生物類似藥早期臨床開發(fā)策略演講人04/早期臨床開發(fā)的關(guān)鍵科學(xué)考量因素03/早期臨床開發(fā)的核心目標(biāo)與基本原則02/生物類似藥早期臨床開發(fā)的核心定位與戰(zhàn)略價值01/生物類似藥早期臨床開發(fā)策略06/特殊場景下的早期臨床開發(fā)策略調(diào)整05/早期臨床開發(fā)的具體策略設(shè)計08/總結(jié)與展望07/早期臨床開發(fā)的風(fēng)險控制與質(zhì)量協(xié)調(diào)目錄01生物類似藥早期臨床開發(fā)策略02生物類似藥早期臨床開發(fā)的核心定位與戰(zhàn)略價值生物類似藥早期臨床開發(fā)的核心定位與戰(zhàn)略價值生物類似藥（Biosimilar）作為原研生物藥（ReferenceProduct）的高度相似copies，其早期臨床開發(fā)是連接藥學(xué)表征、非臨床研究與確證性臨床研究的核心橋梁。與化學(xué)仿制藥不同，生物藥具有分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜、生產(chǎn)過程敏感、免疫原性風(fēng)險高等特點，決定了其早期臨床開發(fā)不能簡單套仿制藥的“生物等效性（BE）”路徑，而需構(gòu)建一套以“相似性（Similarity）”為核心、風(fēng)險為導(dǎo)向的多維度評價體系。從行業(yè)實踐看，早期臨床數(shù)據(jù)不僅直接決定后續(xù)臨床開發(fā)的資源投入方向，更是監(jiān)管機構(gòu)判斷生物類似藥能否進(jìn)入確證性階段的關(guān)鍵依據(jù)。因此，科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑缙谂R床開發(fā)策略，是平衡開發(fā)效率與風(fēng)險控制、實現(xiàn)生物類似藥成功上市的“第一道關(guān)卡”。生物類似藥早期臨床開發(fā)的核心定位與戰(zhàn)略價值在戰(zhàn)略層面，早期臨床開發(fā)需達(dá)成三大核心目標(biāo)：其一，通過人體初步數(shù)據(jù)驗證藥學(xué)與非臨床研究的相似性結(jié)論，識別潛在臨床風(fēng)險；其二，探索生物類似藥在目標(biāo)人群中的PK/PD特征、安全性和有效性信號，為確證性試驗設(shè)計提供依據(jù)；其三，建立“質(zhì)量-臨床”動態(tài)關(guān)聯(lián)機制，即通過早期臨床數(shù)據(jù)反哺生產(chǎn)工藝優(yōu)化，形成“研發(fā)-生產(chǎn)-臨床”的閉環(huán)迭代。這一過程要求開發(fā)者必須以監(jiān)管科學(xué)為指導(dǎo)，結(jié)合產(chǎn)品特性（如抗體、細(xì)胞因子、激素等）和適應(yīng)癥特點（如腫瘤、自身免疫病、代謝性疾病等），制定差異化的開發(fā)路徑。03早期臨床開發(fā)的核心目標(biāo)與基本原則核心目標(biāo)：從“相似性驗證”到“風(fēng)險-獲益初步評估”生物類似藥早期臨床開發(fā)的核心目標(biāo)可概括為“一個驗證、兩個評估、一個支持”，具體而言：1.相似性初步驗證：通過人體數(shù)據(jù)對藥學(xué)（結(jié)構(gòu)、純度、雜質(zhì)等）和非臨床（藥效、毒理）研究中的相似性結(jié)論進(jìn)行交叉驗證，確認(rèn)“相似性”假設(shè)在人體的初步成立。例如，對于單克隆抗體類似藥，需驗證其與原研藥在健康受試者中的PK參數(shù)（如AUC、Cmax、t1/2）是否等效，這是相似性評價的“金標(biāo)準(zhǔn)”之一。2.安全性系統(tǒng)性評估：重點識別生物類似藥可能存在的免疫原性風(fēng)險（如抗藥抗體ADA的產(chǎn)生）、非預(yù)期不良反應(yīng)（如細(xì)胞因子釋放綜合征）以及與原研藥的安全性質(zhì)譜差異。由于生物藥的免疫原性可能與生產(chǎn)工藝（如宿主蛋白殘留、聚體形成）密切相關(guān)，早期臨床需通過密集的ADA檢測和安全性隨訪，捕捉潛在風(fēng)險信號。核心目標(biāo)：從“相似性驗證”到“風(fēng)險-獲益初步評估”3.有效性信號探索與劑量范圍確認(rèn)：在目標(biāo)患者人群中初步探索生物類似藥的有效性特征（如藥效標(biāo)志物變化、臨床結(jié)局趨勢），并確定后續(xù)確證性試驗的合理劑量范圍。例如，對于TNF-α抑制劑類似藥，可通過評估患者血清中TNF-α水平下降幅度、疾病活動評分（DAS28）改善情況，初步判斷其有效性是否與原研藥一致。4.支持確證性試驗設(shè)計：為確證性階段的臨床試驗（如頭對頭比較試驗）提供關(guān)鍵設(shè)計參數(shù)，包括樣本量估算（基于PK/PD變異性）、對照組選擇（是否需設(shè)原研藥陽性對照）、終點指標(biāo)（替代終點vs臨床終點）以及亞組人群定義等。早期臨床的劑量探索結(jié)果直接影響確證性試驗的“劑量合理性”，避免因劑量選擇不當(dāng)導(dǎo)致試驗失敗?；驹瓌t：科學(xué)性、風(fēng)險導(dǎo)向與合規(guī)性的統(tǒng)一1.科學(xué)證據(jù)鏈完整性原則：早期臨床開發(fā)需基于“藥學(xué)-非臨床-臨床”的全鏈條數(shù)據(jù)支持，避免“為臨床而臨床”。例如，若藥學(xué)數(shù)據(jù)顯示類似藥與原研藥的電荷變異體存在差異，早期臨床中需增加相關(guān)變異體與PK/PD指標(biāo)的關(guān)聯(lián)分析，明確差異是否具有臨床意義。2.風(fēng)險驅(qū)動的適應(yīng)性設(shè)計原則：針對不同風(fēng)險等級的生物類似藥，采用差異化的早期臨床策略。例如，對于復(fù)雜生物藥（如抗體偶聯(lián)藥物ADC）或免疫原性高風(fēng)險產(chǎn)品（如治療性蛋白），需增加健康受試者樣本量、延長隨訪時間，并設(shè)置更密集的檢測指標(biāo)；而對于風(fēng)險較低的生物類似藥（如重組人胰島素），可適當(dāng)簡化早期臨床設(shè)計?；驹瓌t：科學(xué)性、風(fēng)險導(dǎo)向與合規(guī)性的統(tǒng)一3.質(zhì)量-臨床動態(tài)關(guān)聯(lián)原則：早期臨床數(shù)據(jù)需反饋至生產(chǎn)工藝優(yōu)化，形成“臨床數(shù)據(jù)指導(dǎo)質(zhì)量改進(jìn)”的閉環(huán)。例如，若早期臨床中ADA陽性率高于預(yù)期，需排查生產(chǎn)過程中是否存在聚體增多或雜質(zhì)殘留問題，并通過工藝調(diào)整后補充臨床研究，確保產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)相似。4.監(jiān)管合規(guī)性原則：嚴(yán)格遵循FDA、EMA、NMPA等監(jiān)管機構(gòu)的指導(dǎo)原則（如FDA的《BiosimilarProductDevelopment》、NMPA的《生物類似藥相似性評價和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》），確保早期臨床設(shè)計符合監(jiān)管要求，為后續(xù)審評審批奠定基礎(chǔ)。04早期臨床開發(fā)的關(guān)鍵科學(xué)考量因素早期臨床開發(fā)的關(guān)鍵科學(xué)考量因素生物類似藥早期臨床開發(fā)的策略設(shè)計，需基于對產(chǎn)品特性、疾病機制和臨床風(fēng)險的深刻理解，以下五個科學(xué)考量因素是策略制定的核心依據(jù)：分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜性與生產(chǎn)工藝敏感性生物藥的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性（如高級結(jié)構(gòu)、翻譯后修飾）是影響相似性的關(guān)鍵。例如，單克隆抗體的糖基化修飾（如N-連接糖鏈的唾液酸化程度）直接影響其Fc段介導(dǎo)的ADCC效應(yīng)和血清半衰期；而重組人促紅細(xì)胞生成素（EPO）的唾液酸化程度則與其體內(nèi)生物學(xué)活性密切相關(guān)。開發(fā)策略要點：-在早期臨床前，需通過高分辨率表征技術(shù)（如質(zhì)譜、X射線晶體學(xué)、圓二色譜）全面解析類似藥與原研藥的結(jié)構(gòu)差異，識別“關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）”；-若存在結(jié)構(gòu)差異（如糖基化位點缺失、聚體含量超標(biāo)），需在早期臨床設(shè)計中增加相關(guān)PK/PD指標(biāo)的檢測頻率，例如針對糖基化差異，需重點監(jiān)測藥物的半衰期（t1/2）和清除率（CL）；分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜性與生產(chǎn)工藝敏感性-對于生產(chǎn)工藝敏感的產(chǎn)品（如哺乳動物細(xì)胞表達(dá)的抗體），需考慮不同批次間的變異性對臨床結(jié)果的影響，早期臨床中可采用多批次樣品混合使用，或增加批次內(nèi)樣本量，確保結(jié)果的代表性。作用機制（MoA）與疾病類型生物藥的作用機制（如受體結(jié)合、信號通路調(diào)節(jié)、免疫細(xì)胞激活）直接影響其臨床風(fēng)險特征。例如，靶向免疫檢查點（如PD-1/PD-L1）的抗體可能引發(fā)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs），而細(xì)胞因子類藥物（如干擾素-α）則可能引起流感樣綜合征、骨髓抑制等毒性。開發(fā)策略要點：-MoA明確的生物類似藥：早期臨床需聚焦“靶點結(jié)合-下游效應(yīng)-臨床結(jié)局”的全鏈條驗證。例如，對于VEGF抑制劑類似藥，可通過檢測患者血清中VEGF水平、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）磷酸化水平，以及腫瘤組織微血管密度（MVD），初步驗證其抗血管生成活性；作用機制（MoA）與疾病類型-MoA復(fù)雜的生物類似藥：需采用“系統(tǒng)藥理學(xué)”方法，多維度評估其生物學(xué)效應(yīng)。例如，對于TNF-α抑制劑，除檢測血清TNF-α水平外，還需評估其對免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞）功能的影響，以及炎癥因子網(wǎng)絡(luò)（如IL-6、IL-1β）的變化；-疾病類型差異：對于慢性?。ㄈ缣悄虿?、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎），早期臨床可在健康受試者中完成PK/PD研究，后續(xù)在患者中確證有效性；而對于急性病或重癥（如膿毒癥、心梗），則需直接在目標(biāo)患者人群中開展早期臨床，以快速評估安全性和有效性。免疫原性風(fēng)險評估與管理免疫原性是生物藥開發(fā)中的“頭號風(fēng)險”，抗藥抗體（ADA）的產(chǎn)生可能導(dǎo)致藥效降低、過敏反應(yīng)、交叉中和等嚴(yán)重問題。生物類似藥的免疫原性風(fēng)險不僅與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)相關(guān)，還可能因生產(chǎn)工藝（如宿主蛋白殘留、雜質(zhì)）、患者人群（如免疫抑制狀態(tài)）等因素差異而增加。開發(fā)策略要點：-風(fēng)險評估層面：早期臨床前需綜合評估產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征（如異質(zhì)性、聚集傾向）、非臨床免疫原性數(shù)據(jù)（如動物模型中ADA產(chǎn)生率）以及原研藥的免疫原性特征（如臨床ADA發(fā)生率、ADA對PK/PD的影響）；-臨床檢測設(shè)計：早期臨床中需采用靈敏、特異的ADA檢測方法（如橋聯(lián)ELISA、電化學(xué)發(fā)光法），并設(shè)置密集的采樣時間點（如給藥前、給藥后24h、72h、2周、4周等），以捕捉ADA產(chǎn)生的時間動態(tài)；對于ADA陽性的受試者，需進(jìn)一步檢測中和抗體（NAb）及其對PK參數(shù)（如谷濃度Cmin）和安全性指標(biāo)的影響；免疫原性風(fēng)險評估與管理-風(fēng)險控制措施：若早期臨床中ADA陽性率顯著高于原研藥歷史數(shù)據(jù)（如超過10%），需暫停臨床研究，排查生產(chǎn)過程中的免疫原性風(fēng)險源（如聚體含量、宿主DNA殘留），并通過工藝優(yōu)化后補充臨床研究。藥代動力學(xué)（PK）與藥效動力學(xué)（PD）的關(guān)聯(lián)性PK/PD關(guān)系是連接藥物濃度與生物學(xué)效應(yīng)的橋梁，也是生物類似藥相似性評價的核心。由于生物藥的PK特征（如半衰期、非線性藥代動力學(xué)）和PD特征（如效應(yīng)延遲、耐受性）與化學(xué)藥存在顯著差異，早期臨床需建立清晰的PK/PD模型。開發(fā)策略要點：-PK研究設(shè)計：對于半衰期較長的生物藥（如單克隆抗體，半衰期約2-3周），需延長采樣周期至末次給藥后3-5個半衰期，以準(zhǔn)確評估AUC、t1/2等參數(shù)；對于非線性PK特征的藥物（如低濃度時飽和清除），需設(shè)計多劑量遞增研究，明確劑量-濃度關(guān)系；-PD標(biāo)志物選擇：優(yōu)先選擇與臨床結(jié)局直接相關(guān)的“金標(biāo)準(zhǔn)”PD標(biāo)志物。例如，對于凝血因子VIII類似藥，需監(jiān)測激活部分凝血活酶時間（APTT）和凝血因子VIII活性；對于生長激素類似藥，需檢測血清IGF-1水平；藥代動力學(xué)（PK）與藥效動力學(xué)（PD）的關(guān)聯(lián)性-PK/PD模型建立：通過早期臨床數(shù)據(jù)建立PK/PD模型，預(yù)測不同劑量下的效應(yīng)強度，為確證性試驗的劑量選擇提供依據(jù)。例如，通過模型模擬可確定“達(dá)到原研藥80%效應(yīng)強度的最低劑量”，避免因劑量過高增加安全風(fēng)險或劑量過低導(dǎo)致試驗失敗。原研藥的臨床數(shù)據(jù)特征與適應(yīng)癥選擇生物類似藥的早期臨床開發(fā)需充分利用原研藥的臨床數(shù)據(jù)，包括其PK/PD特征、安全性譜、有效劑量范圍以及適應(yīng)癥人群特點。同時，適應(yīng)癥的選擇直接影響早期臨床的風(fēng)險和資源投入。開發(fā)策略要點：-數(shù)據(jù)依賴性設(shè)計：早期臨床的劑量范圍、樣本量計算等需基于原研藥的權(quán)威臨床數(shù)據(jù)（如FDA說明書、關(guān)鍵臨床試驗結(jié)果）。例如，若原研藥在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的推薦劑量為50mg/周，早期臨床可設(shè)置25mg、50mg、75mg三個劑量組，探索劑量-效應(yīng)關(guān)系；原研藥的臨床數(shù)據(jù)特征與適應(yīng)癥選擇-適應(yīng)癥選擇策略：優(yōu)先選擇“原研藥數(shù)據(jù)充分、臨床終點明確、風(fēng)險可控”的適應(yīng)癥作為早期臨床切入點。例如，對于阿達(dá)木單抗類似藥，可優(yōu)先選擇類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（銀標(biāo)準(zhǔn)適應(yīng)癥）而非銀屑病（療效評價復(fù)雜的皮膚?。驗榍罢哂蠨AS28等成熟的臨床終點指標(biāo)；-適應(yīng)癥外推的早期探索：若計劃通過相似性數(shù)據(jù)外推至多個適應(yīng)癥，早期臨床中需至少覆蓋1個“核心適應(yīng)癥”，并為其他適應(yīng)癥的外推提供間接證據(jù)。例如，對于曲妥珠單抗類似藥，若早期臨床在HER2陽性乳腺癌中驗證了相似性，可通過“作用機制一致性”支持其在胃癌適應(yīng)癥的外推，但需在確證性階段補充胃癌患者的臨床數(shù)據(jù)。05早期臨床開發(fā)的具體策略設(shè)計早期臨床開發(fā)的具體策略設(shè)計基于上述科學(xué)考量因素，生物類似藥早期臨床開發(fā)通常分為“健康受試者I期研究”和“目標(biāo)患者II期研究”兩個階段，每個階段的設(shè)計需針對不同目標(biāo)進(jìn)行精細(xì)化調(diào)整。I期臨床研究：健康受試者中的相似性初步驗證I期臨床是生物類似藥首次進(jìn)入人體的研究，核心目標(biāo)是“在受控條件下驗證PK相似性，初步評估安全性和免疫原性”。1.研究設(shè)計類型：-推薦單次給藥（SAD）+多次給藥（MAD）設(shè)計：對于半衰期較短的生物藥（如胰島素、生長激素），可先進(jìn)行SAD研究（遞增劑量），隨后在確定安全劑量后開展MAD研究（固定劑量，連續(xù)給藥7-14天）；對于半衰期較長的生物藥（如單克隆抗體），可直接采用MAD設(shè)計，避免受試者多次暴露的風(fēng)險；-隨機、開放、陽性對照設(shè)計：為明確區(qū)分類似藥與原研藥的差異，I期臨床通常需設(shè)置原研藥陽性對照組，采用隨機化分組（如1:1），避免選擇偏倚。樣本量一般需滿足PK等效性檢驗的要求（通常每組30-50例，基于PK變異系數(shù)和等效性界值計算）。I期臨床研究：健康受試者中的相似性初步驗證2.劑量選擇與遞增策略：-起始劑量：通?；诜桥R床研究中的“未觀察到不良反應(yīng)的劑量（NOAEL）”或“人等效劑量（HED）”的1/10-1/5，同時結(jié)合原研藥的最低推薦劑量；對于免疫原性風(fēng)險高的產(chǎn)品，起始劑量可進(jìn)一步降低至1/20HED；-劑量遞增方案：采用“3+3”或“加速滴定”設(shè)計，每劑量組納入3-6例受試者，若未出現(xiàn)劑量限制毒性（DLT），可遞增至下一劑量；對于毒性風(fēng)險較高的產(chǎn)品（如細(xì)胞因子），需設(shè)置更保守的遞增梯度（如50%遞增而非100%）。I期臨床研究：健康受試者中的相似性初步驗證3.關(guān)鍵檢測指標(biāo)：-PK指標(biāo)：AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、tmax、t1/2、CL、Vd等，采用等效性檢驗（90%置信區(qū)間落入原研藥80%-125%范圍），部分高變異性藥物（如CV>30%）可能放寬至70%-143%；-安全性指標(biāo)：生命體征、實驗室檢查（血常規(guī)、生化、凝血）、不良事件（AE）和嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率，重點關(guān)注與原研藥已知不良反應(yīng)一致的事件（如單抗類的輸液反應(yīng)、細(xì)胞因子類的血液學(xué)毒性）；-免疫原性指標(biāo)：ADA陽性率、ADA滴度、NAb陽性率，以及ADA與PK參數(shù)（如Cmin下降）的關(guān)聯(lián)分析。I期臨床研究：健康受試者中的相似性初步驗證4.特殊人群考慮：-對于需在特殊人群（如老年人、肝腎功能不全患者）中使用的生物類似藥，若早期臨床中觀察到PK/PD差異，需在I期階段納入部分特殊人群（如輕度腎功能不全者），明確劑量調(diào)整需求。II期臨床研究：目標(biāo)患者中的有效性信號探索與劑量確認(rèn)II期臨床是生物類似藥從健康受試者轉(zhuǎn)向目標(biāo)患者的關(guān)鍵過渡階段，核心目標(biāo)是“在患者人群中進(jìn)一步驗證PK/PD相似性，探索有效劑量范圍，確證安全性特征”。1.研究設(shè)計類型：-隨機、雙盲、陽性對照、劑量探索設(shè)計：采用“原研藥+類似藥多劑量組”對照，例如設(shè)置類似藥低、中、高三個劑量組（如原研藥劑量的50%、100%、150%）+原研藥陽性對照組+安慰劑對照組（若倫理允許），樣本量通常每組50-100例，以滿足劑量-效應(yīng)關(guān)系分析的需求；-適應(yīng)性設(shè)計：允許基于期中分析結(jié)果調(diào)整劑量組或樣本量。例如，若中期數(shù)據(jù)顯示中劑量組與原研藥療效相當(dāng)，可取消高劑量組以減少受試者暴露風(fēng)險。II期臨床研究：目標(biāo)患者中的有效性信號探索與劑量確認(rèn)2.患者人群選擇：-入組標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)格遵循原研藥關(guān)鍵臨床試驗的入組標(biāo)準(zhǔn)（如疾病診斷、既往治療史、生物標(biāo)志物狀態(tài)），例如對于PD-1抑制劑類似藥，需限定為PD-L1表達(dá)陽性的特定腫瘤患者；-排除標(biāo)準(zhǔn)：排除可能影響藥物安全性或療效評估的合并情況（如嚴(yán)重自身免疫病、活動性感染、合并使用免疫抑制劑），確保人群同質(zhì)性。3.關(guān)鍵檢測指標(biāo)：-有效性指標(biāo)：根據(jù)適應(yīng)癥特點選擇合適的替代終點或臨床終點。例如：-自身免疫?。篋AS28（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）、PASI75（銀屑病）、BASDAI（強直性脊柱炎）；II期臨床研究：目標(biāo)患者中的有效性信號探索與劑量確認(rèn)-腫瘤：客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無進(jìn)展生存期（PFS）（需足夠隨訪時間）；-代謝性疾?。篐bA1c（糖尿?。?、LDL-C（高膽固醇血癥）；-PK/PD指標(biāo)：與I期一致，但需在患者人群中驗證PK參數(shù)的群體特征（如基于人口學(xué)特征的PK模型）；-安全性指標(biāo)：延長隨訪時間（如12-24周），關(guān)注遲發(fā)性不良反應(yīng)（如輸液反應(yīng)、自身免疫性疾?。┖烷L期免疫原性特征。II期臨床研究：目標(biāo)患者中的有效性信號探索與劑量確認(rèn)4.劑量探索與確證：-劑量-效應(yīng)關(guān)系分析：采用回歸模型（如EMAX模型、線性模型）分析不同劑量組的有效性指標(biāo)，確定“最低有效劑量（MED）”和“最佳生物類似劑量”；-與原研藥比較：通過統(tǒng)計檢驗（如ANOVA、Cochran-Mantel-Haenszel檢驗）確認(rèn)類似藥中劑量組與原研藥組在有效性指標(biāo)上無顯著差異，為確證性試驗的“等效性檢驗”提供依據(jù)。06特殊場景下的早期臨床開發(fā)策略調(diào)整高免疫原性風(fēng)險產(chǎn)品的策略優(yōu)化對于結(jié)構(gòu)復(fù)雜、聚體含量高或既往有免疫原性報告的生物類似藥（如治療性酶類、融合蛋白），需在早期臨床中強化免疫原性管理：01-增加采樣頻率：在給藥后24h、72h、2周、4周、8周等時間點采集血樣，捕捉ADA產(chǎn)生的時間窗口；02-采用免疫原性預(yù)警模型：基于非臨床數(shù)據(jù)（如T細(xì)胞表位預(yù)測）建立免疫原性風(fēng)險評分，對高風(fēng)險受試者進(jìn)行密集監(jiān)測；03-探索免疫調(diào)節(jié)措施：若早期臨床ADA陽性率過高，可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑（如糖皮質(zhì)激素），但需評估對藥效的影響。04生物類似藥聯(lián)合用藥的早期探索若原研藥需與其他藥物聯(lián)合使用（如抗PD-1抗體+CTLA-4抗體），早期臨床需評估聯(lián)合用藥的PK/PD相互作用和安全性：-藥物相互作用（DDI）研究：在健康受試者中開展“類似藥+合并用藥”的DDI研究，檢測合并用藥是否影響類似藥的PK參數(shù)（如CYP450酶誘導(dǎo)/抑制）；-協(xié)同安全性評估：重點關(guān)注聯(lián)合用藥的疊加毒性（如兩個免疫檢查點抑制劑聯(lián)用可能增加irAEs發(fā)生率），制定嚴(yán)格的安全性停藥標(biāo)準(zhǔn)。生物類似藥生物類似藥“可替代性”的早期支持若生物類似藥計劃申請“可替代性”（Interchangeability，即在臨床中可與原研藥交替使用），早期臨床需增加“交替使用研究”：-在健康受試者或患者中設(shè)計“類似藥→原研藥→類似藥”的交替給藥方案，評估交替使用后PK參數(shù)的變異性和ADA產(chǎn)生情況；-若交替使用后PK變異系數(shù)（CV%）超過30%，可能提示可替代性證據(jù)不足，需補充更大樣本量的臨床研究。07早期臨床開發(fā)的風(fēng)險控制與質(zhì)量協(xié)調(diào)風(fēng)險管理計劃（RMP）的早期制定04030102生物類似藥需在早期臨床階段制定風(fēng)險管理計劃（RMP），明確潛在風(fēng)險（免疫原性、毒性、有效性不足）