措施”；監(jiān)查員需在24小時(shí)內(nèi)將破盲情況上報(bào)申辦方，申辦方需評估是否需調(diào)整試驗(yàn)方案（如增加樣本量、修改納入標(biāo)準(zhǔn)）。（四）試驗(yàn)結(jié)束與揭盲階段1.盲態(tài)鎖定與揭盲準(zhǔn)備試驗(yàn)結(jié)束后，數(shù)據(jù)管理員對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行最終盲態(tài)鎖定，統(tǒng)計(jì)師基于“編碼后的分組信息”完成初步分析（如描述性統(tǒng)計(jì)、安全性匯總），并生成《盲態(tài)分析報(bào)告》。2.揭盲流程首次揭盲：由第三方（如申辦方統(tǒng)計(jì)師）拆閱“可揭盲的盲底”，獲取“編碼-分組”對應(yīng)關(guān)系（如A組為試驗(yàn)藥，B組為安慰劑），并通知統(tǒng)計(jì)師進(jìn)行第二次揭盲（公開具體分組信息）。揭盲后，統(tǒng)計(jì)師需重新分析數(shù)據(jù)（如計(jì)算組間差異、P值），生成《最終統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告》，確保揭盲前后的分析邏輯一致。3.文檔歸檔所有盲法相關(guān)文件（隨機(jī)分配表、應(yīng)急信件、破盲記錄、揭盲報(bào)告等）需與臨床試驗(yàn)主文檔（TrialMasterFile,TMF）一并歸檔，保存至試驗(yàn)藥物獲批后至少5年（或法規(guī)要求的更長時(shí)間）。五、質(zhì)量控制與稽查要點(diǎn)1.監(jiān)查環(huán)節(jié)監(jiān)查員需定期核查：藥物發(fā)放記錄（是否與隨機(jī)號一致，有無錯(cuò)發(fā)、漏發(fā)）；應(yīng)急信件完整性（是否有未經(jīng)批準(zhǔn)的拆閱）；研究者病歷記錄（是否存在暗示分組的表述，如“試驗(yàn)藥組患者”）。2.稽查環(huán)節(jié)稽查人員需重點(diǎn)審核：盲法設(shè)計(jì)的科學(xué)性（隨機(jī)化方法是否合理，模擬劑是否與試驗(yàn)藥一致）；破盲記錄的合規(guī)性（原因是否充分，審批流程是否完整）；揭盲后的數(shù)據(jù)一致性（盲態(tài)分析與揭盲后分析的邏輯差異是否合理）。3.培訓(xùn)效果評估通過“盲法操作考核”（如情景模擬：受試者詢問藥物類型，研究者如何應(yīng)答）評估人員掌握程度，考核不通過者需重新培訓(xùn)。六、注意事項(xiàng)1.盲法設(shè)計(jì)的可行性：需結(jié)合試驗(yàn)類型選擇盲法（如腫瘤試驗(yàn)因治療手段差異大，單盲更可行；降壓藥試驗(yàn)可采用雙盲），避免因盲法設(shè)計(jì)不當(dāng)導(dǎo)致受試者脫落（如模擬劑副作用與試驗(yàn)藥差異大）。2.模擬劑的質(zhì)量控制：需委托具備GMP資質(zhì)的機(jī)構(gòu)生產(chǎn)，確保與試驗(yàn)藥在溶出度、崩解時(shí)限等關(guān)鍵指標(biāo)上一致（若為片劑），或在氣味、口感上無差異（若為口服溶液）。3.應(yīng)急破盲的謹(jǐn)慎性：嚴(yán)禁因“推測療效”“方便記錄”等非醫(yī)學(xué)原因破盲，破盲后需及時(shí)上報(bào)，避免影響整體試驗(yàn)的盲態(tài)。七、附錄附錄1：《應(yīng)急破盲申請表》（模板）附錄2：《盲態(tài)問診話術(shù)指南》（示