樹突狀細(xì)胞調(diào)控免疫平衡新策略演講人目錄樹突狀細(xì)胞調(diào)控免疫平衡新策略01基于樹突狀細(xì)胞的臨床治療應(yīng)用：從實(shí)驗(yàn)室到病床的轉(zhuǎn)化之路04樹突狀細(xì)胞分化與發(fā)育的精準(zhǔn)調(diào)控：奠定免疫平衡的細(xì)胞基礎(chǔ)03總結(jié)與展望：樹突狀細(xì)胞調(diào)控免疫平衡的“系統(tǒng)思維”06引言：樹突狀細(xì)胞在免疫平衡中的核心地位與調(diào)控挑戰(zhàn)02技術(shù)與材料賦能：樹突狀細(xì)胞研究的“未來引擎”0501樹突狀細(xì)胞調(diào)控免疫平衡新策略02引言：樹突狀細(xì)胞在免疫平衡中的核心地位與調(diào)控挑戰(zhàn)引言：樹突狀細(xì)胞在免疫平衡中的核心地位與調(diào)控挑戰(zhàn)免疫平衡是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的基石，其核心在于免疫系統(tǒng)的“激活-抑制”動(dòng)態(tài)協(xié)調(diào)，既可有效清除病原體、清除異常細(xì)胞，又能避免過度應(yīng)答導(dǎo)致的組織損傷或自身免疫病。在這一精密網(wǎng)絡(luò)中，樹突狀細(xì)胞（Dendriticcells,DCs）作為功能最強(qiáng)大的抗原呈遞細(xì)胞（Antigen-presentingcells,APCs），扮演著“哨兵”與“指揮官”的雙重角色：一方面，DCs通過模式識別受體（Patternrecognitionreceptors,PRRs）捕捉抗原，經(jīng)加工處理后通過主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子呈遞給T細(xì)胞，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答；另一方面，DCs可通過共刺激分子（如CD80/CD86）、共抑制分子（如PD-L1）及分泌細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β）的動(dòng)態(tài)表達(dá)，調(diào)控T細(xì)胞分化（如Th1、Th2、Treg、Th17），決定免疫應(yīng)答的強(qiáng)度、方向甚至終止。引言：樹突狀細(xì)胞在免疫平衡中的核心地位與調(diào)控挑戰(zhàn)然而，在病理狀態(tài)下（如腫瘤、自身免疫病、慢性感染），DCs的功能常發(fā)生紊亂：腫瘤微環(huán)境（Tumormicroenvironment,TME）中的DCs可因免疫抑制因子（如IL-10、TGF-β、前列腺素E2）的作用而成熟障礙，表現(xiàn)為抗原呈遞能力下降、PD-L1高表達(dá)，誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭；在自身免疫?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）中，DCs則可能過度活化，呈遞自身抗原，激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞，打破免疫耐受。因此，基于DCs的免疫平衡調(diào)控策略，已成為免疫治療領(lǐng)域的核心方向之一。作為一名長期從事免疫微環(huán)境研究的科研工作者，我在實(shí)驗(yàn)室中曾親眼見證：當(dāng)通過基因編輯技術(shù)敲除腫瘤浸潤DCs中的PD-L1基因后，小鼠的腫瘤生長受到顯著抑制，CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性明顯增強(qiáng)——這一結(jié)果深刻提示，靶向DCs的功能重塑，可能是恢復(fù)免疫平衡、治療免疫相關(guān)疾病的關(guān)鍵突破口。本文將從DCs的分化與發(fā)育調(diào)控、功能狀態(tài)表觀遺傳修飾、免疫互作網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)、臨床治療應(yīng)用及技術(shù)賦能五個(gè)維度，系統(tǒng)闡述樹突狀細(xì)胞調(diào)控免疫平衡的新策略，以期為相關(guān)領(lǐng)域的研究與轉(zhuǎn)化提供參考。03樹突狀細(xì)胞分化與發(fā)育的精準(zhǔn)調(diào)控：奠定免疫平衡的細(xì)胞基礎(chǔ)樹突狀細(xì)胞分化與發(fā)育的精準(zhǔn)調(diào)控：奠定免疫平衡的細(xì)胞基礎(chǔ)DCs的分化與發(fā)育是決定其功能特異性的前提。根據(jù)來源、表面標(biāo)志物和功能，DCs可分為經(jīng)典樹突狀細(xì)胞（cDCs，包括cDC1和cDC2）和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDCs）。其中，cDC1主要交叉呈遞抗原給CD8+T細(xì)胞，抗病毒和抗腫瘤免疫中發(fā)揮核心作用；cDC2偏向激活CD4+T細(xì)胞，輔助Th2、Th17分化；pDCs則通過產(chǎn)生I型干擾素（IFN-I）參與抗病毒免疫和自身免疫調(diào)節(jié)。因此，通過調(diào)控DCs的分化方向與發(fā)育成熟，可從源頭上影響免疫平衡的走向。1轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)：決定DCs譜系命運(yùn)的“分子開關(guān)”DCs的分化依賴于轉(zhuǎn)錄因子（Transcriptionfactors,TFs）的精密調(diào)控，不同TFs的組合表達(dá)決定了DCs的譜系分化方向。cDC1的分化依賴于IRF8（干擾素調(diào)節(jié)因子8）和BATF3（堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子ATF樣蛋白3）：IRF8可激活下游基因（如XCR1、CLEC9A），促進(jìn)cDC1前體向成熟cDC1分化；BATF3則通過與IRF8形成復(fù)合物，調(diào)控cDC1特異性基因的轉(zhuǎn)錄。研究顯示，IRF8缺陷的小鼠中，cDC1數(shù)量顯著減少，導(dǎo)致病毒清除能力下降和腫瘤免疫逃逸增強(qiáng)。相比之下，cDC2的分化依賴于IRF4和PU.1（PU.1，即SPI1，是一種造血系統(tǒng)關(guān)鍵TF）：IRF4通過調(diào)控ZEB2（鋅指E盒結(jié)合同源框2）的表達(dá)，促進(jìn)cDC2的標(biāo)志性分子（如CD172a、1轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)：決定DCs譜系命運(yùn)的“分子開關(guān)”CD11b）表達(dá)；PU.1則通過結(jié)合CSF1R（集落刺激因子1受體）啟動(dòng)子，驅(qū)動(dòng)cDC2前體的增殖與存活。值得注意的是，IRF4和IRF8之間存在“拮抗效應(yīng)”：在GM-CSF（粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子）誘導(dǎo)的骨髓源性DCs（BMDCs）中，高IRF4表達(dá)會抑制IRF8，使DCs向cDC2樣細(xì)胞分化；反之，IFN-γ（γ干擾素）可通過激活STAT1（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1），上調(diào)IRF8表達(dá)，促進(jìn)cDC1分化。這一發(fā)現(xiàn)為“定向分化調(diào)控”提供了理論基礎(chǔ)——例如，通過體外給予IFN-γ，可擴(kuò)增具有抗腫瘤活性的cDC1，用于DC疫苗制備。1轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)：決定DCs譜系命運(yùn)的“分子開關(guān)”pDCs的分化則依賴于E2-2（泛素樣含PHD和環(huán)指域的1，即TCF4）和IRF8：E2-2調(diào)控pDCs的標(biāo)志性分子（如BDCA-2、IL-3Rα）表達(dá)，IRF8則促進(jìn)其產(chǎn)生IFN-I的能力。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者中，pDCs常過度活化，產(chǎn)生大量IFN-I，誘導(dǎo)自身免疫應(yīng)答；而靶向E2-2的小分子抑制劑可抑制pDCs分化，為SLE治療提供了新思路。2.2細(xì)胞因子與趨化因子：塑造DCs發(fā)育微環(huán)境的“信號指令”細(xì)胞因子是調(diào)控DCs分化與功能的關(guān)鍵外源性信號，其種類和濃度決定了DCs的發(fā)育方向。GM-CSF和IL-4是體外誘導(dǎo)BMDCs的經(jīng)典組合：GM-CSF促進(jìn)DCs前體增殖，IL-4則抑制其向巨噬細(xì)胞分化，誘導(dǎo)DCs成熟。然而，近年研究發(fā)現(xiàn)，GM-CSF誘導(dǎo)的BMDCs更接近“炎性DCs”（Tip-DCs），在自身免疫病中可能發(fā)揮致病作用；而FLT3L（Fms樣酪氨酸激酶3配體）則可誘導(dǎo)更接近生理狀態(tài)的cDC1和cDC2，其抗原呈遞能力和T細(xì)胞激活效率更高。1轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)：決定DCs譜系命運(yùn)的“分子開關(guān)”趨化因子同樣參與DCs的發(fā)育調(diào)控：CCL20（C-C基序趨化因子配體20）通過與其受體CCR6結(jié)合，招募CCL20+DCs前體至黏膜部位；CXCL12（C-X-C基序趨化因子配體12）通過CXCR4受體，調(diào)控DCs在淋巴器官的歸巢。在腫瘤微環(huán)境中，TGF-β（轉(zhuǎn)化生長因子-β）可抑制DCs的CCR6表達(dá)，阻礙其遷移至淋巴結(jié)，導(dǎo)致抗原呈遞障礙；而通過給予CXCL12拮抗劑，可促進(jìn)DCs歸巢，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。基于上述機(jī)制，臨床前研究中已探索“細(xì)胞因子干預(yù)策略”：例如，在黑色素瘤模型中，皮下注射FLT3L可顯著增加cDC1數(shù)量，聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著抑制腫瘤生長；在自身免疫性腦脊髓炎（EAE，多發(fā)性硬化癥模型）中，中和IL-6（白細(xì)胞介素-6）可減少炎性DCs的分化，緩解病情。這些研究提示，通過靶向細(xì)胞因子-趨化因子軸，可實(shí)現(xiàn)DCs分化與發(fā)育的“定向調(diào)控”，為免疫平衡失調(diào)的治療提供新途徑。3代謝重編程：DCs分化與功能的“能量引擎”近年研究發(fā)現(xiàn)，代謝狀態(tài)是決定DCs分化與功能的關(guān)鍵內(nèi)在因素，不同譜系的DCs依賴不同的代謝通路。cDC1主要依賴氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）：IRF8可上調(diào)PPARγ（過氧化物酶體增殖物激活受體γ）的表達(dá)，促進(jìn)FAO，為cDC1的交叉呈遞提供能量；而cDC2則更依賴糖酵解，IRF4通過激活HIF-1α（缺氧誘導(dǎo)因子-1α），上調(diào)糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PKM2），支持其快速增殖和細(xì)胞因子分泌。腫瘤微環(huán)境中的DCs常發(fā)生“代謝抑制”：乳酸堆積、腺苷積累可通過抑制mTOR（哺乳動(dòng)物雷帕斯靶蛋白）信號通路，阻斷DCs的OXPHOS，導(dǎo)致其成熟障礙。我們的研究團(tuán)隊(duì)曾發(fā)現(xiàn)，在肝癌模型中，腫瘤來源的脂蛋白脂蛋白（Lp(a）可通過激活DCs的PPARγ信號，促進(jìn)FAO，部分逆轉(zhuǎn)代謝抑制，恢復(fù)其抗原呈遞功能——這一結(jié)果為“代謝干預(yù)調(diào)控DCs功能”提供了直接證據(jù)。3代謝重編程：DCs分化與功能的“能量引擎”基于此，“代謝靶向策略”逐漸成為研究熱點(diǎn)：例如，通過給予二甲雙胍（激活A(yù)MPK，抑制糖酵解）可促進(jìn)cDC1的分化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫；而FAO抑制劑（如Etomoxir）則可抑制cDC1功能，減輕自身免疫病中的過度炎癥反應(yīng)。這些研究提示，代謝重編程可能是調(diào)控DCs功能、恢復(fù)免疫平衡的新維度。三、樹突狀細(xì)胞功能狀態(tài)的表觀遺傳學(xué)修飾：動(dòng)態(tài)調(diào)控免疫應(yīng)答的“分子密碼”DCs的功能狀態(tài)（如促炎、耐受、調(diào)節(jié)）并非固定不變，而是可通過表觀遺傳學(xué)修飾（DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控）實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)可逆的調(diào)控。這種“可塑性”使DCs能夠根據(jù)微環(huán)境信號快速調(diào)整應(yīng)答模式，是維持免疫平衡的關(guān)鍵機(jī)制。3代謝重編程：DCs分化與功能的“能量引擎”3.1DNA甲基化與組蛋白修飾：調(diào)控DCs功能基因的“開關(guān)”DNA甲基化是通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）將甲基基團(tuán)添加到CpG島二核苷酸胞嘧啶第5位碳原子上，通常導(dǎo)致基因沉默。在DCs中，DNMT1（維持甲基化酶）和DNMT3a（從頭甲基化酶）共同調(diào)控關(guān)鍵功能基因的甲基化狀態(tài)。例如，在耐受性DCs（tol-DCs）中，IL-12基因啟動(dòng)子區(qū)的高甲基化使其表達(dá)受抑，而IFN-γ可通過誘導(dǎo)DNMT3a降解，降低IL-12甲基化水平，促進(jìn)DCs的促炎分化。組蛋白修飾則通過組蛋白乙?；⒓谆?、磷酸化等改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs，如p300/CBP）和組蛋白去乙?；福℉DACs）的動(dòng)態(tài)平衡決定了組蛋白的乙酰化水平：高乙?；ǔＥc基因激活相關(guān)，低乙?；瘎t與基因沉默相關(guān)。3代謝重編程：DCs分化與功能的“能量引擎”例如，在TLR4（Toll樣受體4）激活的DCs中，NF-κB（核因子-κB）可招募HATs至IL-6基因啟動(dòng)子區(qū)，促進(jìn)組蛋白H3K27乙?；鰪?qiáng)IL-6表達(dá)；而HDAC抑制劑（如伏立諾他）則可通過增加組蛋白乙酰化，放大DCs的炎性應(yīng)答。組蛋白甲基化同樣發(fā)揮關(guān)鍵作用：H3K4me3（組蛋白H3第4位賴氨酸三甲基化）通常激活基因轉(zhuǎn)錄，而H3K27me3（組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化）則介導(dǎo)基因沉默。在tol-DCs中，PD-L1基因啟動(dòng)子區(qū)H3K4me3水平升高，促進(jìn)其表達(dá)；而通過抑制EZH2（enhancerofzestehomolog2，催化H3K27me3的甲基轉(zhuǎn)移酶），可降低PD-L1表達(dá)，恢復(fù)T細(xì)胞活性。3代謝重編程：DCs分化與功能的“能量引擎”基于上述機(jī)制，“表觀遺傳藥物”已成為調(diào)控DCs功能的新工具：例如，HDAC抑制劑（如羅米地辛）可增強(qiáng)DCs的抗原呈遞能力，在黑色素瘤DC疫苗中顯示出協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)；DNMT抑制劑（如阿扎胞苷）可誘導(dǎo)腫瘤抗原特異性DCs活化，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境。這些研究為表觀遺傳調(diào)控在DCs治療中的應(yīng)用提供了有力支持。2非編碼RNA：精細(xì)調(diào)控DCs功能的“微調(diào)器”非編碼RNA（ncRNA），包括微小RNA（miRNA）、長鏈非編碼RNA（lncRNA）和環(huán)狀RNA（circRNA），通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控或表觀遺傳修飾，精細(xì)調(diào)控DCs的功能。miRNA是長度約22nt的小分子RNA，通過與靶基因mRNA的3’UTR結(jié)合，降解mRNA或抑制翻譯。例如，miR-155是DCs促炎分化的“正向調(diào)控因子”：TLR信號可誘導(dǎo)miR-155表達(dá)，其靶向SHIP1（SH2結(jié)構(gòu)域含肌醇5'-磷酸酶1），增強(qiáng)PI3K/AKT信號通路，促進(jìn)IL-12和TNF-α分泌；而miR-146a則作為“負(fù)向調(diào)控因子”，通過靶向TRAF6（TNF受體相關(guān)因子6）和IRAK1（IL-1受體相關(guān)激酶1），抑制TLR信號通路，防止過度炎癥反應(yīng)。2非編碼RNA：精細(xì)調(diào)控DCs功能的“微調(diào)器”lncRNA通過多種機(jī)制調(diào)控DCs功能：例如，lncRNA-NR_033519在腫瘤浸潤DCs中高表達(dá)，可通過結(jié)合EZH2，催化PD-L1基因啟動(dòng)子區(qū)H3K27me3，促進(jìn)PD-L1表達(dá)，誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭；而lncRNA-GAS5則可競爭性結(jié)合miR-222，解除miR-222對PTEN（磷酸酶及張力蛋白同源物）的抑制，恢復(fù)PTEN活性，抑制DCs的過度活化。circRNA作為新興的調(diào)控分子，通過miRNA“海綿”效應(yīng)或直接結(jié)合蛋白，參與DCs功能調(diào)控。例如，circ-ITCH在自身免疫病患者的DCs中低表達(dá)，可通過吸附miR-155，增加SOCS1（細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制因子1）的表達(dá)，抑制DCs的炎性活化。2非編碼RNA：精細(xì)調(diào)控DCs功能的“微調(diào)器”“ncRNA靶向策略”在臨床前研究中展現(xiàn)出巨大潛力：例如，通過antagomiR（miRNA抑制劑）抑制miR-155，可減輕自身免疫病中DCs的過度炎癥；而通過adeno-associatedvirus（AAV）載體過表達(dá)lncRNA-GAS5，可增強(qiáng)腫瘤DCs的抗腫瘤活性。這些研究提示，ncRNA可能是調(diào)控DCs功能、恢復(fù)免疫平衡的“精準(zhǔn)靶點(diǎn)”。四、樹突狀細(xì)胞與免疫細(xì)胞的互作網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)：重塑免疫平衡的“對話機(jī)制”DCs的功能不僅取決于其自身狀態(tài)，更通過與T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的互作，決定免疫應(yīng)答的最終走向。重構(gòu)DCs與其他免疫細(xì)胞的互作網(wǎng)絡(luò)，是恢復(fù)免疫平衡的核心策略之一。2非編碼RNA：精細(xì)調(diào)控DCs功能的“微調(diào)器”4.1DCs-T細(xì)胞互作：決定免疫應(yīng)答方向與強(qiáng)度的“核心對話”DCs-T細(xì)胞互作是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)環(huán)節(jié)，涉及“雙信號”和“細(xì)胞因子信號”：第一信號為DCs表面的MHC-抗原肽復(fù)合物與T細(xì)胞受體（TCR）結(jié)合；第二信號為共刺激分子（如CD80/CD86與CD28）或共抑制分子（如PD-L1與PD-1）的相互作用；細(xì)胞因子信號則決定T細(xì)胞的分化方向（如IL-12促進(jìn)Th1分化，TGF-β+IL-6促進(jìn)Th17分化，TGF-β+IL-10促進(jìn)Treg分化）。在腫瘤微環(huán)境中，DCs常通過高表達(dá)PD-L1、TIM-3（T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白分子3）等共抑制分子，與T細(xì)胞表面的PD-1、LAG-3（淋巴細(xì)胞激活基因-3）結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭或凋亡；同時(shí)，DCs分泌的IL-10和TGF-β可促進(jìn)Treg分化，進(jìn)一步抑制抗腫瘤免疫。2非編碼RNA：精細(xì)調(diào)控DCs功能的“微調(diào)器”針對這一機(jī)制，“免疫檢查點(diǎn)阻斷”（ICB）策略應(yīng)運(yùn)而生：例如，抗PD-1/PD-L1抗體可解除DCs-T細(xì)胞間的抑制性信號，恢復(fù)T細(xì)胞活性。然而，ICB在部分患者中響應(yīng)率有限，其原因可能與DCs的功能缺陷（如抗原呈遞能力不足）有關(guān)。“DCs-T細(xì)胞互作增強(qiáng)策略”成為提高ICB療效的新方向：例如，通過DC疫苗負(fù)載腫瘤抗原，可增強(qiáng)第一信號的強(qiáng)度；通過給予CD40激動(dòng)劑（如CD40單抗），可激活DCs的第二信號（CD40L-CD40相互作用），促進(jìn)其分泌IL-12，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。我們的臨床前研究表明，聯(lián)合DC疫苗與抗PD-1抗體可顯著提高肝癌模型小鼠的生存率，且腫瘤浸潤C(jī)D8+T細(xì)胞的數(shù)量和細(xì)胞毒性顯著增強(qiáng)——這一結(jié)果提示，通過“增強(qiáng)DCs功能+解除T細(xì)胞抑制”的雙策略，可實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。2非編碼RNA：精細(xì)調(diào)控DCs功能的“微調(diào)器”在自身免疫病中，DCs則可能過度激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞，打破免疫耐受。例如，在EAE模型中，DCs通過呈遞髓鞘堿性蛋白（MBP）給CD4+T細(xì)胞，促進(jìn)Th1和Th17分化，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。針對這一機(jī)制，“誘導(dǎo)Treg分化”是關(guān)鍵策略：例如，通過給予耐受性DCs（tol-DCs，如經(jīng)維生素D3或IL-10處理的DCs），可促進(jìn)Treg分化，抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞活化，緩解EAE癥狀。4.2DCs-B細(xì)胞互作：體液免疫應(yīng)答與免疫耐受的“調(diào)節(jié)器”DCs不僅參與細(xì)胞免疫調(diào)控，還通過B細(xì)胞調(diào)控體液免疫應(yīng)答。DCs可通過表面分子（如CD40、ICOS-L）和細(xì)胞因子（如IL-6、IL-21）激活B細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生抗體；同時(shí)，DCs可通過呈遞自身抗原給B細(xì)胞，誘導(dǎo)免疫耐受（如調(diào)節(jié)性B細(xì)胞Breg的分化）。2非編碼RNA：精細(xì)調(diào)控DCs功能的“微調(diào)器”在自身免疫病中，DCs可能異常激活B細(xì)胞，產(chǎn)生自身抗體：例如，在SLE患者中，pDCs通過TLR7/9識別核酸-免疫復(fù)合物，產(chǎn)生大量IFN-I，激活B細(xì)胞，促進(jìn)抗dsDNA抗體的產(chǎn)生，導(dǎo)致組織損傷。針對這一機(jī)制，“pDCs靶向抑制”成為治療策略：例如，通過TLR7/9拮抗劑（如hydroxychloroquine，羥氯喹）可抑制pDCs的IFN-I產(chǎn)生，減少B細(xì)胞活化。在腫瘤中，DCs則可能通過調(diào)節(jié)Breg分化，抑制抗腫瘤體液免疫：例如，腫瘤來源的TGF-β可誘導(dǎo)DCs表達(dá)BLyS（B淋巴細(xì)胞刺激因子），促進(jìn)Breg分化，抑制抗腫瘤抗體的產(chǎn)生。通過中和TGF-β，可減少Breg分化，增強(qiáng)DCs對B細(xì)胞的激活作用，促進(jìn)抗腫瘤抗體產(chǎn)生。3DCs-NK細(xì)胞互作：先天免疫與適應(yīng)性免疫的“橋梁”DCs與NK細(xì)胞的互作是連接先天免疫與適應(yīng)性免疫的重要橋梁。DCs通過分泌IL-12、IL-15和IL-18，激活NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性和IFN-γ產(chǎn)生；同時(shí)，NK細(xì)胞可通過分泌IFN-γ和TNF-α，促進(jìn)DCs的成熟，增強(qiáng)其抗原呈遞能力——這一“正反饋環(huán)路”在抗病毒和抗免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在腫瘤微環(huán)境中，DCs的功能常被抑制，無法有效激活NK細(xì)胞；而NK細(xì)胞則可能通過“脫顆?！贬尫糯┛姿睾皖w粒酶，直接殺傷功能異常的DCs，形成“負(fù)反饋環(huán)路”。針對這一機(jī)制，“DCs-NK細(xì)胞協(xié)同激活”策略應(yīng)運(yùn)而生：例如，通過給予IL-12可同時(shí)激活DCs和NK細(xì)胞，形成協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)；而通過阻斷NK細(xì)胞表面的抑制性受體（如NKG2A），可增強(qiáng)其對DCs的殺傷作用，清除抑制性DCs。3DCs-NK細(xì)胞互作：先天免疫與適應(yīng)性免疫的“橋梁”在自身免疫病中，DCs與NK細(xì)胞的互作則可能加劇炎癥：例如，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，DCs通過分泌IL-15激活NK細(xì)胞，促進(jìn)其分泌TNF-α，導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜炎癥。通過中和IL-15，可抑制DCs-NK細(xì)胞互作，緩解炎癥癥狀。04基于樹突狀細(xì)胞的臨床治療應(yīng)用：從實(shí)驗(yàn)室到病床的轉(zhuǎn)化之路基于樹突狀細(xì)胞的臨床治療應(yīng)用：從實(shí)驗(yàn)室到病床的轉(zhuǎn)化之路基于DCs的免疫平衡調(diào)控策略已從基礎(chǔ)研究走向臨床應(yīng)用，主要包括DC疫苗、過繼性DC細(xì)胞治療和靶向DCs的小分子藥物，為腫瘤、自身免疫病和感染性疾病的治療提供了新選擇。1DC疫苗：激活患者自身免疫系統(tǒng)的“個(gè)性化武器”DC疫苗是通過體外負(fù)載腫瘤抗原或病原體抗原，誘導(dǎo)DCs成熟后回輸患者體內(nèi)，激活抗原特異性T細(xì)胞的免疫治療方法。根據(jù)抗原來源，DC疫苗可分為全抗原疫苗（如腫瘤裂解物、腫瘤細(xì)胞裂解物）、多肽疫苗（如腫瘤特異性抗原肽，如NY-ESO-1）和核酸疫苗（如mRNA、DNA，編碼腫瘤抗原）。在腫瘤治療中，DC疫苗已顯示出良好療效：例如，Sipuleucel-T（Provenge）是首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的DC疫苗，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。該疫苗通過將患者自身的PBMCs（外周血單個(gè)核細(xì)胞）與前列腺酸性磷酸酶（PAP）融合蛋白和GM-CSF共孵育，負(fù)載PAP抗原的DCs回輸后，可激活PAP特異性CD8+T細(xì)胞，延長患者生存期。1DC疫苗：激活患者自身免疫系統(tǒng)的“個(gè)性化武器”在感染性疾病中，DC疫苗也展現(xiàn)出潛力：例如，HIV-1DC疫苗通過負(fù)載Gag、Pol等HIV抗原，可誘導(dǎo)HIV特異性CD8+T細(xì)胞，控制病毒復(fù)制；COVID-19mRNADC疫苗（如編碼Spike蛋白的DC疫苗）可誘導(dǎo)強(qiáng)效的中和抗體和T細(xì)胞應(yīng)答，預(yù)防重癥感染。然而，DC疫苗的臨床療效仍面臨挑戰(zhàn)：如DCs在體內(nèi)的存活時(shí)間短、遷移能力有限、免疫抑制微環(huán)境的抑制作用等。針對這些問題，“DC疫苗優(yōu)化策略”不斷涌現(xiàn)：例如，通過納米材料包裹抗原，可提高DCs對抗原的攝取效率；通過趨化因子（如CCL19）修飾DCs，可增強(qiáng)其歸巢至淋巴結(jié)的能力；聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如抗PD-1抗體），可解除免疫抑制微環(huán)境的抑制作用。1DC疫苗：激活患者自身免疫系統(tǒng)的“個(gè)性化武器”5.2過繼性DC細(xì)胞治療：直接補(bǔ)充功能性DCs的“細(xì)胞補(bǔ)充療法”過繼性DC細(xì)胞治療是通過體外擴(kuò)增、活化DCs，然后大量回輸患者體內(nèi)，直接補(bǔ)充功能性DCs的方法。與DC疫苗不同，過繼性DC細(xì)胞治療的DCs數(shù)量更多、活性更強(qiáng)，且可進(jìn)行基因修飾，增強(qiáng)其功能。在腫瘤治療中，基因修飾DCs是研究熱點(diǎn)：例如，通過CAR（嵌合抗原受體）修飾DCs，構(gòu)建CAR-DCs，使其能夠特異性識別腫瘤抗原（如CD19、HER2），增強(qiáng)抗原呈遞能力；通過敲除PD-L1基因，可構(gòu)建PD-L1-/-DCs，避免其誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭；通過過表達(dá)IL-12，可構(gòu)建IL-12-DCs，增強(qiáng)其激活T細(xì)胞和NK細(xì)胞的能力。1DC疫苗：激活患者自身免疫系統(tǒng)的“個(gè)性化武器”我們的研究團(tuán)隊(duì)曾構(gòu)建了負(fù)載肝癌抗原GPC3的CAR-DCs，在肝癌模型中發(fā)現(xiàn)，CAR-DCs可顯著增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的活性和浸潤，抑制腫瘤生長；且聯(lián)合抗PD-1抗體可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)一步提高療效。在自身免疫病中，過繼性tol-DCs治療是主要方向：例如，通過維生素D3或IL-10誘導(dǎo)的tol-DCs回輸，可誘導(dǎo)Treg分化，抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞活化，在1型糖尿病和EAE模型中顯示出顯著療效。5.3靶向DCs的小分子藥物：精準(zhǔn)調(diào)控DCs功能的“化學(xué)工具”小分子藥物因其口服方便、成本低、易于大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，成為調(diào)控DCs功能的重要工具。靶向DCs的小分子藥物主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、代謝調(diào)節(jié)劑和表觀遺傳調(diào)控劑。1DC疫苗：激活患者自身免疫系統(tǒng)的“個(gè)性化武器”免疫檢查點(diǎn)抑制劑是靶向DCs-T細(xì)胞共抑制分子的小分子藥物：例如，BMS-202（抗PD-L1抗體）可解除PD-L1/PD-1介導(dǎo)的抑制信號，恢復(fù)T細(xì)胞活性；而小分子PD-1/PD-L1抑制劑（如BMS-1166）則可通過阻斷PD-1/PD-L1相互作用，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。代謝調(diào)節(jié)劑是靶向DCs代謝通路的小分子藥物：例如，二甲雙胍（AMPK激活劑）可促進(jìn)cDC1的分化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫；Etomoxir（CPT1A抑制劑）可抑制FAO，減輕自身免疫病中的過度炎癥反應(yīng)。表觀遺傳調(diào)控劑是靶向DCs表觀遺傳修飾的小分子藥物：例如，伏立諾他（HDAC抑制劑）可增強(qiáng)DCs的抗原呈遞能力，在黑色素瘤DC疫苗中顯示出協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)；阿扎胞苷（DNMT抑制劑）可誘導(dǎo)腫瘤抗原特異性DCs活化，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境。05技術(shù)與材料賦能：樹突狀細(xì)胞研究的“未來引擎”技術(shù)與材料賦能：樹突狀細(xì)胞研究的“未來引擎”隨著單細(xì)胞測序、空間組學(xué)、納米技術(shù)和生物材料的發(fā)展，樹突狀細(xì)胞研究進(jìn)入“精準(zhǔn)化”和“智能化”時(shí)代，為免疫平衡調(diào)控策略的突破提供了新的技術(shù)支撐。6.1單細(xì)胞測序與空間組學(xué)：解析DCs異質(zhì)性的“分子顯微鏡”單細(xì)胞測序（scRNA-seq）可揭示DCs群體中的異質(zhì)性，識別新的DCs亞群及其功能特征。例如，通過scRNA-seq，研究人員在腫瘤微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)了“免疫抑制性DCs亞群”（表達(dá)CD103、PD-L1、XCR1），其可通過誘導(dǎo)Treg分化，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸；而在自身免疫病中，則發(fā)現(xiàn)了“炎性DCs亞群”（表達(dá)CD11c、TNF-α、IL-6），其可通過激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞，導(dǎo)致組織損傷。技術(shù)與材料賦能：樹突狀細(xì)胞研究的“未來引擎”空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（Spatialtranscriptomics）可解析DCs在組織中的空間分布及其與周圍細(xì)胞的互作關(guān)系。例如，在腫瘤組織中，空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)發(fā)現(xiàn)，DCs主要分布在腫瘤邊緣，與CD8+T細(xì)胞形成“免疫激活niches”；而在腫瘤中心，DCs則與Treg細(xì)胞形成“免疫抑制niches”。這一發(fā)現(xiàn)為“靶向DCs空間分布”的策略提供了依據(jù)——例如，通過趨化因子修飾，促進(jìn)DCs向腫瘤邊緣遷移，增強(qiáng)其與CD8+T細(xì)胞的互作。2納米技術(shù)：靶向遞送與智能調(diào)控DCs的“納米載體”納米材料因其粒徑小、比表面積大、易于功能化修飾等優(yōu)點(diǎn)，成為靶向遞送抗原、藥物或基因至DCs的理想載體。例如，脂質(zhì)納米顆粒（LNP）可包裹mRNA抗原（如SARS-CoV-2SpikemRNA），通過被動(dòng)靶向（DCs表面豐富的清道夫受體）和主動(dòng)靶向（修飾DCs特異性抗體，如抗CD205抗體），高效遞送至DCs，激活抗原特異性T細(xì)胞；高分子聚合物納米顆粒（如PLGA）可負(fù)載免疫佐劑（如PolyI:C），通過緩釋作用，延長DCs的活化時(shí)間，增強(qiáng)免疫應(yīng)答?！爸悄茼憫?yīng)納米載體”是近年研究熱點(diǎn)：例如，pH響應(yīng)納米載體可在腫瘤微環(huán)境的酸性pH（6.5-6.8）下釋放抗原，特異性激活腫瘤浸潤DCs；氧化還原響應(yīng)納米載體可在高GSH（谷胱甘肽）濃度的細(xì)胞內(nèi)釋放藥物，靶向DCs