甲狀腺癌分化型癌的靶向免疫聯(lián)合探索演講人2026-01-0901ONE甲狀腺癌分化型癌的靶向免疫聯(lián)合探索02ONE引言：分化型甲狀腺癌的治療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

引言：分化型甲狀腺癌的治療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)分化型甲狀腺癌（DifferentiatedThyroidCancer,DTC）是甲狀腺癌中最常見的病理類型，約占所有甲狀腺癌的90%以上，包括乳頭狀甲狀腺癌（PTC，占比80%-90%）和濾泡狀甲狀腺癌（FTC，占比10%-20%）。DTC起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，通常生長(zhǎng)緩慢、預(yù)后良好，5年生存率可達(dá)98%以上。然而，約10%-15%的DTC患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中3%-5%發(fā)展為放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（RadioactiveIodine-RefractoryDTC,RAI-RDTC）。對(duì)于晚期RAI-RDTC患者，傳統(tǒng)治療手段（如手術(shù)、外照射放療、系統(tǒng)性化療）的療效有限，中位無進(jìn)展生存期（PFS）僅為3-15個(gè)月，中位總生存期（OS）約2-5年，亟需探索更有效的治療策略。

引言：分化型甲狀腺癌的治療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)在臨床實(shí)踐中，我深刻體會(huì)到RAI-RDTC患者的治療困境：一位45歲的女性患者，初始診斷為甲狀腺乳頭狀癌伴肺轉(zhuǎn)移，先后接受全甲狀腺切除及兩次放射性碘治療，2年后復(fù)查發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展，碘掃描顯示病灶攝碘功能喪失，靶向治療（多激酶抑制劑侖伐替尼）雖一度控制病情，但9個(gè)月后出現(xiàn)耐藥，病灶再次進(jìn)展。這樣的病例并非個(gè)例，它提示我們：?jiǎn)我恢委熌Ｊ揭央y以滿足晚期DTC患者的長(zhǎng)期生存需求，而靶向治療與免疫治療的聯(lián)合，可能成為突破療效瓶頸的關(guān)鍵方向。03ONE分化型甲狀腺癌的分子病理機(jī)制與治療靶點(diǎn)

1驅(qū)動(dòng)基因突變與信號(hào)通路異常DTC的發(fā)生發(fā)展與多種驅(qū)動(dòng)基因突變及信號(hào)通路異常密切相關(guān)，這些分子改變不僅為疾病診斷和預(yù)后判斷提供了依據(jù)，更成為靶向治療的潛在靶點(diǎn)。

1驅(qū)動(dòng)基因突變與信號(hào)通路異常1.1BRAF基因突變BRAF基因突變是PTC中最常見的驅(qū)動(dòng)突變，發(fā)生率約為40%-70%，其中BRAFV600E突變占比超過90%。該突變通過持續(xù)激活RAF-MEK-ERK信號(hào)通路（MAPK通路），促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制凋亡，并與腫瘤侵襲性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及RAI抵抗相關(guān)。研究顯示，BRAFV600E突變陽性DTC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較野生型增加2-3倍，且更易發(fā)展為RAI-RDTC。

1驅(qū)動(dòng)基因突變與信號(hào)通路異常1.2RAS基因突變RAS基因突變（包括HRAS、KRAS、NRAS）在FTC中發(fā)生率較高（約30%-50%），在PTC中約占10%-20%。RAS突變通過激活MAPK通路和PI3K/AKT/mTOR通路，促進(jìn)腫瘤發(fā)生，但與BRAF突變不同，RAS突變陽性DTC的侵襲性相對(duì)較低，且對(duì)RAI治療的敏感性較好。

1驅(qū)動(dòng)基因突變與信號(hào)通路異常1.3RET/PTC重排RET/PTC重排是PTC的特征性改變，發(fā)生率約為10%-20%，常見于輻射暴露相關(guān)DTC。該重排導(dǎo)致RET酪氨酸激酶持續(xù)激活，通過MAPK和PI3K/AKT通路促進(jìn)腫瘤增殖。研究顯示，RET融合陽性DTC患者更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但對(duì)RET抑制劑敏感。

1驅(qū)動(dòng)基因突變與信號(hào)通路異常1.4TERT啟動(dòng)子突變TERT啟動(dòng)子突變（C228T和C250T）在DTC中的發(fā)生率為5%-20%，常見于老年患者、高侵襲性亞型（如高細(xì)胞亞型、島狀亞型）及BRAF/RAS突變陽性病例。該突變通過端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶激活，導(dǎo)致細(xì)胞永生化，并與腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后密切相關(guān)，是RAI-RDTC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1驅(qū)動(dòng)基因突變與信號(hào)通路異常1.5PI3K/AKT/mTOR通路異常PIK3CA基因突變（約5%-15%）和PTEN缺失（約5%-10%）可激活PI3K/AKT/mTOR通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活，與FTC的進(jìn)展及RAI抵抗相關(guān)。該通路異常常與RAS突變共存，形成“雙重驅(qū)動(dòng)”效應(yīng)，增加治療難度。

2腫瘤免疫微環(huán)境特征0504020301DTC的腫瘤免疫微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）具有“冷腫瘤”特征，表現(xiàn)為：-免疫原性低：腫瘤突變負(fù)荷（TMB）較低（約1-3mutations/Mb），新抗原表達(dá)少，難以激活T細(xì)胞；-免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫抑制細(xì)胞比例升高，PD-L1表達(dá)陽性率低（約5%-20%）；-免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)：CTLA-4、PD-1/PD-L1等免疫檢查點(diǎn)分子在DTC中表達(dá)水平較低，但仍存在功能活性。這種免疫微環(huán)境導(dǎo)致DTC對(duì)單藥免疫治療的響應(yīng)率有限（客觀緩解率ORR<10%），但靶向治療可能通過重塑TME，為免疫治療增敏提供機(jī)會(huì)。04ONE靶向治療在分化型甲狀腺癌中的應(yīng)用與局限

1已獲批的靶向藥物及療效3.1.1多激酶抑制劑（Multi-KinaseInhibitors,MKIs）MKIs是RAI-RDTC的一線靶向治療藥物，通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）、RET、KIT等多靶點(diǎn)，發(fā)揮抗血管生成和抗腫瘤作用。-侖伐替尼（Lenvatinib）：一項(xiàng)III期臨床研究（SELECT）顯示，侖伐替尼治療RAI-RDTC的中位PFS為18.3個(gè)月，顯著優(yōu)于安慰劑（3.6個(gè)月），ORR為65%（其中完全緩解CR2%），常見不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿、腹瀉等。

1已獲批的靶向藥物及療效-索拉非尼（Sorafenib）：另一項(xiàng)III期研究（DECISION）顯示，索拉非尼的中位PFS為10.8個(gè)月，安慰劑組為5.8個(gè)月，ORR為12.2%，主要不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)、脫發(fā)、乏力。

1已獲批的靶向藥物及療效1.2靶向驅(qū)動(dòng)基因的特異性抑制劑針對(duì)BRAF、RET等驅(qū)動(dòng)基因的特異性抑制劑，在突變陽性DTC中顯示出更高療效和更低毒性。-BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑：達(dá)拉非尼（BRAF抑制劑）+曲美替尼（MEK抑制劑）治療BRAFV600E突變陽性RAI-RDTC的I/II期研究（COMBI-AD）顯示，ORR達(dá)69%，中位PFS未達(dá)到，3年無進(jìn)展生存率為75%，顯著優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)；-RET抑制劑：塞爾帕替尼（Selpercatinib）和普拉替尼（Pralsetinib）對(duì)RET融合陽性DTC的ORR分別為84%和64%，中位PFS分別為22個(gè)月和18.4個(gè)月，且對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶有效。

2靶向治療的局限性盡管靶向治療顯著改善了RAI-RDTC患者的預(yù)后，但仍面臨以下局限：-原發(fā)性耐藥：部分患者對(duì)靶向治療不敏感，治療初期即出現(xiàn)疾病進(jìn)展，可能與腫瘤異質(zhì)性、旁路激活（如EGFR、AXL信號(hào)通路激活）相關(guān)；-繼發(fā)性耐藥：多數(shù)患者治療后6-24個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)耐藥，常見機(jī)制包括靶基因二次突變（如BRAFV600E突變患者出現(xiàn)BRAFV600E擴(kuò)增或MEK1突變）、下游通路激活（如PI3K/AKT通路激活）、表型轉(zhuǎn)化（如向未分化癌轉(zhuǎn)化）等；-不良反應(yīng)管理：MKIs的靶向毒性（如高血壓、蛋白尿、心肌毒性）和特異性抑制劑的免疫相關(guān)不良事件（irAEs，如肝毒性、間質(zhì)性肺炎）可能影響患者生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致治療中斷。05ONE免疫治療在分化型甲狀腺癌中的探索與瓶頸

1單藥免疫治療的療效與局限性PD-1/PD-L1抑制劑是DTC免疫治療的主要研究方向，但單藥療效有限。-帕博利珠單抗（Pembrolizumab）：KEYNOTE-028研究顯示，帕博利珠單抗治療PD-L1陽性DTC的ORR僅13%，中位PFS為16個(gè)月；-納武利尤單抗（Nivolumab）：CheckMate204研究顯示，納武利尤單抗治療RET融合陽性DTC的ORR為38%，但中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）僅為12.7個(gè)月。單藥療效不佳的原因包括：DTC的TMB低、新抗原少，PD-L1表達(dá)率低，以及TME中免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)等。

2免疫聯(lián)合治療的初步嘗試為提高療效，研究者嘗試將免疫治療與其他模式聯(lián)合，如：-免疫治療+放射性碘：部分研究提示，PD-1抑制劑可恢復(fù)腫瘤細(xì)胞攝碘功能（如通過上調(diào)鈉碘共轉(zhuǎn)運(yùn)體NIS表達(dá)），使RAI難治性患者重新對(duì)RAI敏感，但樣本量較小，需進(jìn)一步驗(yàn)證；-免疫治療+化療：小樣本研究顯示，PD-1抑制劑+化療（如紫杉醇）可提高ORR（約30%），但毒性增加，獲益人群篩選仍是難題。06ONE靶向免疫聯(lián)合治療的機(jī)制與臨床前研究

1聯(lián)合治療的協(xié)同作用機(jī)制靶向治療與免疫治療的聯(lián)合并非簡(jiǎn)單疊加，而是通過多機(jī)制協(xié)同，發(fā)揮“1+1>2”的抗腫瘤效應(yīng)：

1聯(lián)合治療的協(xié)同作用機(jī)制1.1靶向藥物重塑腫瘤免疫微環(huán)境-促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)：MKIs（如侖伐替尼）通過抑制VEGFR，破壞腫瘤血管結(jié)構(gòu)，改善腫瘤缺氧狀態(tài)，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞浸潤(rùn)；01-上調(diào)抗原呈遞：BRAF/MEK抑制劑可增加MHC-I類分子表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤抗原呈遞，提高T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞的效率；02-減少免疫抑制細(xì)胞：靶向藥物可降低Treg、MDSCs等免疫抑制細(xì)胞的數(shù)量和活性，解除免疫抑制狀態(tài)；03-上調(diào)PD-L1表達(dá)：部分靶向藥物（如MEK抑制劑）可上調(diào)PD-L1表達(dá)，為PD-1抑制劑增敏提供靶點(diǎn)。04

1聯(lián)合治療的協(xié)同作用機(jī)制1.2免疫治療增強(qiáng)靶向治療的敏感性-逆轉(zhuǎn)靶向耐藥：免疫治療通過激活T細(xì)胞殺傷，可清除耐藥細(xì)胞克隆，延緩靶向治療耐藥；-抑制腫瘤異質(zhì)性：免疫治療對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇壓力與靶向治療不同，可能減少耐藥亞群的產(chǎn)生。

2臨床前研究證據(jù)多種靶向-免疫聯(lián)合方案在DTC的臨床前模型中顯示出顯著療效：-BRAF/MEKi+PD-1抑制劑：BRAFV600E突變PTC細(xì)胞模型中，達(dá)拉非尼+曲美替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合用藥可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加2-3倍，PD-L1表達(dá)上調(diào)50%以上；-MKIs+PD-1抑制劑：侖伐替尼+帕博利珠單抗治療RAI-RDTC小鼠模型，腫瘤體積較單藥組減少60%，中位生存期延長(zhǎng)40%；-RET抑制劑+PD-1抑制劑：塞爾帕替尼+帕博利珠單抗治療RET融合陽性DTC類器官模型，ORR達(dá)90%，且對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶有效。07ONE靶向免疫聯(lián)合治療的臨床研究進(jìn)展

1BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑針對(duì)BRAFV600E突變陽性RAI-RDTC，多項(xiàng)II期臨床研究探索了BRAF/MEKi+PD-1抑制劑的安全性和療效：-研究1（NCT03915951）：達(dá)拉非尼+曲美替尼+帕博利珠單抗治療BRAFV600E突變陽性晚期DTC，ORR為75%，中位PFS未達(dá)到，12個(gè)月PFS率為89%，3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為30%（包括高血壓、肝功能異常）；-研究2（NCT03261533）：維莫非尼（BRAFi）+考比替尼（MEKi）+阿特珠單抗（PD-L1i）治療BRAFV600E突變陽性DTC，ORR為68%，中位DOR為16個(gè)月，安全性可控。

2多激酶抑制劑聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑MKIs與PD-1/PD-L1抑制劑的聯(lián)合是RAI-RDTC的研究熱點(diǎn)，尤其在無驅(qū)動(dòng)基因突變的患者中顯示出潛力：-LEAP-014研究（NCT03221426）：侖伐替尼+帕博利珠單抗治療晚期實(shí)體瘤（含DTC），DTC亞組的ORR為58%，中位PFS為14.2個(gè)月，3級(jí)以上不良反應(yīng)包括高血壓（22%）、甲狀腺功能減退（18%）；-CheckMate648研究（NCT02965774）：納武利尤單抗+伊匹木單抗（CTLA-4抑制劑）治療晚期DTC，ORR為32%，但3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率較高（45%），主要為免疫相關(guān)不良反應(yīng)（如結(jié)腸炎、肝炎）。

3靶向驅(qū)動(dòng)基因抑制劑聯(lián)合免疫治療針對(duì)特定驅(qū)動(dòng)基因突變，如RET、NTRK融合等，聯(lián)合治療顯示出高效低毒的特點(diǎn)：-LIBRETTO-001研究（NCT03157128）：塞爾帕替尼+帕博利珠單抗治療RET融合陽性DTC，ORR為82%，中位PFS為24個(gè)月，且顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶ORR達(dá)75%；-STARTRK-2研究（NCT02568267）：拉羅替尼（NTRK抑制劑）+阿替利珠單抗治療NTRK融合陽性DTC，ORR為70%，中位DOR未達(dá)到。

4聯(lián)合治療的生物標(biāo)志物探索-PD-L1表達(dá)：PD-L1陽性（CPS≥1）患者的ORR顯著高于陰性患者；為篩選優(yōu)勢(shì)人群，研究者關(guān)注以下生物標(biāo)志物：-TMB和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）：TMB高、TILs豐富的患者可能從免疫聯(lián)合治療中獲益更多；-驅(qū)動(dòng)基因突變狀態(tài)：BRAF、RET等突變陽性患者對(duì)靶向-免疫聯(lián)合的響應(yīng)率更高；-ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：治療過程中ctDNA清除早的患者，PFS和OS更長(zhǎng)。08ONE靶向免疫聯(lián)合治療面臨的挑戰(zhàn)與未來方向

1主要挑戰(zhàn)1.1患者選擇與生物標(biāo)志物優(yōu)化當(dāng)前缺乏可靠的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，如何通過多組學(xué)分析（如基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組）篩選敏感人群，是提高療效的關(guān)鍵。例如，BRAFV600E突變合并TERT啟動(dòng)子突變的患者可能對(duì)靶向-免疫聯(lián)合更敏感，但仍需大樣本研究驗(yàn)證。

1主要挑戰(zhàn)1.2聯(lián)合策略的優(yōu)化-藥物選擇：是選擇廣譜MKIs還是特異性抑制劑？是單藥免疫還是雙免疫聯(lián)合？需根據(jù)患者基因型、轉(zhuǎn)移負(fù)荷、體能狀態(tài)個(gè)體化選擇；-劑量與時(shí)序：靶向治療與免疫治療的給藥順序（如先靶向后免疫或同步給藥）、劑量調(diào)整（如靶向藥物減量以降低免疫聯(lián)合毒性）需進(jìn)一步探索；-治療線數(shù)：一線還是二線聯(lián)合？晚期DTC患者是否需要在早期即采用聯(lián)合治療以延緩耐藥？321

1主要挑戰(zhàn)1.3不良反應(yīng)管理靶向治療與免疫治療的不良反應(yīng)疊加（如靶向藥物的血管毒性+免疫治療的irAEs），增加了管理難度。例如，侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的高血壓發(fā)生率可達(dá)40%，免疫相關(guān)肺炎發(fā)生率約5%，需建立多學(xué)科協(xié)作（MDT）管理模式，早期識(shí)別和處理不良反應(yīng)。

1主要挑戰(zhàn)1.4耐藥機(jī)制與克服策略聯(lián)合治療仍可能面臨耐藥，如雙重耐藥（靶向耐藥+免疫耐藥）的出現(xiàn)。需深入探索耐藥機(jī)制（如腫瘤細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、免疫微環(huán)境重塑），開發(fā)新型藥物（如三代BRAF抑制劑、新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑），或采用序貫聯(lián)合策略（如靶向治療耐藥后換用免疫治療）。

2未來方向2.1開發(fā)新型靶向藥物與免疫制劑-靶向藥物：開發(fā)高選擇性、低毒性的抑制劑（如BRAFV600E特異性抑制劑、RET變構(gòu)抑制劑），以及針對(duì)耐藥突變的藥物（如MEK1抑制劑SOS1抑制劑）；-免疫制劑：探索新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如LAG-3、TIGIT、TIM-3抑制劑）、治療性疫苗（如新抗原疫苗、病毒疫苗）、細(xì)胞治療（如CAR-T、TILs）等。

2未來方向2.2基于多組學(xué)的個(gè)體化聯(lián)合策略通過液體活檢（ctDNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞CTCs）、空間轉(zhuǎn)錄組、單細(xì)胞測(cè)序等技術(shù)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤異質(zhì)性和TME變化，實(shí)現(xiàn)“一人一策”的個(gè)體化治療。例如，對(duì)BRAFV600E突變合并TMB高的患者，優(yōu)先選擇BRAF/MEKi