淋巴瘤輔助治療BCL2個體化靶向聯(lián)合演講人2026-01-08BCL2在淋巴瘤發(fā)病機制中的核心地位未來發(fā)展方向與挑戰(zhàn)個體化聯(lián)合治療中的關鍵考量因素BCL2個體化靶向聯(lián)合治療的策略與理論基礎現(xiàn)有BCL2靶向治療的進展與局限性目錄淋巴瘤輔助治療BCL2個體化靶向聯(lián)合作為血液腫瘤領域的臨床研究者與臨床實踐者，我始終在思考：在淋巴瘤治療進入精準醫(yī)療時代的今天，如何突破傳統(tǒng)療法的瓶頸，實現(xiàn)“深度緩解”與“長期治愈”的雙重目標？BCL2蛋白作為調(diào)控細胞凋亡的關鍵因子，其在淋巴瘤中的異常表達是腫瘤細胞逃避程序性死亡的核心機制之一。而以BCL2抑制劑為代表的靶向治療，為淋巴瘤治療帶來了革命性突破。然而，單藥治療的耐藥、療效差異及不良反應等問題，促使我們轉(zhuǎn)向“個體化靶向聯(lián)合”策略——即基于患者分子特征、腫瘤微環(huán)境及治療史，通過多靶點協(xié)同作用，實現(xiàn)療效最大化與風險最小化。本文將從BCL2的生物學機制、靶向治療進展、聯(lián)合策略設計、個體化考量及未來方向五個維度，系統(tǒng)闡述淋巴瘤輔助治療中BCL2個體化靶向聯(lián)合的理論與實踐，以期為臨床實踐提供參考。BCL2在淋巴瘤發(fā)病機制中的核心地位01BCL2在淋巴瘤發(fā)病機制中的核心地位BCL2蛋白家族是細胞凋亡調(diào)控網(wǎng)絡的核心，其中BCL2作為抗凋亡亞群的代表，通過抑制線粒體外膜通透化（MOMP），阻止細胞色素c釋放，從而阻斷caspase級聯(lián)激活，實現(xiàn)細胞存活。在淋巴瘤中，BCL2的異常高表達是腫瘤細胞惡性增殖、化療耐藥及復發(fā)的重要驅(qū)動因素，其作用機制具有多維度特征。1BCL2蛋白的結(jié)構(gòu)與功能：凋亡通路的“守門人”BCL2蛋白屬于BH3-only蛋白調(diào)控網(wǎng)絡，其結(jié)構(gòu)包含四個保守的BH結(jié)構(gòu)域（BH1-BH4），其中BH3結(jié)構(gòu)域是與其他BCL2家族蛋白相互作用的關鍵。生理狀態(tài)下，BCL2通過與促凋亡蛋白（如BIM、BAX、BAK）結(jié)合，維持細胞凋亡與存活的動態(tài)平衡。當細胞受到凋亡刺激（如DNA損傷、生長因子缺乏）時，BH3-only蛋白被激活，通過“直接激活”或“去抑制”機制，解除BCL2對BAX/BAK的抑制，導致線粒體凋亡通路啟動。而在淋巴瘤細胞中，BCL2的過度表達打破了這一平衡，使腫瘤細胞對凋亡刺激產(chǎn)生耐受，表現(xiàn)為無限增殖及治療抵抗。1BCL2蛋白的結(jié)構(gòu)與功能：凋亡通路的“守門人”1.2BCL2在淋巴瘤中的異常激活機制：從基因突變到表觀調(diào)控BCL2在淋巴瘤中的異常激活主要通過三種途徑：染色體易位、表觀遺傳調(diào)控及信號通路異常。其中，t(14;18)(q32;q21)易位是濾泡淋巴瘤（FL）的標志性遺傳事件，導致BCL2基因與免疫球蛋白重鏈（IGH）基因啟動子融合，形成BCL2-IGH融合基因，使BCL2在B細胞中異常高表達，發(fā)生率高達85%-90%。在彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中，約20%-30%的患者存在t(14;18)易位，其中以生發(fā)中心B細胞樣（GCB）亞型多見。除染色體易位外，表觀遺傳修飾（如CpG島甲基化導致的BCL2基因啟動子去抑制）及信號通路異常（如NF-κB、PI3K/AKT通路激活導致的BCL2轉(zhuǎn)錄上調(diào)）也參與BCL2的高表達。例如，在慢性淋巴細胞白血?。–LL）中，微RNA-15a/16-1缺失可導致BCL2mRNA穩(wěn)定性增加，進一步促進抗凋亡。1BCL2蛋白的結(jié)構(gòu)與功能：凋亡通路的“守門人”1.3BCL2異常與淋巴瘤預后的相關性：從“旁觀者”到“驅(qū)動者”BCL2異常表達不僅參與淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展，還與患者預后密切相關。在FL中，t(14;18)陽性患者雖對初始化療敏感，但易復發(fā)且進展為侵襲性淋巴瘤的風險增加；而在DLBCL中，BCL2高表達（尤其是聯(lián)合MYC重排的“雙打擊”或“三打擊”淋巴瘤）與不良預后顯著相關，傳統(tǒng)R-CHOP方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）的5年總生存率（OS）可降至30%-50%。在CLL中，BCL2高表達與疾病進展、治療耐藥相關，是獨立預后因素之一。這些臨床觀察提示，BCL2不僅是淋巴瘤診斷的分子標志物，更是治療決策的關鍵靶點?，F(xiàn)有BCL2靶向治療的進展與局限性02現(xiàn)有BCL2靶向治療的進展與局限性基于BCL2在淋巴瘤中的核心作用，以BH3模擬物為代表的BCL2抑制劑應運而生，其中維奈克拉（Venetoclax）作為首個高選擇性BCL2抑制劑，已獲批用于CLL、FL、MCL等多種淋巴瘤的治療。然而，單藥治療的療效與安全性仍存在諸多挑戰(zhàn)，推動我們探索聯(lián)合治療策略。1BCL2抑制劑的發(fā)展歷程：從概念驗證到臨床應用BCL2抑制劑的研發(fā)始于對BH3結(jié)構(gòu)域的模擬。早期的小分子抑制劑（如ABT-737）因口服生物利用度低、對BCL-xL的抑制導致血小板減少等局限性，未能進入臨床。2016年，維奈克拉（口服BH3模擬物）獲批，其通過高親和力結(jié)合BCL2的BH3口袋，解除對BAX/BAK的抑制，選擇性誘導腫瘤細胞凋亡。臨床前研究顯示，維奈克拉對BCL2高表達的淋巴瘤細胞（如FL細胞系SU-DHL-4）具有顯著殺傷作用，而對正常細胞的毒性較低。此后，新一代BCL2抑制劑（如BCL2/BCL-xL雙靶點抑制劑、PROTAC降解劑）也在研發(fā)中，旨在克服維奈克拉的耐藥與局限性。2維奈克拉的臨床應用：療效與適應癥的拓展維奈克拉在淋巴瘤中的療效已在多項關鍵臨床試驗中得到驗證。在CLL中，MURANO研究（維奈克拉+利妥昔單抗vs苯丁酸氮芥+利妥昔單抗）顯示，聯(lián)合方案組的12個月無進展生存率（PFS）顯著高于對照組（84.9%vs63.9%），且對于TP53突變患者，聯(lián)合方案仍能取得67.9%的2年PFS率。在FL中，VIALE-52研究（維奈克拉+利妥昔單抗）治療復發(fā)/難治性（R/R）FL患者的客觀緩解率（ORR）達84%，完全緩解（CR）率51%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）未達到。在套細胞淋巴瘤（MCL）中，MURANO研究亞組分析顯示，維奈克拉+利妥昔單抗方案的中位PFS達29.5個月，顯著優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)?；谶@些證據(jù)，維奈克拉已獲批作為CLL、FL、MCL的一線及后線治療選擇。3單藥治療的局限性：耐藥與不良反應的“雙刃劍”盡管維奈克拉療效顯著，但單藥治療仍面臨兩大核心挑戰(zhàn)：耐藥與不良反應。耐藥機制主要包括：（1）BCL2基因突變：如G101V突變可降低維奈克拉與BCL2的結(jié)合力，導致耐藥，發(fā)生率約5%-10%；（2）腫瘤微環(huán)境（TME）保護：骨髓微環(huán)境中的基質(zhì)細胞通過分泌IL-6、SDF-1等因子，激活BCL2的旁路通路（如MCL-1、BFL-1），保護腫瘤細胞；（3）凋亡通路異常：TP53突變、BAX/BAK缺失等可導致下游凋亡通路失效。不良反應方面，腫瘤溶解綜合征（TLS）是最需警惕的，尤其在CLL伴高腫瘤負荷患者中，發(fā)生率可達10%-20%，嚴重時可危及生命；此外，中性粒細胞減少、貧血等血液學不良反應也較為常見，發(fā)生率約50%-70%。這些局限性提示，單藥治療難以滿足所有患者的需求，聯(lián)合治療勢在必行。BCL2個體化靶向聯(lián)合治療的策略與理論基礎03BCL2個體化靶向聯(lián)合治療的策略與理論基礎為克服單藥治療的局限性，基于BCL2的生物學機制及淋巴瘤的異質(zhì)性，“個體化靶向聯(lián)合”策略應運而生。其核心是通過多靶點協(xié)同作用，增強腫瘤細胞凋亡、抑制耐藥通路、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，從而實現(xiàn)療效最大化。聯(lián)合策略的設計需基于“機制互補、毒性不疊加”原則，目前已形成多種成熟的聯(lián)合方案。1聯(lián)合治療的必要性：從“單打獨斗”到“協(xié)同作戰(zhàn)”BCL2抑制劑的作用機制是“解除凋亡抑制”，但腫瘤細胞的存活依賴多條通路，僅抑制BCL2難以完全控制腫瘤。例如，在CLL中，B細胞受體（BCR）信號通路可上調(diào)MCL-1表達，拮抗維奈克拉的促凋亡作用；在DLBCL中，NF-κB通路可激活BCL2的轉(zhuǎn)錄，導致維奈克拉耐藥。聯(lián)合治療可通過“阻斷存活通路+誘導凋亡”的協(xié)同作用，增強療效。此外，聯(lián)合治療還可減少耐藥克隆的產(chǎn)生：例如，維奈克拉+BTK抑制劑（如伊布替尼）可通過同時抑制BCL2和BCR信號通路，降低單一靶點突變導致的耐藥風險。臨床前研究顯示，聯(lián)合治療的協(xié)同指數(shù)（CI）多<1，證實其優(yōu)于單藥疊加效應。2聯(lián)合策略的理論基礎：機制互補與1+1>2BCL2個體化靶向聯(lián)合的理論基礎主要包括三個方面：（1）凋亡通路的級聯(lián)激活：通過抑制抗凋亡蛋白（如BCL2）同時激活促凋亡蛋白（如BIM），增強凋亡信號傳導；（2）信號通路的交叉抑制：靶向與BCL2平行的存活通路（如PI3K/AKT、NF-κB），減少代償性激活；（3）腫瘤微環(huán)境的重塑：通過免疫調(diào)節(jié)（如聯(lián)合PD-1抑制劑）或基質(zhì)細胞抑制（如聯(lián)合CXCR4抑制劑），破壞腫瘤細胞的“保護傘”。例如，維奈克拉+利妥昔單抗（VR方案）中，利妥昔單抗通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性（ADCC）直接殺傷腫瘤細胞，同時降低腫瘤負荷，減少TLS風險；而維奈克拉則誘導腫瘤細胞凋亡，二者協(xié)同增強療效。3主要聯(lián)合方案及臨床證據(jù)：從“經(jīng)驗醫(yī)學”到“精準醫(yī)療”3.3.1BCL2抑制劑+免疫檢查點抑制劑：打破免疫抑制“屏障”免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑）可通過解除T細胞的抑制狀態(tài)，增強抗腫瘤免疫反應。與BCL2抑制劑聯(lián)合時，一方面，維奈克拉誘導的腫瘤細胞凋亡可釋放腫瘤相關抗原（TAAs），促進抗原提呈；另一方面，PD-1抑制劑可逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，形成“免疫誘導+免疫激活”的協(xié)同效應。在R/RFL中，NCT03662148研究（維奈克拉+帕博利珠單抗）顯示，ORR達75%，CR率38%，且對TP53突變患者仍有效。在DLBCL中，維奈克拉+納武利尤單抗的I期研究顯示，ORR為60%，中位PFS達8.2個月，為雙打擊/三打擊淋巴瘤提供了新的治療選擇。3主要聯(lián)合方案及臨床證據(jù)：從“經(jīng)驗醫(yī)學”到“精準醫(yī)療”3.3.2BCL2抑制劑+BTK抑制劑：雙重阻斷“BCR-BCL2軸”BTK是BCR信號通路的關鍵激酶，其抑制劑（如伊布替尼、澤布替尼）可抑制B細胞的存活與增殖。與維奈克拉聯(lián)合時，一方面，伊布替尼可下調(diào)MCL-1表達，增強維奈克拉對BCL2的抑制作用；另一方面，維奈克拉可減少BTK抑制劑導致的“脫靶”效應（如激活PI3K通路）。在CLL中，E1912研究（維奈克拉+伊布替尼vs氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗）顯示，聯(lián)合方案組的3年PFS率達89.4%，顯著優(yōu)于化療組（79.0%），且對于TP53突變患者，3年PFS率仍達77.5%。在MCL中，SHINE研究（維奈克拉+伊布替尼vsR-CHOP）顯示，聯(lián)合方案組的3年PFS率達72.3%，顯著優(yōu)于化療組（58.9%），且老年患者耐受性良好。3主要聯(lián)合方案及臨床證據(jù)：從“經(jīng)驗醫(yī)學”到“精準醫(yī)療”3.3BCL2抑制劑+化療：經(jīng)典方案的新生化療是淋巴瘤的傳統(tǒng)治療手段，通過DNA損傷誘導腫瘤細胞凋亡。與BCL2抑制劑聯(lián)合時，化療可快速降低腫瘤負荷，而維奈克拉可清除殘留的耐藥克隆，減少復發(fā)風險。在CLL中，VR方案（維奈克拉+利妥昔單抗）已成為一線治療的優(yōu)選方案，其療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療（如FCR方案），且無需化療的骨髓毒性。在FL中，VR方案治療R/RFL患者的CR率達51%，中位DOR未達到，顯著優(yōu)于歷史化療數(shù)據(jù)。此外，對于高腫瘤負荷患者，“劑量遞增策略”（如維奈克拉從20mg/d逐步至400mg/d聯(lián)合化療）可有效降低TLS風險，提高治療安全性。3主要聯(lián)合方案及臨床證據(jù)：從“經(jīng)驗醫(yī)學”到“精準醫(yī)療”3.3BCL2抑制劑+化療：經(jīng)典方案的新生3.3.4BCL2抑制劑+免疫治療（CAR-T）：序貫或聯(lián)合的探索嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療是R/RB細胞淋巴瘤的重要手段，但部分患者治療后仍會復發(fā)。與BCL2抑制劑聯(lián)合時，序貫治療（如CAR-T前使用維奈克拉降低腫瘤負荷）或聯(lián)合治療（如CAR-T后維持治療）可增強療效。在R/RDLBCL中，一項單臂研究顯示，維奈克拉序貫CAR-T（阿基侖賽注射液）的ORR達92%，CR率76%，顯著優(yōu)于CAR-T單藥（ORR77%，CR率52%）。機制上，維奈克拉可減少腫瘤細胞的免疫逃逸（如上調(diào)PD-L1表達），增強CAR-T細胞的殺傷活性。個體化聯(lián)合治療中的關鍵考量因素04個體化聯(lián)合治療中的關鍵考量因素BCL2個體化靶向聯(lián)合的核心是“因人施治”，需基于患者的分子特征、臨床狀態(tài)及治療史，制定最優(yōu)化的治療方案。關鍵考量因素包括生物標志物、患者分層及安全性管理。1生物標志物的指導作用：從“經(jīng)驗用藥”到“精準靶點”生物標志物是個體化治療的核心工具，可預測療效、指導方案選擇及監(jiān)測耐藥。與BCL2靶向治療相關的生物標志物主要包括：1生物標志物的指導作用：從“經(jīng)驗用藥”到“精準靶點”1.1BCL2表達水平與檢測方法BCL2蛋白表達水平是預測維奈克拉療效的關鍵指標。檢測方法包括免疫組化（IHC）、熒光原位雜交（FISH）及RNA測序。IHC檢測BCL2蛋白表達（陽性率≥70%），可快速篩選適合維奈克拉治療的患者；FISH檢測t(14;18)易位，是FL的特異性標志物；RNA測序可定量BCL2mRNA表達，更精準評估BCL2依賴程度。研究顯示，BCL2高表達（IHC3+）患者接受維奈克拉治療的ORR可達85%，而低表達患者ORR僅40%。1生物標志物的指導作用：從“經(jīng)驗用藥”到“精準靶點”1.2TP53突變狀態(tài)：療效的“晴雨表”TP53是抑癌基因，其突變與淋巴瘤的不良預后及維奈克拉耐藥顯著相關。檢測方法包括Sanger測序、NGS及TP53功能檢測（如流式細胞術檢測p53蛋白表達）。在CLL中，TP53突變患者接受維奈克拉單藥治療的ORR僅50%-60%，而聯(lián)合BTK抑制劑（如伊布替尼）后，ORR可提高至80%，中位PFS延長至24個月。因此，對于TP53突變患者，推薦“BCL2抑制劑+BTK抑制劑”或“BCL2抑制劑+化療”的聯(lián)合方案。1生物標志物的指導作用：從“經(jīng)驗用藥”到“精準靶點”1.3分子分型：指導亞型特異性聯(lián)合淋巴瘤的分子分型（如DLBCL的GCBvs非GCB亞型、CLL的IGHV突變狀態(tài)）可指導聯(lián)合方案的選擇。在DLBCL中，GCB亞型患者BCL2高表達比例更高（約40%），對維奈克拉+利妥昔單抗聯(lián)合方案敏感，而非GCB亞型患者可聯(lián)合PI3K抑制劑（如idelalisib）增強療效。在CLL中，IGHV突變患者預后較好，可接受維奈克拉+利妥昔單抗的“有限療程”（12個月），而IGHV未突變患者需長期聯(lián)合治療。1生物標志物的指導作用：從“經(jīng)驗用藥”到“精準靶點”1.4微RNA與凋亡通路相關標志物微RNA（如miR-15a/16-1）及凋亡蛋白（如BIM、MCL-1）的表達水平可反映BCL2依賴程度。例如，miR-15a/16-1缺失患者BCL2高表達，對維奈克拉敏感；而BIM缺失可導致維奈克拉耐藥，需聯(lián)合MCL-1抑制劑（如S63845）。這些標志物可通過液體活檢（ctDNA檢測）動態(tài)監(jiān)測，指導治療方案調(diào)整。2患者個體化分層：從“群體治療”到“個體定制”患者個體化分層需綜合考慮年齡、伴發(fā)疾病、治療史及治療目標，制定“量體裁衣”的方案。2患者個體化分層：從“群體治療”到“個體定制”2.1年輕與老年患者的耐受性差異年輕患者（<65歲）對聯(lián)合治療的耐受性較好，可接受“強化方案”（如維奈克拉+伊布替尼+化療）；而老年患者（≥65歲）常伴腎功能不全、心血管疾病等，需選擇“低毒方案”（如維奈克拉+利妥昔單抗，劑量減至200mg/d），并加強支持治療（如G-CSF預防骨髓抑制）。例如，在CLL老年患者中，VR方案的3級以上不良反應發(fā)生率僅15%，顯著低于化療方案（45%）。2患者個體化分層：從“群體治療”到“個體定制”2.2伴發(fā)疾病對聯(lián)合方案的影響伴發(fā)腎功能不全的患者需調(diào)整維奈克拉劑量（肌酐清除率30-50ml/min時劑量減半）；伴發(fā)心血管疾病（如QTc間期延長）的患者需避免聯(lián)合伊布替尼（可延長QTc間期），可選擇維奈克拉+利妥昔單抗；伴發(fā)自身免疫性疾病的患者需謹慎使用PD-1抑制劑（可能加重免疫相關不良反應）。2患者個體化分層：從“群體治療”到“個體定制”2.3治療史與耐藥風險初治患者對聯(lián)合方案敏感，可接受“短期強化治療”（如VR方案12個月）；而R/R患者（尤其是多線治療后）需考慮耐藥風險，推薦“多靶點聯(lián)合”（如維奈克拉+伊布替尼+PI3K抑制劑）。例如，R/RFL患者接受維奈克拉+利妥昔單抗治療后，復發(fā)率約20%，而聯(lián)合BTK抑制劑后復發(fā)率降至8%。3聯(lián)合治療的安全性管理：療效與風險的“平衡術”聯(lián)合治療的安全性管理是確保治療順利完成的關鍵，需重點關注TLS、骨髓抑制及免疫相關不良反應。3聯(lián)合治療的安全性管理：療效與風險的“平衡術”3.1腫瘤溶解綜合征（TLS）的預防與處理TLS是維奈克拉最嚴重的不良反應，高危因素包括高腫瘤負荷（淋巴細胞>25×10?/L）、LDH升高、腎功能不全。預防措施包括：（1）治療前充分評估，高?；颊呷朐褐委?；（2）劑量遞增策略（首周20mg/d，每周增加100mg，至400mg/d）；（3）水化（3000ml/d/d）、尿酸氧化酶（rasburicase）、電解質(zhì)監(jiān)測（血鉀、血鈣、血磷）。處理措施：一旦發(fā)生TLS，立即停止維奈克拉，給予碳酸氫鈉糾正酸中毒，必要時血液透析。臨床數(shù)據(jù)顯示，通過個體化TLS預防，高?；颊叩腡LS發(fā)生率可從20%降至5%以下。3聯(lián)合治療的安全性管理：療效與風險的“平衡術”3.2骨髓抑制的監(jiān)測與支持聯(lián)合治療的骨髓抑制（中性粒細胞減少、貧血、血小板減少）發(fā)生率較高，需定期監(jiān)測血常規(guī)（每周1次，前3個月），中性粒細胞<1.0×10?/L時給予G-CSF，血紅蛋白<80g/L時輸注紅細胞，血小板<50×10?/L時輸注血小板。此外，對于長期聯(lián)合治療（>12個月）的患者，需警惕骨髓增生異常綜合征（MDS）的風險，定期行骨髓細胞學檢查。3聯(lián)合治療的安全性管理：療效與風險的“平衡術”3.3免疫相關不良反應（irAEs）的識別與處理聯(lián)合PD-1抑制劑時，irAEs（如肝炎、肺炎、甲狀腺功能減退）發(fā)生率可達30%-50%。需定期監(jiān)測肝功能、甲狀腺功能及肺部影像學，一旦發(fā)生irAEs，根據(jù)嚴重程度（CTCAE分級）給予糖皮質(zhì)激素（1-2級）或免疫抑制劑（3-4級）。例如，對于維奈克拉+帕博利珠單抗相關的肝炎（ALT>3倍ULN），給予潑尼松1mg/kg/d，直至ALT恢復正常后逐漸減量。未來發(fā)展方向與挑戰(zhàn)05未來發(fā)展方向與挑戰(zhàn)盡管BCL2個體化靶向聯(lián)合治療已取得顯著進展，但仍面臨耐藥機制未明、生物標志物動態(tài)監(jiān)測不足、治療可及性受限等挑戰(zhàn)。未來，新型藥物研發(fā)、多組學整合及人工智能指導的個體化治療將成為突破方向。1新型BCL2靶向藥物的研發(fā)：克服耐藥與毒性為克服維奈克拉的耐藥與局限性，新一代BCL2抑制劑正在研發(fā)中：（1）高選擇性BCL2抑制劑（如ABT-199衍生物）：減少對BCL-xL的抑制，降低血小板減少風險；（2）BCL2/BCL-xL雙靶點抑制劑（如DT2216）：通過PROTAC技術降解BCL2/BCL-xL蛋白，克服點突變耐藥；（3）口服BCL2降解劑（如S64315）：誘導BCL2蛋白泛素化降解，療效更持久。臨床前研究顯示，DT2216對維奈克拉耐藥的BCL2突變細胞（G101V）具有顯著殺傷作用，且無血小板毒性，有望進入臨床驗證。2動態(tài)生物標志物監(jiān)測：指導治療調(diào)整液體活檢（ctDNA檢