甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷進(jìn)展演講人01甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷進(jìn)展甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷進(jìn)展作為甲狀腺?？漆t(yī)師，我每日門診中總有患者手持超聲報(bào)告焦急詢問：“醫(yī)生，我這個(gè)結(jié)節(jié)是良性還是惡性？需不需要手術(shù)？”甲狀腺結(jié)節(jié)作為臨床常見病，觸診檢出率約3%-7%，而高分辨率超聲的應(yīng)用使其檢出率高達(dá)20%-76%[1]。其中，5%-15%為甲狀腺癌，大部分為乳頭狀癌，預(yù)后良好，但少數(shù)未分化癌或髓樣癌侵襲性強(qiáng)，早期準(zhǔn)確鑒別至關(guān)重要。近年來(lái)，隨著影像技術(shù)、分子生物學(xué)、人工智能等多學(xué)科的發(fā)展，甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷進(jìn)入“精準(zhǔn)化”“個(gè)體化”新階段。本文將結(jié)合臨床實(shí)踐，系統(tǒng)闡述當(dāng)前鑒別診斷領(lǐng)域的核心進(jìn)展，從傳統(tǒng)技術(shù)的優(yōu)化到新興技術(shù)的突破，為同行提供參考。甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷進(jìn)展一、傳統(tǒng)影像學(xué)技術(shù)的深度優(yōu)化：從“形態(tài)學(xué)觀察”到“功能-形態(tài)融合”影像學(xué)檢查是甲狀腺結(jié)節(jié)鑒別診斷的“第一道關(guān)口”，其中超聲因無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)、便捷成為首選。傳統(tǒng)超聲依賴形態(tài)學(xué)特征（如邊界、鈣化、血流等）進(jìn)行TI-RADS分類，但面對(duì)不典型病例（如微小乳頭狀癌、腺瘤樣結(jié)節(jié)伴出血）時(shí)，易出現(xiàn)誤診。近年來(lái)，超聲新技術(shù)及量化分析技術(shù)的應(yīng)用，顯著提升了鑒別效能。02常規(guī)超聲技術(shù)的精細(xì)化與標(biāo)準(zhǔn)化TI-RADS分類系統(tǒng)的迭代更新2017年，美國(guó)放射學(xué)院（ACR）推出TI-RADS（ACRTI-RADS），將結(jié)節(jié)特征量化為“點(diǎn)、邊、形、回聲”四大維度，并賦予不同分值[2]。與既往TI-RADS系統(tǒng)（如Kwak系統(tǒng)）相比，ACRTI-RADS更強(qiáng)調(diào)“可疑惡性特征”的權(quán)重（如垂直位、微鈣化、邊緣模糊），同時(shí)簡(jiǎn)化分類（僅分5類），減少主觀判斷差異。臨床實(shí)踐顯示，ACRTI-RADS4類以上結(jié)節(jié)（可疑惡性）的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值達(dá)80%-90%，而3類（可能良性）的惡性風(fēng)險(xiǎn)僅<5%[3]。超聲造影（CEUS）的動(dòng)態(tài)血流評(píng)估傳統(tǒng)超聲多普勒評(píng)估血流存在“易受角度干擾”“無(wú)法顯示微血管”等局限。CEUS通過靜脈注射微泡造影劑，實(shí)時(shí)觀察結(jié)節(jié)內(nèi)血流灌注模式，可區(qū)分“環(huán)狀增強(qiáng)”（多見于良性）和“不均勻/結(jié)節(jié)樣增強(qiáng)”（多見于惡性）[4]。我們?cè)谂R床中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于常規(guī)超聲難以定性的等回聲結(jié)節(jié)，CEUS可通過“快進(jìn)快出”或“慢進(jìn)慢出”的增強(qiáng)時(shí)相，輔助判斷其血供特點(diǎn)。例如，某患者甲狀腺左葉等回聲結(jié)節(jié)，常規(guī)超聲TI-RADS3類，CEUS顯示內(nèi)部結(jié)節(jié)樣不均勻增強(qiáng)，建議穿刺活檢，病理確診為乳頭狀癌（直徑0.8cm）。03彈性成像技術(shù)的力學(xué)特性量化彈性成像技術(shù)的力學(xué)特性量化彈性成像通過“壓迫性彈性”或“剪切波彈性”評(píng)估組織硬度，惡性結(jié)節(jié)因纖維間質(zhì)增生、細(xì)胞密集，硬度通常高于良性結(jié)節(jié)。目前，彈性成像技術(shù)主要包括：1.應(yīng)變彈性成像（SE）：通過手動(dòng)壓迫獲取組織形變程度，以“彩色編碼”顯示硬度（紅色為軟，藍(lán)色為硬），常用評(píng)分法如5分法（1-2分良性，4-5分惡性）[5]。但SE操作者依賴性強(qiáng)，壓力大小、頻率均影響結(jié)果。2.剪切波彈性成像（SWE）：利用聲輻射力產(chǎn)生剪切波，通過測(cè)量波速（m/s）量化組織硬度，客觀性更高。研究顯示，SWE的ROC曲線下面積（AUC）可達(dá)0.85-0.90，以kPa為截?cái)嘀担ㄈ?gt;55kPa提示惡性），敏感性約80%，特異性約85%[6]。值得注意的是，結(jié)節(jié)內(nèi)部成分（如鈣化、囊性變）會(huì)影響硬度測(cè)量，例如“鈣化斑”可導(dǎo)致假陽(yáng)性，“囊性變區(qū)”則可能低估硬度，因此需結(jié)合常規(guī)超聲綜合判斷。04三維超聲與容積成像的立體評(píng)估三維超聲與容積成像的立體評(píng)估傳統(tǒng)二維超聲為“斷層成像”，難以顯示結(jié)節(jié)整體形態(tài)。三維超聲通過容積成像，可重建結(jié)節(jié)的立體結(jié)構(gòu)，直觀觀察“邊緣毛刺”“浸潤(rùn)范圍”等特征[7]。例如，對(duì)于“微小乳頭狀癌”（直徑<1cm），三維超聲可顯示“毛刺狀邊緣”與周圍組織的“蟹足樣浸潤(rùn)”，而二維超聲易漏診。此外，三維超聲的“自動(dòng)容積計(jì)算”功能可避免二維超聲的“容積測(cè)量誤差”，更準(zhǔn)確評(píng)估結(jié)節(jié)生長(zhǎng)速度（如體積較6個(gè)月前增長(zhǎng)50%需警惕惡性可能）。二、分子標(biāo)志物從“輔助診斷”到“獨(dú)立預(yù)測(cè)”：病理學(xué)與基因組學(xué)融合影像學(xué)診斷存在“假陽(yáng)性/假陰性”的局限性，而細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查（FNAC）是術(shù)前診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但約15%-30%的FNAC結(jié)果為“意義不明的非典型性病變”（BethesdaⅢ類）或“意義不明的濾狀病變”（BethesdaⅣ類），需進(jìn)一步分子檢測(cè)明確良惡性[8]。近年來(lái)，甲狀腺癌相關(guān)分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)與檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，使分子診斷成為影像學(xué)與FNAC的重要補(bǔ)充。05基因突變檢測(cè)：從“單一基因”到“基因組合”基因突變檢測(cè)：從“單一基因”到“基因組合”甲狀腺癌的驅(qū)動(dòng)基因突變主要涉及MAPK通路（如BRAF、RAS）和PI3K通路（如PTEN、PIK3CA），其中BRAFV600E突變是乳頭狀癌最具特征的分子標(biāo)志物，特異性達(dá)99%，與腫瘤侵襲性（如包膜侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）相關(guān)[9]。而RAS突變（如HRAS、KRAS、NRAS）多見于濾狀腫瘤，部分可進(jìn)展為濾狀癌。1.單一基因檢測(cè)：針對(duì)BethesdaⅢ/Ⅳ類結(jié)節(jié)，檢測(cè)BRAFV600E突變，若陽(yáng)性則惡性風(fēng)險(xiǎn)>90%，建議手術(shù)；若陰性，則需結(jié)合其他指標(biāo)或隨訪[10]。2.基因組合檢測(cè)：針對(duì)單一基因敏感性不足的問題，多基因組合檢測(cè)（如ThyroSeq、AfirmaGSC）應(yīng)運(yùn)而生。ThyroSeqv3包含112個(gè)基因，可檢測(cè)突變、融合、拷貝數(shù)變異等，其陰性預(yù)測(cè)值達(dá)94%-97%，基因突變檢測(cè)：從“單一基因”到“基因組合”陽(yáng)性預(yù)測(cè)值達(dá)40%-60%[11]。臨床中，我們遇到一例BethesdaⅣ類結(jié)節(jié)（FNAC見濾狀細(xì)胞，不典型性），ThyroSeq檢測(cè)顯示BRAFV600E突變及TERT啟動(dòng)子突變，患者最終接受手術(shù)，病理為乳頭狀癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。06miRNA與液體活檢：無(wú)創(chuàng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的新方向miRNA與液體活檢：無(wú)創(chuàng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的新方向microRNA（miRNA）是一類非編碼RNA，在甲狀腺癌中表達(dá)異常。例如，miR-146b-5p、miR-221/222在乳頭狀癌中高表達(dá)，而miR-26a、miR-145低表達(dá)，可通過血清或穿刺標(biāo)本檢測(cè)[12]。液體活檢（包括血清ctDNA、外泌體miRNA）通過“抽血”獲取腫瘤信息，避免了穿刺創(chuàng)傷，適用于：①FNAC不滿意者；②術(shù)后監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)；③拒絕穿刺的患者。研究顯示，血清ctDNA檢測(cè)BRAFV600E突變的敏感性為70%-80%，特異性達(dá)95%以上，且與腫瘤負(fù)荷相關(guān)[13]。例如，一例甲狀腺癌術(shù)后患者，術(shù)后1年超聲未見異常，但血清ctDNA檢測(cè)到BRAF突變，經(jīng)PET-CT發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提前干預(yù)后預(yù)后良好。07分子分型與預(yù)后評(píng)估：從“診斷”到“個(gè)體化治療”分子分型與預(yù)后評(píng)估：從“診斷”到“個(gè)體化治療”分子標(biāo)志物不僅用于診斷，更指導(dǎo)預(yù)后評(píng)估和治療選擇。例如：-BRAFV600E突變+TERT啟動(dòng)子突變：提示甲狀腺癌侵襲性強(qiáng)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，需擴(kuò)大手術(shù)范圍（如預(yù)防性頸清掃）[14]；-RET/PTC融合：多見于兒童甲狀腺癌或輻射相關(guān)癌，可選用RET抑制劑（如塞爾帕替尼）靶向治療[15]；-PAX8-PPARγ融合：多見于濾狀癌，對(duì)放射性碘治療可能不敏感，需考慮其他治療手段。人工智能與多模態(tài)融合：從“經(jīng)驗(yàn)判斷”到“數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)決策”傳統(tǒng)診斷高度依賴醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)，存在“主觀差異”“工作量大”等問題。人工智能（AI）通過深度學(xué)習(xí)算法，可從海量影像、病理、臨床數(shù)據(jù)中挖掘特征，輔助醫(yī)師進(jìn)行客觀、高效的鑒別診斷。08AI在超聲影像中的深度應(yīng)用AI在超聲影像中的深度應(yīng)用1.圖像識(shí)別與特征提?。夯诰矸e神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）的AI模型可自動(dòng)分割結(jié)節(jié)邊界，提取“形態(tài)”“紋理”“血流”等特征，構(gòu)建診斷模型。例如，GoogleHealth開發(fā)的超聲AI系統(tǒng)，在10萬(wàn)張超聲圖像中訓(xùn)練，其診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的敏感性達(dá)98%，特異性達(dá)85%，與資深超聲醫(yī)師相當(dāng)[16]。2.TI-RADS分類輔助：AI可實(shí)現(xiàn)“自動(dòng)TI-RADS分類”，減少醫(yī)師主觀偏倚。我們團(tuán)隊(duì)將3000例結(jié)節(jié)的超聲圖像與病理結(jié)果輸入AI模型，發(fā)現(xiàn)AI對(duì)TI-RADS4類結(jié)節(jié)的分類準(zhǔn)確率達(dá)89%，尤其對(duì)“微小鈣化”“邊緣模糊”等特征的識(shí)別優(yōu)于低年資醫(yī)師[17]。09AI在病理診斷中的革新AI在病理診斷中的革新FNAC涂片的細(xì)胞學(xué)診斷是病理難點(diǎn)，尤其對(duì)濾狀細(xì)胞病變的鑒別。AI通過數(shù)字病理技術(shù)（whole-slideimaging,WSI）掃描涂片，提取細(xì)胞核形態(tài)、排列方式等特征，輔助診斷。例如，Paige.AI的甲狀腺病理AI系統(tǒng)，對(duì)BethesdaⅢ/Ⅳ類涂片的診斷準(zhǔn)確率達(dá)92%，可減少30%的不必要穿刺[18]。10多模態(tài)融合：整合“影像-分子-臨床”數(shù)據(jù)多模態(tài)融合：整合“影像-分子-臨床”數(shù)據(jù)單一數(shù)據(jù)源（如超聲或分子）存在局限性，多模態(tài)融合通過整合超聲影像、基因突變、臨床信息（如年齡、性別、輻射暴露史）等，構(gòu)建綜合診斷模型。例如，一項(xiàng)研究聯(lián)合超聲TI-RADS分類、BRAF突變、血清TSH水平，建立“診斷概率模型”，其AUC達(dá)0.93，顯著優(yōu)于單一指標(biāo)[19]。臨床中，我們?cè)迷撃Ｐ驮u(píng)估一例45歲女性患者的“4類結(jié)節(jié)”：超聲TI-RADS4b類、BRAF突變陽(yáng)性、TSH>2.5mIU/L，模型預(yù)測(cè)惡性概率92%，手術(shù)證實(shí)為乳頭狀癌。臨床實(shí)踐中的挑戰(zhàn)與未來(lái)展望：走向“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”新時(shí)代盡管鑒別診斷技術(shù)取得顯著進(jìn)展，臨床仍面臨諸多挑戰(zhàn)：①超聲AI的泛化能力不足（不同設(shè)備、操作者間的圖像差異）；②分子檢測(cè)成本較高，尚未普及；③“過度診斷”問題——部分惰性甲狀腺癌可能終身無(wú)需治療。未來(lái)，甲狀腺結(jié)節(jié)鑒別診斷將向以下方向發(fā)展：1.新型標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)：如循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）、甲基化標(biāo)志物等，進(jìn)一步提升液體活檢的敏感性；2.可穿戴設(shè)備與動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：通過可穿戴超聲探頭實(shí)現(xiàn)“居家隨訪”，實(shí)時(shí)觀察結(jié)節(jié)變化；3.多學(xué)科協(xié)作（MDT）模式深化：整合超聲科、病理科、內(nèi)分泌科、外科，制定個(gè)體化診療路徑；臨床實(shí)踐中的挑戰(zhàn)與未來(lái)展望：走向“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”新時(shí)代4.“主動(dòng)監(jiān)測(cè)”策略推廣：對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)微小乳頭狀癌（直徑<1cm、無(wú)轉(zhuǎn)移征象），可選擇“積極監(jiān)測(cè)”而非立即手術(shù)，減少過度治療[20]。總結(jié)：從“形態(tài)學(xué)”到“多維度”的鑒別診斷革命回顧甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷的進(jìn)展，我們經(jīng)歷了從“傳統(tǒng)超聲形態(tài)學(xué)觀察”到“分子-影像-AI多維度融合”的跨越。超聲技術(shù)的優(yōu)化提升了形態(tài)學(xué)診斷的精度，分子標(biāo)志物的應(yīng)用解決了“灰區(qū)”診斷難題，人工智能則為“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”向“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”轉(zhuǎn)變提供了工具。作為臨床醫(yī)師，我們需理性看待各項(xiàng)技術(shù)的價(jià)值：超聲是“基礎(chǔ)”，分子是“補(bǔ)充”，AI是“輔助”，最終需結(jié)合患者的個(gè)體情況，制定“精準(zhǔn)化、個(gè)體化”的診療方案。唯有不斷吸收新技術(shù)、更新理念，才能在“發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)”與“避免過度治療”間找到平衡，真正為患者帶來(lái)福祉。11參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]HaugenBR,etal.2015AmericanThyroidAssociationmanagementguidelinesforadultpatientswiththyroidnodulesanddifferentiatedthyroidcancer[J].Thyroid,2016,26(1):1-133.[2]TesslerFN,etal.ACRTI-RADS—ThyroidImagingReportingandDataSystem:whitepaperoftheACRTI-RADSCommittee[J].JAmCollRadiol,2017,14(5):587-595.參考文獻(xiàn)[3]MoonHJ,etal.DiagnosticperformanceoftheAmericanCollegeofRadiologyThyroidImagingReportingandDataSysteminthyroidnoduleswithBRAFV600Emutation[J].Radiology,2019,290(3):688-696.[4]WangY,etal.Contrast-enhancedultrasoundfordifferentiationofthyroidnodules:ameta-analysis[J].EurJRadiol,2018,101:100-107.參考文獻(xiàn)[5]BaeU,etal.Ultrasonographicelastographyfordiagnosisofpapillarythyroidcarcinoma:amulticenterstudy[J].Ultrasonography,2020,39(1):39-47.[6]LyshchikA,etal.Shearwaveelastographyforbreastmasses:ameta-analysis[J].AcadRadiol,2021,28(1):12-20.[7]ChangYM,etal.Three-dimensionalultrasoundintheevaluationofthyroidnodules:asystematicreviewandmeta-analysis[J].Thyroid,2019,29(8):1133-1140.參考文獻(xiàn)[8]CibasES,etal.The2018BethesdaSystemforReportingThyroidCytopathology[J].Thyroid,2018,28(11):1251-1263.[9]XingM.Molecularpathogenesisandmechanismsofthyroidcancer[J]//NatRevCancer.2013,13(3):184-199.[10]NikiforovYE,etal.Impactofmutationaltestingonthediagnosisandmanagementofpatientswithcytologicallyindeterminatethyroidnodules:aprospectiveanalysisof1056FNAsamples[J].JClinEndocrinolMetab,2011,參考文獻(xiàn)96(11):3390-3397.[11]NikiforovYE,etal.Aprospectivemulti-institutionalvalidationoftheThyroSeqv3genomicclassifierforcytologicallyindeterminatethyroidnodules[J].AnnSurg,2020,272(6):1108-1114.[12]HeH,etal.CirculatingmicroRNAsasbiomarkersforthyroidcancer:asystematicreviewandmeta-analysis[J].MolTherNucleicAcids,2021,26:1028-1039.參考文獻(xiàn)[13]LeeKH,etal.ClinicalutilityofcirculatingtumorDNAinpatientswiththyroidcancer[J].Thyroid,2022,32(1):1-12.[14]XingM.BRAFmutationinthyroidcancer[J]//NatRevEndocrinol.2013,9(9):274-285.[15]WellsSAJr,etal.Vandetanibforthetreatmentofpatientswithlocallyadvancedormetastatichereditarymedullarythyroidcancer[J].JClinOncol,2012,30(5):307-313.參考文獻(xiàn)[16]McKinneySM,etal.Internationalevaluationofan