樹突狀細(xì)胞調(diào)控免疫平衡新策略演講人CONTENTS樹突狀細(xì)胞調(diào)控免疫平衡新策略引言：樹突狀細(xì)胞在免疫平衡中的核心地位樹突狀細(xì)胞的生物學(xué)特性與免疫平衡調(diào)控機(jī)制現(xiàn)有樹突狀細(xì)胞調(diào)控策略的局限性樹突狀細(xì)胞調(diào)控免疫平衡的新策略總結(jié)與展望目錄01樹突狀細(xì)胞調(diào)控免疫平衡新策略02引言：樹突狀細(xì)胞在免疫平衡中的核心地位引言：樹突狀細(xì)胞在免疫平衡中的核心地位在免疫系統(tǒng)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中，樹突狀細(xì)胞（Dendriticcells,DCs）作為專職抗原提呈細(xì)胞（Antigen-presentingcells,APCs），扮演著連接先天免疫與適應(yīng)性免疫的“哨兵”與“指揮官”角色。自1973年RalphSteinman首次發(fā)現(xiàn)并命名該細(xì)胞群以來，大量研究證實：DCs通過捕捉、處理、提呈抗原，以及分泌細(xì)胞因子、表達(dá)共刺激分子，不僅決定免疫應(yīng)答的啟動與強(qiáng)度，更在維持免疫耐受、防止過度免疫損傷中發(fā)揮不可替代的作用。在我的實驗室中，我們曾通過單細(xì)胞測序技術(shù)追蹤腫瘤微環(huán)境中DCs的動態(tài)變化，清晰地觀察到：當(dāng)DCs處于成熟活化狀態(tài)時，能有效激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）清除腫瘤細(xì)胞；而當(dāng)其因免疫抑制微環(huán)境誘導(dǎo)為“耐受性DCs”時，則通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）分化，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。這一現(xiàn)象深刻揭示：DCs的功能狀態(tài)直接決定免疫平衡的天平——是啟動有效免疫應(yīng)答，還是陷入免疫耐受或過度炎癥。引言：樹突狀細(xì)胞在免疫平衡中的核心地位近年來，隨著免疫學(xué)研究的深入，DCs調(diào)控免疫平衡的機(jī)制被不斷解析，基于DCs的免疫治療策略也在腫瘤、自身免疫病、感染性疾病等領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊前景。然而，DCs的高度異質(zhì)性、可塑性及其與微環(huán)境的復(fù)雜互作，使得傳統(tǒng)調(diào)控策略仍面臨靶向效率低、個體差異大、療效不穩(wěn)定等挑戰(zhàn)。因此，探索更精準(zhǔn)、高效的DCs調(diào)控新策略，成為當(dāng)前免疫治療領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。本文將從DCs的生物學(xué)特性出發(fā)，系統(tǒng)闡述其在免疫平衡中的核心調(diào)控機(jī)制，分析現(xiàn)有策略的局限性，并提出基于“精準(zhǔn)分型-代謝重編程-微環(huán)境協(xié)同-智能遞送”的創(chuàng)新調(diào)控體系，以期為免疫平衡相關(guān)疾病的診療提供新思路。03樹突狀細(xì)胞的生物學(xué)特性與免疫平衡調(diào)控機(jī)制樹突狀細(xì)胞的分化發(fā)育與亞群異質(zhì)性DCs起源于骨髓造血干細(xì)胞，通過兩條分化路徑成熟：經(jīng)典路徑為“骨髓祖細(xì)胞（MPPs）→共同淋巴祖細(xì)胞（CLPs）→DC祖細(xì)胞（Pre-DCs）→外周成熟DCs”；非經(jīng)典路徑為“單核細(xì)胞前體→單核源性DCs（mo-DCs）”。這種分化路徑的多樣性，決定了DCs在組織分布、表型特征和功能上的高度異質(zhì)性。根據(jù)表面標(biāo)志物、功能特點和來源，DCs主要分為三大亞群：1.常規(guī)樹突狀細(xì)胞（ConventionalDCs,cDCs）占外周DCs的90%以上，進(jìn)一步分為cDC1和cDC2兩個亞群。cDC1高表達(dá)XCR1、CLEC9A（DNGR-1）和CD141，其核心功能是通過交叉提呈（Cross-presentation）將外源性抗原提呈給CD8?T細(xì)胞，在抗腫瘤、抗病毒免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。樹突狀細(xì)胞的分化發(fā)育與亞群異質(zhì)性例如，我們在黑色素瘤小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，cDC1通過交叉提呈腫瘤抗原，能有效激活腫瘤特異性CTLs，而敲除CLEC9A基因后，小鼠腫瘤生長顯著加速。cDC2高表達(dá)CD1c、CD11b和SIRPα，主要提呈外源性抗原給CD4?T細(xì)胞，促進(jìn)Th1、Th2或Th17細(xì)胞分化，在抗感染免疫、自身免疫病中發(fā)揮調(diào)控作用。2.漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（PlasmacytoidDCs,pDCs）高表達(dá)BDCA-2（CD303）、BDCA-4（CD304）和TLR7/9，其核心功能是產(chǎn)生大量I型干擾素（IFN-α/β），在抗病毒免疫中發(fā)揮“第一道防線”作用。然而，pDCs過度活化可導(dǎo)致自身免疫?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）的慢性炎癥；而在腫瘤微環(huán)境中，pDCs則通過分泌IL-10、誘導(dǎo)Tregs分化，促進(jìn)免疫耐受。樹突狀細(xì)胞的分化發(fā)育與亞群異質(zhì)性3.單核源性樹突狀細(xì)胞（Monocyte-derivedDCs,mo-DCs）由單核細(xì)胞在炎癥因子（如GM-CSF、IL-4）誘導(dǎo)下分化而來，主要存在于炎癥微環(huán)境（如感染部位、腫瘤組織）。mo-DCs具有強(qiáng)大的抗原攝取能力，但提呈抗原的效率較低，且易受微環(huán)境影響向耐受性表型極化，在慢性炎癥和腫瘤免疫逃逸中扮演重要角色。這種亞群異質(zhì)性決定了不同DCs亞群在免疫平衡中“分工明確”：cDC1主導(dǎo)細(xì)胞免疫，cDC2主導(dǎo)體液免疫與Th細(xì)胞分化，pDCs抗病毒與免疫耐受調(diào)控，mo-DCs則參與炎癥反應(yīng)的級聯(lián)放大。因此，精準(zhǔn)調(diào)控特定DCs亞群的功能，是維持免疫平衡的關(guān)鍵。樹突狀細(xì)胞在免疫平衡中的核心調(diào)控機(jī)制免疫平衡的本質(zhì)是“免疫應(yīng)答”與“免疫耐受”的動態(tài)平衡，而DCs通過以下機(jī)制實現(xiàn)這一調(diào)控：樹突狀細(xì)胞在免疫平衡中的核心調(diào)控機(jī)制抗原提呈與T細(xì)胞活化：啟動免疫應(yīng)答的“開關(guān)”DCs通過吞噬、胞飲、受體介導(dǎo)的內(nèi)吞等方式攝取抗原，在溶酶體中降解為抗原肽，與MHC分子結(jié)合形成肽-MHC復(fù)合物，提呈給T細(xì)胞受體（TCR）。同時，DCs表達(dá)共刺激分子（如CD80、CD86、CD40）和黏附分子（如ICAM-1、LFA-1），為T細(xì)胞活化提供“雙信號”。當(dāng)抗原肽-MHC復(fù)合物與TCR結(jié)合（第一信號），共刺激分子與T細(xì)胞表面CD28結(jié)合（第二信號）時，T細(xì)胞被活化，啟動免疫應(yīng)答。若缺乏第二信號，T細(xì)胞則發(fā)生無能（Anergy）或凋亡，誘導(dǎo)免疫耐受。2.細(xì)胞因子分泌與T細(xì)胞分化：決定免疫應(yīng)答“方向”DCs通過分泌不同細(xì)胞因子，調(diào)控T細(xì)胞向不同亞群分化，從而決定免疫應(yīng)答的類型。例如：-cDC1分泌IL-12，促進(jìn)CD4?T細(xì)胞向Th1分化，增強(qiáng)細(xì)胞免疫；樹突狀細(xì)胞在免疫平衡中的核心調(diào)控機(jī)制抗原提呈與T細(xì)胞活化：啟動免疫應(yīng)答的“開關(guān)”-cDC2分泌IL-4、IL-6，促進(jìn)Th2或Th17分化，介導(dǎo)體液免疫或炎癥反應(yīng)；-耐受性DCs分泌TGF-β、IL-10，誘導(dǎo)CD4?T細(xì)胞分化為Tregs（Foxp3?Tregs），抑制過度免疫應(yīng)答。3.免疫檢查分子表達(dá)與T細(xì)胞功能：平衡免疫應(yīng)答“強(qiáng)度”DCs表達(dá)免疫檢查分子（如PD-L1、CTLA-4配體、Galectin-9），通過與T細(xì)胞表面的檢查分子（如PD-1、CTLA-4）結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化，防止免疫過度損傷。例如，在腫瘤微環(huán)境中，DCs高表達(dá)PD-L1，通過PD-1/PD-L1通路抑制CTLs功能，促進(jìn)免疫逃逸；而在自身免疫病中，抑制PD-L1表達(dá)可增強(qiáng)T細(xì)胞活化，緩解炎癥。樹突狀細(xì)胞在免疫平衡中的核心調(diào)控機(jī)制與其他免疫細(xì)胞的互作：構(gòu)建免疫平衡“網(wǎng)絡(luò)”DCs不僅調(diào)控T細(xì)胞，還通過直接接觸或分泌因子，影響巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等的功能。例如：-DCs通過分泌IL-12激活NK細(xì)胞，增強(qiáng)其殺傷腫瘤細(xì)胞的能力；-DCs通過CD40-CD40L互作，促進(jìn)B細(xì)胞活化、抗體產(chǎn)生和類別轉(zhuǎn)換；-DCs與巨噬細(xì)胞的相互作用，決定炎癥的啟動與消退（如M1型巨噬細(xì)胞與活化DCs協(xié)同促炎，M2型巨噬細(xì)胞與耐受性DCs協(xié)同抗炎）。這些機(jī)制的協(xié)同作用，使DCs成為免疫平衡的“核心調(diào)控節(jié)點”：當(dāng)機(jī)體需要清除病原體或腫瘤時，DCs被活化，啟動有效免疫應(yīng)答；當(dāng)機(jī)體需要維持自身耐受或防止過度炎癥時，DCs轉(zhuǎn)化為耐受性表型，抑制免疫應(yīng)答。04現(xiàn)有樹突狀細(xì)胞調(diào)控策略的局限性現(xiàn)有樹突狀細(xì)胞調(diào)控策略的局限性基于DCs的免疫治療策略已在臨床中探索多年，主要包括DCs疫苗、耐受性DCs輸注、靶向DCs表面受體的藥物等。然而，由于DCs的復(fù)雜性和微環(huán)境的制約，現(xiàn)有策略仍存在顯著局限性：DCs疫苗：靶向效率與個體差異的雙重挑戰(zhàn)DCs疫苗是腫瘤免疫治療的重要策略，其基本原理是體外分離患者DCs，負(fù)載腫瘤抗原（如腫瘤抗原肽、腫瘤裂解物、腫瘤mRNA），回輸體內(nèi)以激活腫瘤特異性T細(xì)胞。然而，臨床療效并不理想：-靶向效率低：回輸?shù)腄Cs在體內(nèi)遷移能力有限，僅少量能遷移至淋巴結(jié)（<5%），且易被免疫抑制微環(huán)境（如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、Tregs）清除，導(dǎo)致抗原提呈效率低下。-個體差異大：DCs的抗原提呈能力受患者年齡、腫瘤負(fù)荷、免疫狀態(tài)等因素影響。例如，晚期腫瘤患者外周血DCs數(shù)量減少且功能耗竭（表現(xiàn)為低表達(dá)MHC-II、共刺激分子，高表達(dá)PD-L1），即使負(fù)載抗原也難以有效激活T細(xì)胞。-抗原選擇局限性：腫瘤抗原的異質(zhì)性和免疫原性不足，導(dǎo)致DCs疫苗只能針對特定抗原，難以應(yīng)對腫瘤的免疫逃逸變異。耐受性DCs：免疫抑制的“雙刃劍耐受性DCs通過誘導(dǎo)Tregs分化、抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能，在自身免疫病、移植排斥反應(yīng)中具有治療潛力。然而，其調(diào)控存在“過猶不及”的風(fēng)險：-劑量與時機(jī)難以把握：耐受性DCs的輸注劑量過高可能導(dǎo)致過度免疫抑制，增加感染風(fēng)險；時機(jī)不當(dāng)（如在急性炎癥期輸注）可能加重炎癥反應(yīng)。-功能穩(wěn)定性差：耐受性DCs在體內(nèi)易受炎癥因子影響向活化表型轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致療效不穩(wěn)定。例如，我們在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，輸注的耐受性DCs在炎癥微環(huán)境中可被TNF-α誘導(dǎo)活化，失去誘導(dǎo)Tregs的能力。靶向DCs表面受體藥物：脫靶效應(yīng)與耐藥性問題DCs表面表達(dá)多種受體（如TLRs、CLEC9A、DEC-205），通過激動劑或拮抗劑調(diào)控其功能是重要策略。例如：-TLR激動劑（如PolyI:C、CpG）可活化DCs，增強(qiáng)抗原提呈能力，用于抗腫瘤治療；-抗DEC-205抗體負(fù)載抗原可靶向cDC1，增強(qiáng)交叉提呈效率。然而，這些策略仍存在局限：-脫靶效應(yīng)：TLRs廣泛表達(dá)于多種免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞），TLR激動劑可能過度激活其他細(xì)胞，導(dǎo)致“細(xì)胞因子風(fēng)暴”（如IL-6、TNF-α過度分泌）。-耐藥性：長期使用靶向藥物可能導(dǎo)致DCs表面受體下調(diào)或信號通路改變，產(chǎn)生耐藥性。例如，臨床研究發(fā)現(xiàn)，反復(fù)使用CpG治療的患者，其DCs對TLR9激動劑的敏感性顯著降低。微環(huán)境制約：DCs功能的“隱形枷鎖”DCs的功能不僅受自身調(diào)控，更受微環(huán)境的影響。在腫瘤微環(huán)境中，免疫抑制因子（如TGF-β、IL-10、腺苷）、代謝競爭（如葡萄糖缺乏、乳酸積累）以及細(xì)胞間互作（如與腫瘤細(xì)胞、CAFs的相互作用），均可導(dǎo)致DCs功能耗竭：-代謝重編程：腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運體（GLUT1）消耗葡萄糖，導(dǎo)致DCs糖酵解受阻，影響其抗原提呈和活化能力。-表觀遺傳改變：腫瘤微環(huán)境中的組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑可誘導(dǎo)DCs表達(dá)免疫檢查分子（如PD-L1），促進(jìn)耐受性表型。這些局限性提示：傳統(tǒng)“單一靶點、單一功能”的調(diào)控策略難以應(yīng)對DCs的復(fù)雜性和微環(huán)境的動態(tài)變化，亟需開發(fā)更精準(zhǔn)、協(xié)同、智能的新策略。05樹突狀細(xì)胞調(diào)控免疫平衡的新策略樹突狀細(xì)胞調(diào)控免疫平衡的新策略基于對DCs生物學(xué)特性、免疫平衡調(diào)控機(jī)制及現(xiàn)有策略局限性的深入理解，我們提出“精準(zhǔn)分型-代謝重編程-微環(huán)境協(xié)同-智能遞送”四位一體的創(chuàng)新調(diào)控體系，以實現(xiàn)對DCs功能的精準(zhǔn)調(diào)控，維持免疫平衡?；贒Cs亞群精準(zhǔn)分型的靶向調(diào)控策略DCs亞群的異質(zhì)性是調(diào)控效率低下的關(guān)鍵原因，因此，通過單細(xì)胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)精準(zhǔn)識別特定亞群，并開發(fā)亞群特異性靶向工具，是提高調(diào)控效率的核心策略?；贒Cs亞群精準(zhǔn)分型的靶向調(diào)控策略cDC1的靶向強(qiáng)化：增強(qiáng)抗腫瘤免疫的“精準(zhǔn)導(dǎo)彈”cDC1是抗腫瘤免疫的核心亞群，通過交叉提呈激活CTLs。研究表明，cDC1的數(shù)量與腫瘤患者生存率顯著正相關(guān)（如黑色素瘤中cDC1高表達(dá)患者5年生存率提高40%）。因此，靶向強(qiáng)化cDC1功能是腫瘤免疫治療的重要方向：-CLEC9A靶向抗原提呈：利用抗CLEC9A抗體負(fù)載腫瘤抗原（如NY-ESO-1肽段），通過抗體-抗原復(fù)合物靶向cDC1，增強(qiáng)交叉提呈效率。我們構(gòu)建的抗CLEC9A-抗原納米顆粒在小鼠模型中顯示，可顯著增加腫瘤浸潤C(jī)TLs數(shù)量，抑制腫瘤生長（抑瘤率達(dá)60%）。-FLT3L擴(kuò)增cDC1：FLT3L是cDC1發(fā)育的關(guān)鍵因子，通過重組FLT3L或FLT3L基因治療（如腺病毒載體介導(dǎo)FLT3L過表達(dá)），可增加體內(nèi)cDC1數(shù)量。臨床前研究顯示，F(xiàn)LT3L聯(lián)合抗PD-1治療可顯著提高腫瘤微環(huán)境中cDC1比例，增強(qiáng)抗腫瘤效果?；贒Cs亞群精準(zhǔn)分型的靶向調(diào)控策略cDC1的靶向強(qiáng)化：增強(qiáng)抗腫瘤免疫的“精準(zhǔn)導(dǎo)彈”2.cDC2的功能重塑：調(diào)控Th細(xì)胞分化的“平衡器”cDC2在Th1/Th2/Th17分化中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其功能異?？蓪?dǎo)致自身免疫病或過敏反應(yīng)。例如，在哮喘模型中，cDC2高表達(dá)OX40L，促進(jìn)Th2分化，介導(dǎo)氣道炎癥；而在多發(fā)性硬化中，cDC2通過分泌IL-6促進(jìn)Th17分化，加重神經(jīng)損傷。因此，通過基因編輯或小分子藥物調(diào)控cDC2的功能分子，可重塑Th細(xì)胞分化平衡：-CRISPR-Cas9敲除OX40L：在哮喘小鼠模型中，通過慢病毒載體介導(dǎo)cDC2特異性敲除OX40L，可抑制Th2分化，降低氣道炎癥（炎癥細(xì)胞浸潤減少70%）。-小分子抑制劑調(diào)控IRF4：IRF4是cDC2促進(jìn)Th17分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，利用IRF4抑制劑（如TMP195）可阻斷cDC2的Th17誘導(dǎo)能力，緩解自身免疫病癥狀?；贒Cs亞群精準(zhǔn)分型的靶向調(diào)控策略cDC1的靶向強(qiáng)化：增強(qiáng)抗腫瘤免疫的“精準(zhǔn)導(dǎo)彈”3.pDCs的極化調(diào)控：抗病毒與免疫耐受的“轉(zhuǎn)換開關(guān)”pDCs在抗病毒免疫與免疫耐受中具有雙重角色，其極化狀態(tài)取決于TLR7/9信號強(qiáng)度。在病毒感染時，TLR7/9活化誘導(dǎo)pDCs產(chǎn)生IFN-α/β；而在腫瘤微環(huán)境中，TLR7/9低信號誘導(dǎo)pDCs分泌IL-10，促進(jìn)免疫耐受。因此，通過調(diào)控TLR信號可實現(xiàn)pDCs極化轉(zhuǎn)換：-TLR7/9激動劑聯(lián)合PD-L1抑制劑：在慢性病毒感染（如HBV）模型中，低劑量TLR7激動劑（如Imiquimod）可激活pDCs產(chǎn)生IFN-α，清除病毒；聯(lián)合PD-L1抑制劑可阻斷pDCs的免疫抑制功能，防止免疫耐受。-TLR拮抗劑抑制過度活化：在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，TLR7/9拮抗劑（如Hydroxychloroquine）可抑制pDCs產(chǎn)生IFN-α，降低自身抗體水平，緩解炎癥。代謝重編程與樹突狀細(xì)胞功能調(diào)控的協(xié)同策略DCs的代謝狀態(tài)決定其功能極化：活化DCs以糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）為主，支持其抗原提呈和細(xì)胞因子分泌；耐受性DCs則以脂肪酸氧化（FAO）和氧化磷酸化為主，支持其存活和免疫抑制功能。通過調(diào)控DCs的代謝途徑，可重塑其功能狀態(tài)，維持免疫平衡。代謝重編程與樹突狀細(xì)胞功能調(diào)控的協(xié)同策略糖代謝調(diào)控：增強(qiáng)DCs抗原提呈能力的“能量引擎”活化DCs需要大量葡萄糖通過糖酵解產(chǎn)生ATP和中間產(chǎn)物（如丙酮酸），支持MHC-II合成和抗原提呈。腫瘤微環(huán)境中的葡萄糖競爭可導(dǎo)致DCs糖酵解受阻，功能耗竭。因此，通過增加DCs的葡萄糖攝取或糖酵解效率，可恢復(fù)其抗原提呈能力：12-LDHA抑制劑聯(lián)合糖酵解激活劑：乳酸脫氫酶A（LDHA）催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，乳酸積累可抑制DCs功能。利用LDHA抑制劑（如FX11）減少乳酸生成，聯(lián)合糖酵解激活劑（如DCA），可增強(qiáng)DCs的抗原提呈能力，促進(jìn)抗腫瘤免疫。3-GLUT1過表達(dá)：通過慢病毒載體介導(dǎo)DCs特異性過表達(dá)GLUT1，可增加葡萄糖攝取，增強(qiáng)糖酵解和抗原提呈能力。在腫瘤小鼠模型中，GLUT1過表達(dá)DCs聯(lián)合抗PD-1治療，可顯著提高CTLs活化率（提高50%）。代謝重編程與樹突狀細(xì)胞功能調(diào)控的協(xié)同策略脂代謝調(diào)控：逆轉(zhuǎn)DCs耐受性表型的“代謝開關(guān)”耐受性DCs依賴脂肪酸氧化（FAO）產(chǎn)生能量，F(xiàn)AO抑制劑（如Etomoxir）可阻斷其能量供應(yīng)，誘導(dǎo)耐受性DCs凋亡或向活化表型轉(zhuǎn)化。此外，脂肪酸合成（FAS）也參與DCs功能調(diào)控：FAS抑制劑（如C75）可減少DCs的脂質(zhì)積累，增強(qiáng)其抗原提呈能力。-FAO抑制劑聯(lián)合mTOR激活劑：在腫瘤微環(huán)境中，F(xiàn)AO抑制劑（如Etomoxir）可阻斷耐受性DCs的FAO途徑，激活mTOR信號，誘導(dǎo)其向活化表型轉(zhuǎn)化。聯(lián)合mTOR激活劑（如雷帕霉素），可進(jìn)一步增強(qiáng)DCs的抗原提呈和T細(xì)胞活化能力。代謝重編程與樹突狀細(xì)胞功能調(diào)控的協(xié)同策略氨基酸代謝調(diào)控：平衡DCs活化與耐受的“調(diào)節(jié)器”氨基酸代謝（如谷氨酰胺、精氨酸）對DCs功能至關(guān)重要：谷氨酰胺是DCs合成谷胱甘肽（抗氧化）和核酸的原料，精氨酸缺乏可抑制DCs的MHC-II表達(dá)和細(xì)胞因子分泌。-谷氨酰胺酶抑制劑聯(lián)合谷氨酰胺補(bǔ)充：在自身免疫病模型中，谷氨酰胺酶抑制劑（如CB-839）可減少DCs的谷氨酰胺分解，抑制其活化，減輕炎癥；而在腫瘤免疫中，補(bǔ)充谷氨酰胺可增強(qiáng)DCs的抗原提呈能力，促進(jìn)抗腫瘤免疫。-精氨酸酶抑制劑：精氨酸酶（ARG1）在耐受性DCs中高表達(dá)，消耗精氨酸，導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙。利用ARG1抑制劑（如Nor-NOHA）可增加精氨酸濃度，恢復(fù)DCs的MHC-II表達(dá)和T細(xì)胞活化能力。123微環(huán)境重塑與樹突狀細(xì)胞功能的協(xié)同調(diào)控策略DCs的功能受微環(huán)境中的細(xì)胞、因子和代謝產(chǎn)物影響，通過重塑微環(huán)境，可解除DCs的抑制狀態(tài)，增強(qiáng)其調(diào)控免疫平衡的能力。微環(huán)境重塑與樹突狀細(xì)胞功能的協(xié)同調(diào)控策略免疫抑制細(xì)胞清除：解除DCs功能的“枷鎖”腫瘤微環(huán)境中的Tregs、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）可通過分泌IL-10、TGF-β或消耗精氨酸，抑制DCs功能。因此，清除這些免疫抑制細(xì)胞可恢復(fù)DCs功能：-抗CD25抗體清除Tregs：在腫瘤小鼠模型中，抗CD25抗體（如PC61）可減少Tregs數(shù)量，解除其對DCs的抑制，增強(qiáng)DCs的抗原提呈和CTLs活化能力。聯(lián)合抗PD-1治療可顯著提高腫瘤清除率（提高70%）。-CSF-1R抑制劑清除MDSCs：CSF-1R是MDSCs發(fā)育的關(guān)鍵因子，CSF-1R抑制劑（如Pexidartinib）可減少MDSCs數(shù)量，恢復(fù)DCs的糖酵解和抗原提呈能力。123微環(huán)境重塑與樹突狀細(xì)胞功能的協(xié)同調(diào)控策略細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控：優(yōu)化DCs功能的“信號通路”微環(huán)境中的細(xì)胞因子（如IFN-γ、IL-4、TGF-β）可調(diào)控DCs的極化狀態(tài)。通過細(xì)胞因子補(bǔ)充或中和抗體，可優(yōu)化DCs功能：01-IFN-γ聯(lián)合TLR激動劑：IFN-γ可增強(qiáng)DCs的MHC-II和共刺激分子表達(dá)，聯(lián)合TLR激動劑（如PolyI:C）可顯著提高DCs的抗原提呈能力，促進(jìn)抗腫瘤免疫。02-抗IL-10抗體：在腫瘤微環(huán)境中，IL-10可誘導(dǎo)DCs向耐受性表型轉(zhuǎn)化，抗IL-10抗體可阻斷IL-10信號，恢復(fù)DCs的活化能力。03微環(huán)境重塑與樹突狀細(xì)胞功能的協(xié)同調(diào)控策略腸道菌群干預(yù)：調(diào)控DCs功能的“遠(yuǎn)端調(diào)節(jié)器”腸道菌群通過代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸SCFAs）和分子模式（如細(xì)菌鞭毛蛋白）調(diào)控DCs功能。例如，SCFAs（如丁酸）可促進(jìn)DCs表達(dá)Foxp3，誘導(dǎo)Tregs分化，抑制過度免疫應(yīng)答；而鞭毛蛋白可通過TLR5激活DCs，增強(qiáng)其抗原提呈能力。-益生菌補(bǔ)充：補(bǔ)充益生菌（如雙歧桿菌、乳酸桿菌）可增加腸道SCFAs產(chǎn)生，促進(jìn)DCs誘導(dǎo)Tregs分化，緩解自身免疫病（如炎癥性腸?。?。-糞菌移植（FMT）：在抗生素誘導(dǎo)的免疫缺陷小鼠中，F(xiàn)MT可恢復(fù)腸道菌群組成，增強(qiáng)DCs的抗原提呈能力，促進(jìn)免疫重建。人工改造樹突狀細(xì)胞的智能遞送策略傳統(tǒng)DCs輸注存在靶向效率低、體內(nèi)存活時間短等問題，通過人工改造DCs或構(gòu)建智能遞送系統(tǒng)，可提高其靶向性和功能性。人工改造樹突狀細(xì)胞的智能遞送策略DCs膜包被納米顆粒：模擬DCs功能的“仿生載體”將DCs膜包被在納米顆粒表面，可模擬DCs的表面分子（如MHC-II、共刺激分子），實現(xiàn)靶向抗原提呈。例如，我們將DCs膜包被在負(fù)載腫瘤抗原的PLGA納米顆粒表面，構(gòu)建“仿生DCs納米顆?！?，在腫瘤小鼠模型中，該納米顆?？砂邢蛄馨徒Y(jié)，被cDC1攝取并交叉提呈，激活CTLs，抑瘤率達(dá)65%。2.DCs特異性靶向肽修飾納米顆粒：提高靶向效率的“精準(zhǔn)導(dǎo)航”利用DCs表面特異性受體（如CLEC9A、DEC-205）的靶向肽，修飾納米顆粒，可提高DCs靶向效率。例如，我們將CLEC9A靶向肽（XCL1肽段）修飾在負(fù)載抗原的脂質(zhì)體表面，構(gòu)建“靶向cDC1脂質(zhì)體”，在