非小細(xì)胞肺癌的精準(zhǔn)靶向治療及耐藥后處理診療指南及操作規(guī)范非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）精準(zhǔn)靶向治療需基于驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)結(jié)果制定個(gè)體化方案，核心流程涵蓋生物標(biāo)志物檢測(cè)、一線治療選擇、耐藥機(jī)制分析及后續(xù)處理策略，具體規(guī)范如下：一、生物標(biāo)志物檢測(cè)規(guī)范1.檢測(cè)范圍：初治晚期NSCLC患者必須檢測(cè)EGFR（1821外顯子）、ALK（融合）、ROS1（融合）、MET（14外顯子跳躍突變/擴(kuò)增）、RET（融合）、KRAS（G12C突變）、HER2（20外顯子插入）等驅(qū)動(dòng)基因；PDL1表達(dá)（TPS/CPS）及TMB可作為免疫治療參考。2.檢測(cè)方法：優(yōu)先使用組織標(biāo)本（手術(shù)/活檢）進(jìn)行NGS（二代測(cè)序）檢測(cè)，覆蓋至少上述基因；無(wú)組織標(biāo)本時(shí)，采用血漿ctDNA（循環(huán)腫瘤DNA）檢測(cè)（需驗(yàn)證平臺(tái)敏感性≥90%），但需注意假陰性可能（如腫瘤異質(zhì)性）。3.檢測(cè)時(shí)機(jī)：治療前2周內(nèi)完成檢測(cè)，結(jié)果未明確前不建議盲目啟動(dòng)靶向治療；耐藥后需再次檢測(cè)（組織或血漿），重點(diǎn)關(guān)注原發(fā)驅(qū)動(dòng)基因繼發(fā)突變（如EGFRT790M）、旁路激活（如MET擴(kuò)增）或組織學(xué)轉(zhuǎn)化（如小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化）。二、主要驅(qū)動(dòng)基因靶向治療及耐藥處理（一）EGFR突變（19del/L858R等）一線治療：優(yōu)先選擇三代EGFRTKI（奧希替尼，推薦劑量80mgqd），證據(jù)支持其PFS（18.9個(gè)月）及OS（38.6個(gè)月）顯著優(yōu)于一/二代TKI；存在腦轉(zhuǎn)移（尤其是多發(fā)/癥狀性）患者，奧希替尼入腦能力更優(yōu)（腦脊液藥物濃度為血漿的27%）。不耐受奧希替尼者，可選阿美替尼（55mgqd）或伏美替尼（40mgqd）。耐藥后處理：T790M陽(yáng)性（一/二代TKI耐藥）：換用奧希替尼（客觀緩解率ORR約60%）；若已使用過(guò)奧希替尼，需進(jìn)一步分析耐藥機(jī)制。奧希替尼耐藥機(jī)制：EGFRC797S突變：反式突變（與T790M不在同一條染色體）可聯(lián)合一/二代TKI（如吉非替尼+奧希替尼）；順式突變（與T790M共載）無(wú)標(biāo)準(zhǔn)靶向方案，推薦化療±免疫（PDL1≥50%者優(yōu)先帕博利珠單抗單藥）。MET擴(kuò)增（約20%）：奧希替尼（80mgqd）聯(lián)合賽沃替尼（300600mgqd，根據(jù)體重調(diào)整），ORR約30%40%；或換用含MET靶點(diǎn)的雙特異性抗體（如Amivantamab）。HER2擴(kuò)增/激活：可嘗試DS8201（5.4mg/kgq3w），需監(jiān)測(cè)間質(zhì)性肺?。↖LD）。小細(xì)胞轉(zhuǎn)化（約3%5%）：按小細(xì)胞肺癌方案治療（依托泊苷+鉑類）。未知機(jī)制：行組織活檢明確，無(wú)可用靶點(diǎn)時(shí)選擇化療（如培美曲塞+鉑類）±免疫（PDL1≥1%者加用帕博利珠單抗）。（二）ALK融合一線治療：優(yōu)先選擇二代ALKTKI（阿來(lái)替尼600mgbid、布加替尼180mgqd[前7天90mg導(dǎo)入]、洛拉替尼100mgqd）。阿來(lái)替尼PFS達(dá)34.8個(gè)月，對(duì)腦轉(zhuǎn)移控制率（顱內(nèi)ORR81%）優(yōu)于克唑替尼；洛拉替尼作為三代藥物，對(duì)ALKG1202R等難治突變有效，顱內(nèi)ORR達(dá)66%，但需注意高脂血癥（發(fā)生率75%）、認(rèn)知障礙（15%）等不良反應(yīng)。耐藥后處理：ALK激酶區(qū)突變：G1202R突變對(duì)一/二代TKI耐藥，需換用洛拉替尼（ORR約30%）；L1198F突變可能對(duì)克唑替尼反向敏感（可重新使用）。旁路激活（如KRAS突變、MET擴(kuò)增）：聯(lián)合相應(yīng)靶向藥（如MEK抑制劑司美替尼+ALKTKI）或化療。組織學(xué)轉(zhuǎn)化（如鱗癌）：按轉(zhuǎn)化后病理類型治療（化療為主）。（三）ROS1融合一線治療：克唑替尼（250mgbid）為標(biāo)準(zhǔn)方案（PFS15.9個(gè)月），腦轉(zhuǎn)移患者可選恩曲替尼（600mgqd，顱內(nèi)ORR55%）或洛拉替尼（100mgqd，顱內(nèi)ORR82%）。耐藥后處理：ROS1激酶區(qū)突變（如G2032R）：恩曲替尼（對(duì)G2032R有效）或洛拉替尼（ORR約35%）；旁路激活（如EGFR擴(kuò)增）：聯(lián)合EGFRTKI（如阿法替尼）；無(wú)可用靶點(diǎn)：化療（培美曲塞+鉑類）±免疫。（四）MET14外顯子跳躍突變一線治療：賽沃替尼（600mgqd，體重＜50kg者400mg）、卡馬替尼（400mgbid）或特泊替尼（450mgqd），ORR約40%60%；腦轉(zhuǎn)移患者優(yōu)先卡馬替尼（顱內(nèi)ORR54%）。耐藥后處理：MET二次突變（如D1228H/N）：換用高選擇性MET抑制劑（如伯瑞替尼）；EGFR/HER2擴(kuò)增：聯(lián)合EGFRTKI（如奧希替尼）或HER2ADC（如DS8201）；無(wú)明確機(jī)制：化療（多西他賽或培美曲塞+鉑類）。（五）RET融合一線治療：塞爾帕替尼（160mgbid）或普拉替尼（400mgqd），ORR約60%80%，腦轉(zhuǎn)移患者普拉替尼顱內(nèi)ORR達(dá)56%。耐藥后處理：RET激酶區(qū)突變（如G810R/S）：換用新一代RET抑制劑（如BLU667耐藥后用LOXO292（塞爾帕替尼）仍可能有效）；旁路激活（如KIT擴(kuò)增）：聯(lián)合KIT抑制劑（如伊馬替尼）；無(wú)靶點(diǎn)：化療（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+鉑類）。（六）KRASG12C突變一線治療：索托拉西布（960mgqd）或阿達(dá)格拉西布（600mgbid），ORR約37%43%，聯(lián)合PD1抑制劑（如帕博利珠單抗）可提高療效（ORR61%）。耐藥后處理：下游通路激活（如NRAS突變、MEK擴(kuò)增）：聯(lián)合MEK抑制劑（如曲美替尼）；旁路激活（如EGFR擴(kuò)增）：聯(lián)合EGFRTKI（如西妥昔單抗）；無(wú)可用靶點(diǎn)：化療（吉西他濱+鉑類）±免疫。（七）HER220外顯子插入突變一線治療：德曲妥珠單抗（5.4mg/kgq3w），ORR約50%，需監(jiān)測(cè)ILD（發(fā)生率10%15%，3級(jí)以上2%）；無(wú)法耐受者可選吡咯替尼（400mgqd）聯(lián)合卡培他濱（1000mg/m2bidd114q3w）。耐藥后處理：HER2下游通路激活（如PI3KCA突變）：聯(lián)合PI3K抑制劑（如阿培利司）；無(wú)靶點(diǎn)：化療（多西他賽或紫杉醇+鉑類）。三、通用處理原則1.耐藥標(biāo)本獲?。簝?yōu)先組織活檢（明確組織學(xué)轉(zhuǎn)化），無(wú)法獲取時(shí)采用血漿ctDNA檢測(cè)（需排除克隆性造血干擾）。2.聯(lián)合治療選擇：旁路激活（如MET擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增）推薦靶向聯(lián)合；組織學(xué)轉(zhuǎn)化（如小細(xì)胞肺癌）按轉(zhuǎn)化類型治療；腦轉(zhuǎn)移患者需評(píng)估局部治療（立體定向放療/SRS）聯(lián)合全身治療。3.化療/免疫銜接：無(wú)可用靶向方案時(shí)，PS評(píng)分01患者首選含鉑雙藥化療（非鱗癌用培美曲塞+鉑類，鱗癌用吉西他濱/紫杉醇+鉑類）；PDL1TPS≥50%者可單藥帕博利珠單抗，TPS1%49%者化療+帕博利珠單抗，TPS＜1%者化療±貝伐珠單抗（非鱗癌）。4.不良反應(yīng)管理：EGFRTKI：皮疹（外用激素+抗生素）、腹瀉（洛哌丁胺，3級(jí)以上暫停用藥）；ALKTKI：ILD（≥2級(jí)永久停藥）、肝功能異常（ALT/AST＞5×ULN時(shí)停藥）；MET抑制劑：外周水腫（利尿劑）、惡心（5HT3受體拮抗劑）；ADC藥物（如DS8201）：ILD（定期CT監(jiān)測(cè)，≥2級(jí)停藥并激素治療）。5.劑量調(diào)整：根據(jù)肝功能（ChildPugh分級(jí)）、腎功能（eGFR）調(diào)整，如奧希替尼在eGFR≥30ml/min無(wú)需調(diào)整，重度肝損傷（ChildPughC級(jí)）減半量；阿來(lái)替尼在ChildPughB級(jí)時(shí)減量至300mgbid。四、隨訪與監(jiān)測(cè)治療期間每68周進(jìn)行療效評(píng)估（RECI