核受體在代謝重編程中的靶向機(jī)制演講人2026-01-0804/核受體在脂代謝重編程中的靶向機(jī)制03/核受體在糖代謝重編程中的靶向機(jī)制02/代謝重編程的生物學(xué)內(nèi)涵與核受體的核心作用01/核受體家族的結(jié)構(gòu)特征與代謝調(diào)控基礎(chǔ)06/核受體靶向策略的技術(shù)進(jìn)展與挑戰(zhàn)05/核受體在能量代謝重編程中的靶向機(jī)制目錄07/總結(jié)與展望核受體在代謝重編程中的靶向機(jī)制作為長(zhǎng)期致力于代謝性疾病機(jī)制研究的科研工作者，我始終認(rèn)為核受體（nuclearreceptors,NRs）是連接細(xì)胞內(nèi)外代謝信號(hào)與基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的“分子開關(guān)”。在代謝重編程（metabolicreprogramming）這一生命科學(xué)領(lǐng)域的前沿方向中，核受體通過(guò)感知代謝物濃度變化、調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，深刻影響著細(xì)胞乃至機(jī)體的能量平衡、物質(zhì)代謝及病理生理過(guò)程。本文將從核受體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)出發(fā)，系統(tǒng)闡述其在糖、脂、能量代謝重編程中的靶向機(jī)制，分析當(dāng)前靶向策略的技術(shù)進(jìn)展與挑戰(zhàn)，并展望未來(lái)研究方向。01核受體家族的結(jié)構(gòu)特征與代謝調(diào)控基礎(chǔ)ONE核受體家族的結(jié)構(gòu)特征與代謝調(diào)控基礎(chǔ)核受體是一類配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子超家族，在進(jìn)化上高度保守，目前已發(fā)現(xiàn)人類基因組中48種核受體（如PPARs、LXRs、FXR、TRs等）。其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征決定了其作為“代謝感受器”的核心地位。1核受體的結(jié)構(gòu)域組成與功能典型的核受體包含五個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：-N端結(jié)構(gòu)域（A/B區(qū)）：含激活功能域1（AF-1），其轉(zhuǎn)錄活性受細(xì)胞信號(hào)通路（如磷酸化）調(diào)控，賦予核受體組織特異性；-DNA結(jié)合域（DBD，C區(qū)）：含兩個(gè)鋅指模體，特異性識(shí)別靶基因啟動(dòng)子區(qū)的激素反應(yīng)元件（HREs），如PPARs識(shí)別直接重復(fù)序列DR1，LXRs識(shí)別DR4；-鉸鏈區(qū)（D區(qū)）：連接DBD與配體結(jié)合域，影響核受體與DNA的結(jié)合穩(wěn)定性及亞細(xì)胞定位；-配體結(jié)合域（LBD，E區(qū)）：核心功能域，可結(jié)合內(nèi)源性代謝物（脂肪酸、膽汁酸）、激素或外源性藥物，其構(gòu)象變化決定核受體與共調(diào)節(jié)因子的招募模式；-C端結(jié)構(gòu)域（F區(qū)）：參與核受體二聚化及亞細(xì)胞定位調(diào)控。2核受體的分類與配體特性根據(jù)配體依賴性，核受體可分為兩類：-I型核受體（如GR、MR）：位于細(xì)胞質(zhì)，與熱休克蛋白（HSP90）形成復(fù)合物，配體（如皮質(zhì)醇）結(jié)合后轉(zhuǎn)位入核，以同源二聚體形式結(jié)合HREs；-II型核受體（如PPARs、LXRs、FXR）：主要位于細(xì)胞核，常以異源二聚體形式（如PPARs/RXRα、LXRs/RXRα）結(jié)合HREs，配體（如脂肪酸、氧化型膽固醇）結(jié)合后通過(guò)構(gòu)象變化調(diào)控轉(zhuǎn)錄活性。值得注意的是，許多核受體的內(nèi)源性配體是代謝中間產(chǎn)物，如PPARα的配體為游離脂肪酸及其衍生物，F(xiàn)XR的配體為膽汁酸，這使核受體成為“代謝狀態(tài)-基因表達(dá)”的直接橋梁。3核受體調(diào)控代謝的核心機(jī)制核受體通過(guò)“雙相調(diào)控”模式影響代謝重編程：-共激活/共抑制因子動(dòng)態(tài)招募：配體結(jié)合誘導(dǎo)LBD構(gòu)象變化，暴露或隱藏共調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合界面。例如，PPARγ配體（如噻唑烷二酮類）招募共激活因子（如CBP/p300），組蛋白乙酰化酶（HATs）激活靶基因轉(zhuǎn)錄；無(wú)配體時(shí)則招募共抑制因子（如N-CoR、HDACs），抑制轉(zhuǎn)錄。-串話（crosstalk）與其他信號(hào)通路：核受體與胰島素、AMPK、mTOR等信號(hào)通路存在廣泛交互。例如，PPARγ激活后通過(guò)增強(qiáng)IRS-1磷酸化改善胰島素敏感性；FXR可通過(guò)抑制SREBP-1c（固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c）拮抗胰島素信號(hào)驅(qū)動(dòng)的脂質(zhì)合成。02代謝重編程的生物學(xué)內(nèi)涵與核受體的核心作用ONE代謝重編程的生物學(xué)內(nèi)涵與核受體的核心作用代謝重編程是指細(xì)胞為適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境（如營(yíng)養(yǎng)剝奪、缺氧、病原體感染、癌變）而改變代謝途徑的過(guò)程，表現(xiàn)為底物利用偏好、能量代謝途徑及代謝產(chǎn)物譜系的顯著變化。核受體作為“代謝感受器”，在生理性（如運(yùn)動(dòng)、禁食）和病理性（如腫瘤、糖尿病、NAFLD）代謝重編程中均發(fā)揮核心調(diào)控作用。1生理性代謝重編程中的核受體角色在禁食狀態(tài)下，機(jī)體從“葡萄糖依賴”轉(zhuǎn)向“脂肪酸依賴”供能：-PPARα：在肝、肌肉中高表達(dá)，禁食時(shí)游離脂肪酸升高激活PPARα，上調(diào)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CD36/FAT）、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）等基因，促進(jìn)脂肪酸β氧化，生成酮體替代葡萄糖；-FXR：膽汁酸作為FXR配體，激活后抑制糖異生關(guān)鍵酶（G6Pase、PEPCK）表達(dá)，減少肝葡萄糖輸出，同時(shí)促進(jìn)膽汁酸排泄，維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)；-PGC-1α（共激活因子）：作為核受體（如PPARs、ERRs、TRs）的“共激活樞紐”，響應(yīng)禁食誘導(dǎo)的AMPK激活，促進(jìn)線粒體生物發(fā)生（通過(guò)NRF1/TFAM）和氧化磷酸化，增強(qiáng)能量代謝效率。2病理性代謝重編程與核受體失調(diào)代謝性疾病的核心特征是代謝重編程失控，而核受體表達(dá)或功能異常是關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素：-腫瘤：Warburg效應(yīng)（糖酵解增強(qiáng)、氧化磷酸化減弱）是腫瘤代謝重編程的典型表現(xiàn)。LXRβ在肝癌中低表達(dá)，其缺失導(dǎo)致SREBP-1c過(guò)度激活，促進(jìn)脂質(zhì)合成；而PPARγ在脂肪瘤中過(guò)度激活，促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化與脂質(zhì)堆積。-非酒精性脂肪肝病（NAFLD）：肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝重編程表現(xiàn)為脂肪酸合成增加、氧化減少。FXR在NAFLD患者肝組織中表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致膽汁酸合成障礙及SREBP-1c激活，加重肝脂肪變性；PPARα則因脂肪酸負(fù)荷過(guò)載而功能受損，進(jìn)一步削弱脂肪酸氧化能力。2病理性代謝重編程與核受體失調(diào)-2型糖尿?。═2DM）：骨骼肌胰島素抵抗與葡萄糖攝取減少密切相關(guān)。PPARγ基因多態(tài)性（如Pro12Ala）與T2DM風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)：突變型PPARγ轉(zhuǎn)錄活性降低，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞分化異常，游離脂肪酸溢出增多，通過(guò)“脂毒性”抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)。03核受體在糖代謝重編程中的靶向機(jī)制ONE核受體在糖代謝重編程中的靶向機(jī)制糖代謝重編程是代謝性疾病的核心環(huán)節(jié)，核受體通過(guò)調(diào)控葡萄糖攝取、糖酵解、糖異生等過(guò)程，維持糖穩(wěn)態(tài)，其靶向機(jī)制已成為糖尿病治療的重要研究方向。3.1PPARγ：胰島素sensitization的核心調(diào)控者PPARγ主要在脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和胰島β細(xì)胞中表達(dá)，是公認(rèn)的“脂肪細(xì)胞分化主調(diào)節(jié)因子”，也是T2DM治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。-靶基因調(diào)控：PPARγ/RXRα異源二聚體結(jié)合脂肪細(xì)胞特異性脂肪酸結(jié)合蛋白（aP2/FABP4）、脂聯(lián)素（adiponectin）基因啟動(dòng)子。脂聯(lián)素通過(guò)激活A(yù)MPK和PPARα信號(hào)，促進(jìn)肌肉葡萄糖攝取和肝臟脂肪酸氧化，改善胰島素敏感性；-胰島素信號(hào)串話：PPARγ激活后上調(diào)胰島素受體底物-1（IRS-1）表達(dá)，增強(qiáng)胰島素受體（IR）酪氨酸激酶活性，促進(jìn)GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜，增加葡萄糖攝??；核受體在糖代謝重編程中的靶向機(jī)制-臨床應(yīng)用：噻唑烷二酮類（TZDs，如羅格列酮）為PPARγ合成激動(dòng)劑，可顯著改善T2DM患者胰島素抵抗，但因其水腫、體重增加及骨折等副作用，臨床使用受限。近年來(lái)，選擇性PPARγ調(diào)節(jié)劑（SPPARγMs，如INT131）通過(guò)部分激活PPARγ，在保留降糖效果的同時(shí)減少副作用，成為研究熱點(diǎn)。2FXR：糖異生與糖脂代謝的“雙向調(diào)控器”FXR主要在肝、腸中表達(dá)，以膽汁酸為內(nèi)源性配體，通過(guò)“腸-肝軸”調(diào)控糖代謝。-抑制糖異生：FXR激活后通過(guò)小異源二聚體伴侶（SHP）間接抑制肝核因子-4α（HNF-4α）和糖異生關(guān)鍵酶（G6Pase、PEPCK）表達(dá)，減少肝葡萄糖輸出；-改善胰島素敏感性：FXR上調(diào)腸細(xì)胞中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15/19（FGF15/19），通過(guò)門靜脈循環(huán)至肝臟，結(jié)合FGFR4/β-Klotho復(fù)合物，抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）活性，減輕胰島素抵抗；-臨床進(jìn)展：FXR激動(dòng)劑（如奧貝膽酸、Cilofexor）在T2DM和NAFLD患者中顯示出降低血糖、改善肝脂肪變性的效果，但部分患者出現(xiàn)瘙癢、LDL升高等副作用，提示需優(yōu)化組織靶向性。3LXRα：糖原合成與糖酵解的正向調(diào)控者LXRα（肝X受體α）在肝臟中高表達(dá)，以氧化型膽固醇（如24(S)-羥基膽固醇）為配體，調(diào)控糖代謝關(guān)鍵基因：-糖原合成：LXRα激活后通過(guò)上調(diào)糖原合成酶激酶3β（GSK3β）抑制因子，激活糖原合成酶（GS），促進(jìn)糖原儲(chǔ)存；-糖酵解：LXRα增強(qiáng)磷酸果糖激酶-1（PFK1）和丙酮酸激酶M2（PKM2）表達(dá)，促進(jìn)糖酵解流，為細(xì)胞提供快速能量；-矛盾效應(yīng)：盡管LXRα激活可改善糖耐量，但其同時(shí)激活SREBP-1c，促進(jìn)脂肪酸合成，可能導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)積累。因此，開發(fā)“選擇性LXRβ激動(dòng)劑”（LXRβ在肝臟低表達(dá)，主要調(diào)控膽固醇外排）成為避免脂質(zhì)副作用的新策略。04核受體在脂代謝重編程中的靶向機(jī)制ONE核受體在脂代謝重編程中的靶向機(jī)制脂代謝重編程（如脂肪酸合成增加、氧化減少、膽固醇排泄障礙）是NAFLD、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的核心病理基礎(chǔ)，核受體通過(guò)調(diào)控脂肪酸攝取、合成、氧化及膽固醇代謝，維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。1PPARα：脂肪酸氧化的“主開關(guān)”PPARα是肝臟、心臟和肌肉中脂肪酸代謝的核心調(diào)控者，其配體包括脂肪酸、貝特類藥物（非諾貝特）等。-脂肪酸攝取與轉(zhuǎn)運(yùn)：PPARα上調(diào)CD36/FAT、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FATP）和脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP），促進(jìn)胞外脂肪酸進(jìn)入細(xì)胞；-β氧化調(diào)控：PPARα激活后上調(diào)CPT1A（限速酶）、ACOX1（酰輔酶A氧化酶1）及中鏈?；o酶A脫氫酶（MCAD）等基因，激活過(guò)氧化物酶體和線粒體β氧化途徑；-臨床應(yīng)用：貝特類藥物通過(guò)激活PPARα，降低血清甘油三酯（TG）、升高HDL-C，是治療高三酰甘油血癥的一線藥物。然而，其心血管獲益在糖尿病患者中存在爭(zhēng)議，提示需結(jié)合患者代謝特征個(gè)體化用藥。1PPARα：脂肪酸氧化的“主開關(guān)”4.2LXRα/β：膽固醇外排與合成的“平衡器”LXRs通過(guò)調(diào)控膽固醇代謝關(guān)鍵基因，維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)：-膽固醇外排：LXRα激活后上調(diào)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1（ABCA1）和G1（ABCG1），將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至apoA1形成HDL，促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)（RCT）；-膽固醇合成抑制：LXR誘導(dǎo)胰島素誘導(dǎo)基因（INSIG-1），通過(guò)抑制SREBP-2加工減少膽固醇合成；-矛盾與解決方案：肝臟特異性LXRα敲除小鼠可避免LXR激動(dòng)劑誘導(dǎo)的肝臟脂質(zhì)合成增加，同時(shí)保留RCT功能。基于此，開發(fā)“肝臟靶向LXR激動(dòng)劑”（如載脂蛋白E修飾的納米粒）成為減少副作用的新途徑。3FXR：膽汁酸代謝與脂質(zhì)合成的“負(fù)調(diào)控者”FXR通過(guò)調(diào)控膽汁酸合成與循環(huán)，間接影響脂質(zhì)代謝：-抑制膽汁酸合成：FXR激活后上調(diào)小異源二聚體伴侶（SHP），抑制膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）——膽汁酸合成的限速酶，減少膽固醇消耗；-抑制脂質(zhì)合成：FXR通過(guò)SHP抑制SREBP-1c加工，下調(diào)脂肪酸合成酶（FAS）、硬脂酰輔酶A去飽和酶1（SCD1）等基因表達(dá)；-腸肝循環(huán)調(diào)控：FXR上調(diào)腸細(xì)胞中膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（IBABP）和OSTα/β，促進(jìn)膽汁酸向腸腔排泄，減少腸肝循環(huán)中膽汁酸對(duì)肝臟的毒性作用。4SREBPs與核受體的交叉調(diào)控1SREBPs（SREBP-1a、-1c、-2）是脂質(zhì)合成的主控轉(zhuǎn)錄因子，其活性受核受體精細(xì)調(diào)控：2-LXR-SREBP-1c軸：LXRα激活直接誘導(dǎo)SREBP-1c轉(zhuǎn)錄，但過(guò)度激活則導(dǎo)致脂質(zhì)合成失控；3-PPARα-SREBP-1c拮抗：PPARα通過(guò)誘導(dǎo)SHP抑制SREBP-1c加工，拮抗脂肪酸合成；4-FXR-SREBP-1c負(fù)反饋：FXR激活后抑制SREBP-1c表達(dá)，阻斷脂質(zhì)合成通路。這種交叉調(diào)控確保了脂質(zhì)合成與分解的動(dòng)態(tài)平衡，其失衡是NAFLD發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。05核受體在能量代謝重編程中的靶向機(jī)制ONE核受體在能量代謝重編程中的靶向機(jī)制能量代謝重編程（如線粒體功能異常、能量產(chǎn)生減少）與肥胖、衰老及代謝綜合征密切相關(guān)，核受體通過(guò)調(diào)控線粒體生物發(fā)生、氧化磷酸化及產(chǎn)熱，維持能量平衡。1PGC-1α：核受體信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的“共激活樞紐”1PGC-1α（過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α）是能量代謝的核心調(diào)控者，其表達(dá)受運(yùn)動(dòng)、冷刺激、禁食等誘導(dǎo)，通過(guò)與核受體（PPARs、ERRs、TRs）互作，調(diào)控線粒體功能：2-線粒體生物發(fā)生：PGC-1α結(jié)合ERRα，上調(diào)核呼吸因子1/2（NRF1/2），進(jìn)而激活線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM），促進(jìn)mtDNA復(fù)制和線粒體合成；3-氧化磷酸化：PGC-1α激活PPARα，上調(diào)電子傳遞鏈復(fù)合物（I-V）亞基基因，增強(qiáng)ATP生成效率；4-適應(yīng)性產(chǎn)熱：在棕色脂肪組織（BAT）中，PGC-1α協(xié)同PPARγ和PRDM16，解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸氧化與產(chǎn)熱，對(duì)抗肥胖。2TRs（甲狀腺激素受體）：基礎(chǔ)代謝率的“調(diào)節(jié)器”甲狀腺激素（T3/T4）通過(guò)結(jié)合TRs（TRα、TRβ），調(diào)控能量代謝相關(guān)基因：-靜息能量消耗（REE）：TRβ激活后上調(diào)UCP1、DIO2（脫碘酶2）等基因，增加線粒體解偶聯(lián)，提高REE；-代謝靈活性：TRs促進(jìn)GLUT4轉(zhuǎn)位和糖酵解關(guān)鍵酶表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)體在不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下的代謝適應(yīng)性；-靶向策略：選擇性TRβ激動(dòng)劑（如Resmetirom）在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中可降低肝脂肪含量、改善肝纖維化，且對(duì)骨骼肌和心臟副作用較小，成為NASH治療的新希望。3AMPK與核受體的能量串話AMPK（AMP激活的蛋白激酶）是細(xì)胞的“能量感受器”，在能量缺乏時(shí)激活，通過(guò)磷酸化調(diào)控核受體活性：-抑制合成代謝：AMPK磷酸化PGC-1α（Ser538）抑制其轉(zhuǎn)錄活性，減少脂肪酸合成；磷酸化SREBP-1c，阻斷其加工與核轉(zhuǎn)位；-促進(jìn)分解代謝：AMPK激活PPARα，通過(guò)磷酸化增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)脂肪酸氧化；-與核受體協(xié)同：運(yùn)動(dòng)時(shí)AMPK激活PGC-1α，后者與PPARγ互作，增強(qiáng)骨骼肌葡萄糖攝取和線粒體功能，這種“運(yùn)動(dòng)-AMPK-核受體”軸是改善代謝健康的關(guān)鍵機(jī)制。06核受體靶向策略的技術(shù)進(jìn)展與挑戰(zhàn)ONE核受體靶向策略的技術(shù)進(jìn)展與挑戰(zhàn)基于核受體在代謝重編程中的核心作用，靶向核受體已成為代謝性疾病藥物研發(fā)的重要方向，但組織特異性、配體選擇性及副作用等問(wèn)題仍需解決。1小分子激動(dòng)劑/拮抗劑：從“廣譜”到“選擇性”-第一代藥物：如TZDs（PPARγ激動(dòng)劑）、貝特類藥物（PPARα激動(dòng)劑），雖有效但存在組織非特異性副作用；-第二代藥物：SPPARγMs（如INT131）通過(guò)部分激活PPARγ，保留胰島素增敏作用而減少水腫和體重增加；-雙/多靶點(diǎn)激動(dòng)劑：如Elafibranor（PPARα/δ激動(dòng)劑）和Saroglitazar（PPARα/γ激動(dòng)劑），通過(guò)同時(shí)調(diào)控糖脂代謝，改善T2DM合并NAFLD患者的代謝指標(biāo)，但需警惕靶點(diǎn)疊加副作用。2組織特異性靶向遞送系統(tǒng)利用納米技術(shù)、抗體偶聯(lián)等策略實(shí)現(xiàn)核受體藥物的肝、腸、脂肪組織特異性遞送，是減少全身副作用的關(guān)鍵：-肝靶向遞送：如GalNAc修飾的siRNA沉默肝臟FXR，或脂質(zhì)體包裹的LXR激動(dòng)劑富集于肝細(xì)胞；-腸靶向遞送：pH敏感型微球包裹FXR激動(dòng)劑，在腸道局部釋放，通過(guò)FXR-FGF15/19軸改善肝糖脂代謝，減少全身暴露。3213表觀遺傳與基因編輯靶向策略1核受體表達(dá)與功能受表觀遺傳修飾（DNA甲基化、組蛋白修飾）調(diào)控，靶向表觀遺傳酶可重塑核受體信號(hào)：2-DNA甲基化調(diào)控：DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（如5-aza-dC）可上調(diào)PPARγ在脂肪組織中的表達(dá)，改善胰島素抵抗；3-組蛋白修飾調(diào)控：組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi）如伏立諾他，通過(guò)增加組蛋白乙?；鰪?qiáng)PPARα靶基因轉(zhuǎn)錄；4-基因編輯：CRISPR/dCas9系統(tǒng)可特異性編輯核受體啟動(dòng)子區(qū)（如PPA