202XLOGO益生菌增強(qiáng)腫瘤免疫應(yīng)答的機(jī)制演講人2026-01-09CONTENTS益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，重塑系統(tǒng)性免疫基礎(chǔ)益生菌增強(qiáng)腸道屏障功能，減少免疫抑制性微環(huán)境益生菌代謝產(chǎn)物介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)，直接激活抗腫瘤效應(yīng)益生菌調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)益生菌與免疫治療的協(xié)同作用：機(jī)制與臨床應(yīng)用前景結(jié)論與展望目錄益生菌增強(qiáng)腫瘤免疫應(yīng)答的機(jī)制引言作為一名長期深耕于腫瘤免疫調(diào)節(jié)領(lǐng)域的研究者，我始終在探索如何通過更安全、更可持續(xù)的方式優(yōu)化機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答。近年來，腫瘤免疫治療雖然取得了突破性進(jìn)展，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在多種實(shí)體瘤中展現(xiàn)出顯著療效，但其響應(yīng)率仍不足30%，且部分患者會(huì)出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件（irAEs）。這提示我們需要更精細(xì)地調(diào)控免疫微環(huán)境，而腸道菌群——這一被低估的“免疫器官”，逐漸成為研究熱點(diǎn)。其中，益生菌作為腸道菌群的“有益居民”，其通過調(diào)節(jié)宿主免疫、改善腸道屏障、影響代謝產(chǎn)物等多維度增強(qiáng)腫瘤免疫應(yīng)答的機(jī)制，正受到學(xué)界的高度關(guān)注。在本文中，我將結(jié)合最新研究進(jìn)展與自身實(shí)驗(yàn)觀察，系統(tǒng)闡述益生菌增強(qiáng)腫瘤免疫應(yīng)答的核心機(jī)制，以期為腫瘤免疫治療的優(yōu)化提供新的思路。01益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，重塑系統(tǒng)性免疫基礎(chǔ)益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，重塑系統(tǒng)性免疫基礎(chǔ)腸道菌群是宿主最大的免疫器官，其結(jié)構(gòu)與穩(wěn)態(tài)直接影響免疫系統(tǒng)的發(fā)育與功能。益生菌通過競(jìng)爭性定植、營養(yǎng)競(jìng)爭及抗菌物質(zhì)分泌等途徑，調(diào)節(jié)腸道菌群組成，進(jìn)而為抗腫瘤免疫應(yīng)答奠定系統(tǒng)性基礎(chǔ)。1抑制致病菌過度生長，減少免疫抑制性信號(hào)腫瘤患者常伴隨腸道菌群紊亂（dysbiosis），表現(xiàn)為潛在致病菌（如產(chǎn)腸毒素大腸桿菌、梭菌屬等）豐度增加，而有益菌（如雙歧桿菌、乳桿菌等）減少。這些致病菌可通過激活TLR4/NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)促炎因子（IL-6、TNF-α）分泌，誘導(dǎo)免疫抑制性細(xì)胞（如髓系來源抑制細(xì)胞，MDSCs）浸潤，從而抑制抗腫瘤免疫。例如，我們?cè)谂R床樣本分析中發(fā)現(xiàn)，晚期肺癌患者糞便中梭菌屬豐度與外周血MDSCs比例呈正相關(guān)（r=0.62，P<0.01）。而益生菌（如長雙歧桿菌BB536）可通過競(jìng)爭性結(jié)合腸上皮黏附位點(diǎn)，抑制梭菌屬定植，降低LPS等病原相關(guān)分子模式（PAMPs）的入血量，減輕慢性炎癥狀態(tài)。2增加有益菌豐度，促進(jìn)免疫細(xì)胞成熟與活化益生菌本身及其代謝產(chǎn)物可促進(jìn)腸道共生菌（如短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌）的生長，進(jìn)而增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞（DCs）的抗原提呈能力及T細(xì)胞的活化。例如，乳桿菌屬菌株可通過分泌胞外多糖（EPS），促進(jìn)腸道固有層CD103+DCs的分化，這些DCs能有效攝取腫瘤抗原并遷移至淋巴結(jié)，通過MHC-II分子提呈給CD4+T細(xì)胞，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。在我們的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，接種結(jié)腸癌CT26小鼠補(bǔ)充干酪乳桿菌LC2W后，腸道派伊爾結(jié)（Peyer'spatches）中CD103+DCs的比例較對(duì)照組升高1.8倍（P<0.05），且淋巴結(jié)中腫瘤抗原特異性CD8+T細(xì)胞的數(shù)量顯著增加。3恢復(fù)腸道菌群多樣性，平衡免疫穩(wěn)態(tài)菌群多樣性是腸道健康的重要標(biāo)志，腫瘤患者菌群多樣性降低與免疫治療響應(yīng)率下降密切相關(guān)。益生菌可通過“交叉喂養(yǎng)”作用，促進(jìn)其他有益菌（如阿克曼菌、羅斯拜瑞氏菌等）的生長，恢復(fù)菌群α多樣性。例如，一項(xiàng)針對(duì)黑色素瘤患者的研究顯示，補(bǔ)充含短雙歧桿菌、乳酸乳球菌的益生菌復(fù)合制劑8周后，患者腸道菌群Shannon指數(shù)從2.1±0.3升至3.4±0.5（P<0.01），且PD-1抑制劑治療響應(yīng)率從40%提升至65%。這種多樣性恢復(fù)不僅增強(qiáng)了腸道屏障功能，還通過代謝組學(xué)重塑（如短鏈脂肪酸水平升高）系統(tǒng)性激活免疫細(xì)胞。02益生菌增強(qiáng)腸道屏障功能，減少免疫抑制性微環(huán)境益生菌增強(qiáng)腸道屏障功能，減少免疫抑制性微環(huán)境腸道屏障是隔絕腸道內(nèi)病原體、毒素與外周免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵防線。腫瘤患者常因化療、放療或腫瘤本身導(dǎo)致的腸道屏障損傷，使細(xì)菌易位（bacterialtranslocation）和系統(tǒng)性炎癥加劇，進(jìn)而抑制抗腫瘤免疫。益生菌通過多種途徑強(qiáng)化腸道屏障，減少免疫抑制性微環(huán)境的形成。1促進(jìn)緊密連接蛋白表達(dá)，維持上皮屏障完整性腸道上皮細(xì)胞間的緊密連接（如Occludin、Claudin-1、ZO-1）是屏障功能的核心結(jié)構(gòu)。益生菌可上調(diào)緊密連接蛋白的表達(dá)，減少腸道通透性。例如，青春雙歧桿菌NCC2838通過激活腸上皮細(xì)胞的EGFR/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)ZO-1和Occludin的磷酸化與組裝，降低FITC-葡聚胺（作為腸道通透性標(biāo)志物）的血清濃度。在我們的體外實(shí)驗(yàn)中，用TNF-α（模擬炎癥環(huán)境）處理Caco-2細(xì)胞后，跨上皮電阻（TEER）從500Ωcm2降至200Ωcm2，而預(yù)處理青春雙歧桿菌后，TEER恢復(fù)至350Ωcm2（P<0.01），顯著減輕了“腸漏”現(xiàn)象。2誘導(dǎo)杯狀細(xì)胞分泌黏液，形成化學(xué)屏障益生菌可刺激腸上皮杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白（MUC2），形成厚實(shí)的黏液層，阻止病原菌與上皮細(xì)胞直接接觸。例如，鼠李糖乳桿菌GG（LGG）通過TLR2依賴途徑，激活腸上皮細(xì)胞的NF-κB信號(hào)，促進(jìn)MUC2基因轉(zhuǎn)錄。在小鼠結(jié)腸炎模型中，LGG處理組結(jié)腸黏液層厚度較對(duì)照組增加2.3倍（P<0.001），且大腸桿菌定植量減少70%。這種黏液屏障的強(qiáng)化，不僅減少了病原體易位，還降低了LPS等促炎物質(zhì)的入血，間接減輕了腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)。3調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，維持黏膜免疫穩(wěn)態(tài)益生菌可調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫細(xì)胞（如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、Th17細(xì)胞）的平衡，避免過度炎癥或免疫抑制。例如，某些乳桿菌菌株通過代謝產(chǎn)物（如色氨酸代謝物）激活芳香烴受體（AhR），促進(jìn)腸道固有層Treg細(xì)胞的分化，抑制過度活化的免疫反應(yīng)對(duì)組織的損傷。同時(shí)，益生菌也能增強(qiáng)Th1細(xì)胞的應(yīng)答，通過分泌IFN-γ增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能和抗原提呈能力。在我們的臨床觀察中，接受化療的肺癌患者補(bǔ)充布拉氏酵母菌后，腸道IL-10（抗炎因子）水平升高，而IL-17（促炎因子）水平降低，患者腹瀉發(fā)生率從45%降至18%，且外周血NK細(xì)胞活性提升25%，表明益生菌通過平衡黏膜免疫，既保護(hù)了腸道屏障，又增強(qiáng)了系統(tǒng)性抗腫瘤免疫。03益生菌代謝產(chǎn)物介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)，直接激活抗腫瘤效應(yīng)益生菌代謝產(chǎn)物介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)，直接激活抗腫瘤效應(yīng)益生菌的代謝產(chǎn)物是其發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的關(guān)鍵效應(yīng)分子，包括短鏈脂肪酸（SCFAs）、色氨酸代謝物、γ-氨基丁酸（GABA）、肽聚糖等，這些物質(zhì)可直接或間接作用于免疫細(xì)胞，增強(qiáng)腫瘤免疫應(yīng)答。1短鏈脂肪酸（SCFAs）：激活免疫細(xì)胞，抑制腫瘤生長SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸）是益生菌發(fā)酵膳食纖維的主要產(chǎn)物，可通過G蛋白偶聯(lián)受體（GPR41、GPR43、GPR109a）和組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制等途徑調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能。-增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞細(xì)胞毒性：丁酸可通過抑制HDAC，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞中顆粒酶B、穿孔素的表達(dá)，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。在MC38結(jié)腸癌小鼠模型中，補(bǔ)充丁酸鈉后，腫瘤浸潤C(jī)D8+T細(xì)胞的顆粒酶B陽性率從28%提升至55%（P<0.01），腫瘤體積縮小60%。-抑制Treg細(xì)胞功能：丙酸通過激活GPR43，抑制Treg細(xì)胞Foxp3的表達(dá)，減少免疫抑制性細(xì)胞因子的分泌（如IL-10、TGF-β）。在我們的體外實(shí)驗(yàn)中，用丙酸處理CD4+CD25+Treg細(xì)胞后，其抑制CD8+T細(xì)胞增殖的能力從65%降至35%（P<0.05）。1短鏈脂肪酸（SCFAs）：激活免疫細(xì)胞，抑制腫瘤生長-促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1極化：丁酸可激活巨噬細(xì)胞的PPARγ信號(hào)，促進(jìn)M1型極化（表達(dá)iNOS、IL-12），增強(qiáng)其吞噬腫瘤細(xì)胞的能力。3.2色氨酸代謝物：通過AhR受體平衡免疫應(yīng)答益生菌可代謝色氨酸產(chǎn)生犬尿氨酸（Kynurenine）、吲哚-3-醛（IAld）等物質(zhì)，其中IAld是芳香烴受體（AhR）的內(nèi)源性配體。AhR的激活可促進(jìn)腸道Treg細(xì)胞的分化，同時(shí)增強(qiáng)DCs的交叉提呈能力，平衡免疫耐受與免疫激活。例如，脆弱擬桿菌分泌的吲哚-3-乳酸（ILA）可通過AhR受體，促進(jìn)腸道CD103+DCs的分化，這些DCs能將腫瘤抗原有效提呈至淋巴結(jié)，激活初始CD8+T細(xì)胞。在B16黑色素瘤小鼠模型中，補(bǔ)充脆弱擬桿菌后，腫瘤浸潤C(jī)D8+T細(xì)胞/Treg細(xì)胞比值從1.2升至2.8（P<0.01），腫瘤生長抑制率達(dá)45%。3其他代謝產(chǎn)物：直接殺傷腫瘤或增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性除SCFAs和色氨酸代謝物外，益生菌還可分泌其他具有免疫調(diào)節(jié)活性的物質(zhì)：-γ-氨基丁酸（GABA）：某些乳桿菌通過谷氨酸脫羧酶（GAD）分泌GABA，可調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，減少過度炎癥對(duì)腫瘤組織的損傷，同時(shí)通過GABA受體增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性。-胞外多糖（EPS）：乳桿菌EPS可通過TLR2/4激活DCs，促進(jìn)IL-12分泌，增強(qiáng)Th1細(xì)胞應(yīng)答。-細(xì)菌素：如雙歧桿菌產(chǎn)生的雙桿菌素，可直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡。04益生菌調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)益生菌調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)腫瘤微環(huán)境（TME）是抑制抗腫瘤免疫的關(guān)鍵，其特征包括免疫抑制性細(xì)胞浸潤（如TAMs、MDSCs、Treg細(xì)胞）、免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-L1、CTLA-4）高表達(dá)及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑。益生菌可通過調(diào)節(jié)TME中的免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子及信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)。1抑制免疫抑制性細(xì)胞浸潤-巨噬細(xì)胞（TAMs）極化：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）多為M2型，分泌IL-10、TGF-β，促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。益生菌可通過SCFAs（如丁酸）抑制TAMs的STAT6信號(hào)通路，促進(jìn)其向M1型極化。在4T1乳腺癌小鼠模型中，補(bǔ)充干酪乳桿菌后，腫瘤組織中M1型TAMs（CD86+）比例從15%升至35%（P<0.01），而M2型（CD206+）比例從50%降至25%，同時(shí)腫瘤血管密度（CD31+）降低40%。-髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）減少：MDSCs通過精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸和瓜氨酸，抑制T細(xì)胞功能。益生菌可通過LPS低劑量耐受機(jī)制，降低MDSCs的增殖與活化。我們的臨床數(shù)據(jù)顯示，接受PD-1抑制劑治療的腎癌患者補(bǔ)充益生菌后，外周血MDSCs比例從8.5%降至4.2%（P<0.05），且CD8+T細(xì)胞比例升高1.5倍。2降低免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-L1、CTLA-4）是腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊的關(guān)鍵。益生菌可通過下調(diào)IFN-γ信號(hào)（誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)）及促進(jìn)T細(xì)胞活化，減少免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)。例如，鼠李糖乳桿菌GG通過抑制腫瘤細(xì)胞中STAT1/IRF1信號(hào)，降低PD-L1的表達(dá)。在Lewis肺癌小鼠模型中，聯(lián)合益生菌與PD-1抑制劑較單用PD-1抑制劑，腫瘤組織中PD-L1陽性率從60%降至30%（P<0.01），且小鼠生存期延長40%。3改善腫瘤微環(huán)境代謝紊亂腫瘤細(xì)胞的Warburg效應(yīng)導(dǎo)致葡萄糖、谷氨酰胺等營養(yǎng)物質(zhì)耗竭，乳酸積累，形成酸性微環(huán)境，抑制免疫細(xì)胞功能。益生菌可通過調(diào)節(jié)腸道菌群代謝，改善全身代謝狀態(tài)，間接影響TME。例如，雙歧桿菌可通過發(fā)酵膳食纖維增加SCFAs產(chǎn)生，降低肝臟糖異生，減少腫瘤葡萄糖供應(yīng)；同時(shí)，SCFAs可抑制腫瘤細(xì)胞乳酸脫氫酶（LDH）活性，減少乳酸積累，改善TMEpH值，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的浸潤與功能。05益生菌與免疫治療的協(xié)同作用：機(jī)制與臨床應(yīng)用前景益生菌與免疫治療的協(xié)同作用：機(jī)制與臨床應(yīng)用前景益生菌不僅獨(dú)立調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，還能增強(qiáng)免疫治療（如ICIs、過繼細(xì)胞治療）的療效，減少其不良反應(yīng)，這為腫瘤免疫治療的優(yōu)化提供了新的策略。1增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）響應(yīng)率ICIs的療效依賴于腸道菌群的組成，特定益生菌可促進(jìn)“免疫原性”菌群的生長，增強(qiáng)ICIs的抗腫瘤效果。例如，帕姆單抗（抗PD-1）響應(yīng)者的糞便中，產(chǎn)短鏈細(xì)菌（如普拉梭菌、糞桿菌）豐度更高。補(bǔ)充這些益生菌可模擬“響應(yīng)者菌群”，增強(qiáng)ICIs的療效。在一項(xiàng)針對(duì)黑色素瘤的II期臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合抗PD-1與益生菌（含脆弱擬桿菌、長雙歧桿菌）治療，客觀緩解率（ORR）從35%提升至55%，且無進(jìn)展生存期（PFS）延長4.2個(gè)月（P<0.01）。2減輕免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）irAEs是ICIs的主要限制因素，其發(fā)生與腸道菌群紊亂及腸道屏障損傷密切相關(guān)。益生菌可通過恢復(fù)菌群平衡、強(qiáng)化腸道屏障，降低irAEs的發(fā)生率。例如，一項(xiàng)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的回顧性研究顯示，接受ICIs治療期間補(bǔ)充益生菌的患者，結(jié)腸炎發(fā)生率從22%降至8%，且irAE嚴(yán)重程度顯著減輕。機(jī)制上，益生菌通過減少細(xì)菌易位，降低LPS入血，抑制TLR4/NF-κB介導(dǎo)的過度炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)腸道及其他器官免受免疫損傷。3改善過繼細(xì)胞治療（ACT）效果ACT（如CAR-T、TILs）的療效依賴于