藥物警戒與風(fēng)險管理/sundae_meng/sundae_meng

藥品是關(guān)系到人民生命健康的特殊商品，隨著藥品品種的增多，用藥頻度的加大，臨床藥品應(yīng)用的不合理性、合并用藥中的多樣性和復(fù)雜性等使藥品上市后的風(fēng)險增加。人類疾病譜變化消費者自我藥療行為明顯增多假劣藥品監(jiān)管漏洞多媒體廣告以及互聯(lián)網(wǎng)夸大新藥的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用增多

前言/sundae_meng

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計,各國住院病人發(fā)生藥品不良反應(yīng)（AdverseDrugReaction，ADR）的比率在10%~20%,其中有5%的患者因嚴重的ADR而死亡。

根據(jù)2006年報告：每年因用藥錯誤所致ADEs造成的耗費保守估計35億美元根據(jù)2004年老年醫(yī)療保險370萬病人的賬務(wù)分析：2000-2002.5醫(yī)院16種用藥錯誤類型導(dǎo)致額外開支190億美元并因事件導(dǎo)致20萬例死亡據(jù)WHO評估，中國每年大約有5023萬人住院，其中至少有250萬人是因ADR而住院，50萬人是嚴重的ADR,每年約死亡19.2萬人。近年來,我國頻發(fā)的齊二藥、欣弗、泗縣甲肝疫苗、魚腥草等類不良事件給廣大公眾造成嚴重健康損害，給社會經(jīng)濟帶來了巨大負面影響，也對我國藥品安全監(jiān)管提出了嚴峻挑戰(zhàn)。

我國仍然處于藥品高風(fēng)險和矛盾凸顯時期。/sundae_meng內(nèi)容

什么是藥物警戒什么是藥品風(fēng)險管理藥物警戒與藥品風(fēng)險管理的關(guān)系國外藥品安全性監(jiān)測我國藥品安全管理現(xiàn)狀醫(yī)務(wù)人員在藥品風(fēng)險管理中的作用/sundae_meng起源：

據(jù)文字記載，中華民族的祖先早在2500多年前，就認識到服用藥物會使人產(chǎn)生難受的癥狀。百余年來，世界上藥害事故頻頻發(fā)生，尤其是1961年發(fā)生的舉世震驚的“沙利度胺災(zāi)難(thalidomidedisaster)-海豹肢畸形（phocomelia）事件”，導(dǎo)致全球1萬余名兒童受害、約有5000多人死亡的慘痛教訓(xùn),促使各發(fā)達國家紛紛開始建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測制度。美國和英國是實施ADR報告制度較早的國家（日本、法國）簡介藥物警戒與風(fēng)險管理的起源和發(fā)展/sundae_meng海豹樣畸形(phocomelia)沙利度胺(Inthe1960s)

沙利度胺災(zāi)難

(thalidomidedisaster)/sundae_meng藥品不良反應(yīng)（AdverseDrugReaction,ADR）是合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。（三要素：藥品合格，用藥符合規(guī)定，發(fā)生了有害反應(yīng)。如，氨基糖苷類引起耳聾、眩暈、腎炎及呼吸抑制）

藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測（AdverseDrugReactionMonitoring,ADRM）是對藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程。/sundae_meng1963年美國FDA成立了自己的ADR注冊處1993年MedWatch制度，利用互聯(lián)網(wǎng)的優(yōu)勢美國英國1964年建立藥品不良反應(yīng)自查報告制度即黃卡

(YellowCard)系統(tǒng)，同時成立藥品安全委員會1980年藥品安全性研究中心(DSRU),對ADR實行綠卡制度管理/sundae_meng1973年建立“藥品安全性監(jiān)測系統(tǒng)”

（FrancePharmacovigilanceSystem，F(xiàn)PS）日本法國1967年建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測制度藥房（公共藥房）監(jiān)測制度；監(jiān)測醫(yī)院報告制度；企業(yè)報告制度1982年政府頒布藥品警戒法令1984年政府通過強制報告ADR的法令/sundae_meng

發(fā)展：

WHO于1968年制定了國際藥物監(jiān)測合作試驗計劃，在美國成立了世界衛(wèi)生組織協(xié)作組，收集和交流ADR報告，制定了ADR報表、ADR術(shù)語、ADR藥品目錄，并發(fā)展了計算機報告管理系統(tǒng)。

1970年，成立“世界衛(wèi)生組織藥物監(jiān)測中心”，后更名為烏普沙拉監(jiān)測中心(UMC)，它將各成員國的ADR自愿病例報告進行數(shù)據(jù)匯總，經(jīng)過計算機系統(tǒng)定期分析，產(chǎn)生有關(guān)藥物安全性信號，并及時反饋給各成員組織。

WHO國際藥物監(jiān)測規(guī)劃和UMC已聯(lián)合建立一個系統(tǒng)用來評估疫苗的安全性，以促進全球更有效的信息交流。從1987年開始，國際醫(yī)學(xué)組織委員會（CIOMS)建立依靠制藥企業(yè)進行報告的具有一定強制性的另一套ADR報告體系。

隨著國際ADRM逐漸演變?yōu)樗幬锞洌≒V），發(fā)展ADR報告和監(jiān)測的組織體系（藥物警戒系統(tǒng)），建立科學(xué)的藥品再評價和反應(yīng)快捷的風(fēng)險控制制度及公共信息服務(wù)系統(tǒng)等，將可有效避免藥害事件的發(fā)生，對于保障公眾生命健康具有重大的社會意義。/sundae_meng15Posterusedincampaigntoraiseawarenessofthedangersofcounterfeitmedicines/sundae_meng

一、藥物警戒

1定義藥物警戒（pharmacovigilance,PV）

——是發(fā)現(xiàn)、評價、理解和預(yù)防不良反應(yīng)或其它任何可能與藥物有關(guān)問題的科學(xué)研究與活動。（2002，WHO）藥物警戒作為藥物流行病學(xué)(PE)的分支學(xué)科，專注研究上市藥物在大范圍人群中使用中的藥物不良事件(ADEs)或藥物不良反應(yīng)(ADRs)從PE至PV，體現(xiàn)ADRs監(jiān)測工作的發(fā)展和深化

/sundae_meng1974年，法國科學(xué)家首創(chuàng)藥物警戒，來源于古希臘語phamakon(意為藥物)及拉丁詞vilare(意為警戒)。藥物警戒可以理解為監(jiān)視、守衛(wèi)、時刻準備應(yīng)付來自藥物的傷害。

監(jiān)測時間從藥品研制到上市的全過程

除監(jiān)測藥品不良反應(yīng)外，還包括藥物治療錯誤、藥物濫用等所有其他藥物相關(guān)的安全問題，對象擴展到草藥、傳統(tǒng)和補充藥品、血液制劑、生物制品、醫(yī)療器械及疫苗等。

不限定為合格的產(chǎn)品

/sundae_meng/sundae_meng2藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與藥物警戒的關(guān)系藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與藥物警戒兩者之間緊密聯(lián)系

ADRM是早期獲取藥品安全信號的唯一途徑，是PV的重要基礎(chǔ)藥物警戒是ADRM的發(fā)展方向藥物警戒是ADRM發(fā)展的客觀需要和必然趨勢

PV來源于ADRM，比傳統(tǒng)的ADR監(jiān)測又更為廣泛，是藥學(xué)監(jiān)測更前沿的工作；藥物警戒就是要使醫(yī)務(wù)工作者對嚴重不良反應(yīng)更敏感，從而更迅速地采取有力的措施。藥物警戒是在ADRM基礎(chǔ)上，進一步積極、主動開展藥物安全性相關(guān)的評價工作，通過綜合評價藥物的風(fēng)險／效益，提出干預(yù)與控制措施，提高臨床用藥水平，保障公眾用藥安全、有效。兩者又有顯著差異最大的不同在于：ADRM是一種藥物不良信息的收集、分析與監(jiān)測方面，是一種相對被動的手段。而PV是積極主動的開展藥物安全性相關(guān)的各項評價工作/sundae_meng定義起源時間研究對象目的監(jiān)測方法ADRM是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程1960年前后發(fā)達國家陸續(xù)建立上市后藥品不良反應(yīng)監(jiān)測制度監(jiān)測時間為藥品上市后藥品質(zhì)量合格，在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)收集未知的藥品不良反應(yīng)的信號，盡早發(fā)現(xiàn)未能在新藥臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)志愿報告集中監(jiān)測處方事件監(jiān)測數(shù)據(jù)庫鏈接等PV是發(fā)現(xiàn)、評價、理解和預(yù)防不良反應(yīng)或其它任何可能與藥物有關(guān)問題的科學(xué)研究與活動1974年法國科學(xué)家首創(chuàng)藥物警戒監(jiān)測時間從藥品研制到上市的全過程除藥品不良反應(yīng)外，還包括藥物治療錯誤、藥物濫用等所有其他藥物相關(guān)的安全問題，對象擴展到草藥、傳統(tǒng)和補充藥品、血液制劑、生物制品、醫(yī)療器械及疫苗等，不限定為合格的產(chǎn)品從研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用等各個環(huán)節(jié)全程監(jiān)管,使質(zhì)量體系更加完備，避免藥源性損害主動監(jiān)測被動監(jiān)測比較觀察性研究臨床試驗其他研究/sundae_meng3藥物警戒的范圍與內(nèi)容PV的范圍有9個方面

①新藥臨床期間不良反應(yīng)的分析和評估；②對臨床前安全性試驗結(jié)果的分析和再評價；③不合格藥品；④醫(yī)療錯誤；⑤對無充分科學(xué)依據(jù)且未被認可的適應(yīng)癥的用藥；⑥急慢性中毒的病例報告；⑦與藥品相關(guān)的病死率的評價；⑧藥品的濫用和誤用；⑨藥品與其他藥品和食品的不良相互作用。/sundae_meng藥物警戒工作內(nèi)容

早期發(fā)現(xiàn)未知藥品的不良反應(yīng)及其相互作用

發(fā)現(xiàn)已知藥品的不良反應(yīng)的增長趨勢

分析藥品不良反應(yīng)的風(fēng)險因素和可能的機制藥物警戒方法主動監(jiān)測（ActiveSurveillance）：處方事件監(jiān)測(Prescriptioneventmonitoring,PEM)；定點監(jiān)測(Sentinelsites)；登記(Registries)被動監(jiān)測(Passivesurveillance)：志愿報告(Spontaneousreports)；病例組報告(Caseseries)比較觀察性研究(ComparativeObservationalStudies)：橫斷面研究(Cross-sectionalstudy)；病例對照研究(Case-controlstudy)；隊列研究(Cohortstudy)

臨床試驗/sundae_meng4藥物警戒的目的與意義目的

(1)改進因使用藥物和進行所有的醫(yī)療與輔助治療對患者的護理和安全性；

(2)提高與用藥有關(guān)的公眾健康和安全；

(3)致力于藥物的效益、危害、有效性和風(fēng)險的評估，鼓勵安全、合理和更有效(包括成本效益)地用藥；

(4)促進對藥物警戒的認識、教育和臨床訓(xùn)練。以及與公眾有效的交流。

作用開展藥物警戒，可促使全社會以科學(xué)的態(tài)度關(guān)注藥品安全，科學(xué)地分析引發(fā)藥品不良事件的各種相關(guān)因素，挖掘可能的風(fēng)險信號，預(yù)防或減少不良事件的再次發(fā)生。通過藥物警戒可以科學(xué)地分析藥品不良事件是“先天（生產(chǎn)）”、“后天（使用）”還是“兩者皆有”，及時認識ADEs的真實原因,及早發(fā)現(xiàn)上市藥品新的、嚴重的ADR,充分發(fā)揮出早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)警、早控制的作用。

/sundae_meng

意義加強藥物警戒，及早發(fā)現(xiàn)上市藥品新的、嚴重的ADR。加強藥物警戒，及時認識ADEs的真實原因（藥物本身、藥品質(zhì)量、用藥錯誤),避免嚴重ADEs的重復(fù)發(fā)生；加強藥物警戒，有利藥品生產(chǎn)企業(yè)實施上市藥品的追蹤監(jiān)測，保證產(chǎn)品質(zhì)量，保障民眾用藥安全。加強藥物警戒，有利醫(yī)藥工作者正確認識ADEs，促進臨床合理用藥，整體提高臨床醫(yī)療質(zhì)量。

總之，建立可靠的藥物警戒體系對實施國家公共衛(wèi)生保障，合理、安全、經(jīng)濟、有效的臨床用藥及完善藥品監(jiān)督管理體系，都具有十分重要的意義/sundae_meng眾所周知的齊二藥事件就是一起典型的通過藥品不良反應(yīng)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)信號，是通過快速報告和應(yīng)急事件處理機制，才使事態(tài)得以及時有效控制，最后明確為由假藥導(dǎo)致的嚴重藥害事件。齊二藥事件能夠被迅速發(fā)現(xiàn)、快速報告和有效控制，我國藥物警戒系統(tǒng)發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，充分體現(xiàn)了我國藥品不良反應(yīng)報告制度的重大意義?？梢哉f，該事件對于我國藥品安全監(jiān)測事業(yè)的發(fā)展，對于澄清藥品安全性監(jiān)測和再評價發(fā)展深度和方向的迷茫，具有重要的啟示和促進意義。收集ADR報告分析評價研究發(fā)布信息采取措施避免重復(fù)發(fā)生

齊二藥事件我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)發(fā)揮了至關(guān)重要的作用/sundae_meng

齊二藥“亮菌甲素”假藥造成９人死亡假劣藥品是造成藥害事件的重要原因之一16/sundae_meng齊二藥“亮菌甲素”假藥第1例急性腎功能衰竭病例發(fā)生于2006年4月24日5月1日,中山三醫(yī)院向廣州市ADR中心報告5月3日廣州市ADR中心接到正式事件報告5月9日零晨，廣州市藥檢所明確檢出亮菌甲素含二甘醇5月11日，黑龍江藥檢所，未檢出亮菌甲素含丙二醇而檢出相應(yīng)濃度二甘醇7天查出假藥真象---藥檢奇跡,藥物警戒成功案例/sundae_meng

二、藥品風(fēng)險管理藥品風(fēng)險管理（riskmanagement，RM）是通過對藥品使用中出現(xiàn)所有不良事件進行收集、報告、分析和評價，對藥品的風(fēng)險/效益作出評估，并通過采取有效的控制措施，防止藥品嚴重不良反應(yīng)或事件的重復(fù)發(fā)生和蔓延。

藥品如水，能載舟也能覆舟

任何藥品的使用都可能存在風(fēng)險,尤其藥品在真實用藥條件下、大范圍人群應(yīng)用時，可能發(fā)現(xiàn)特異質(zhì)人群的高風(fēng)險以及許多未知的、不確定因素帶來的影響。

風(fēng)險管理制度就是與藥物警戒相關(guān)的所有活動與干預(yù)行為，主要用于識別、描述、預(yù)防或最小化與藥品相關(guān)的風(fēng)險，并對所采取的干預(yù)措施的有效性予以評價風(fēng)險管理的目標是使風(fēng)險最小化，這意味著在保持產(chǎn)品益處的同時，最小化產(chǎn)品風(fēng)險。

/sundae_meng藥品安全是通過對藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用全環(huán)節(jié)進行管理所表現(xiàn)出來的消除或控制了外在威脅和內(nèi)在隱患的綜合狀態(tài),其范疇可以界定為質(zhì)量符合標準、不良反應(yīng)在可接受的范圍內(nèi)、臨床無用藥差錯和可及四個部分。藥品作為一種特殊商品，沒有零風(fēng)險的藥品。藥品安全的范疇主要就包括藥品保障、藥品研發(fā)、藥品生產(chǎn)及藥品監(jiān)管、藥品流通、藥品使用、藥品信息獲取和其它。安全合理用藥的基本要素:安全、有效、經(jīng)濟、適當(dāng)

安全用藥的原則

:確定診斷，明確用藥目的;制訂詳細的用藥方案、及時完善用藥方案;少而精和個體化

/sundae_meng年份事件名稱不良反應(yīng)原因性質(zhì)2000苯丙醇胺(PPA)事件可引起過敏、心律失常、高血壓、急性腎衰、失眠、心臟病和腦出血等過量服用PPA使患者血壓升高、腎功能衰竭、心律紊亂，嚴重的導(dǎo)致因中風(fēng)、心臟病而喪生合格藥品2001西立伐他汀鈉事件(拜斯亭)可引起肝功能損害、橫紋肌溶解癥等西立伐他汀鈉片與吉非貝齊藥品合用有發(fā)生橫紋肌溶解合格藥品2001馬兜鈴酸(關(guān)木通等)事件具有腎毒性，可致腎功能異常、誘發(fā)泌尿系統(tǒng)上皮癌含有馬兜鈴酸制劑的中藥有腎毒性，導(dǎo)致急性腎功能衰竭、尿毒癥合格藥品2004羅非昔布(萬絡(luò))事件可增加心臟病和中風(fēng)的發(fā)病幾率研究證明環(huán)氧化酶-2抑制劑在長期、大劑量服用的情況下,會增加心血管事件的發(fā)生率，引起心臟卒死合格藥品2005卡介菌多糖核酸（凱杰舒）事件導(dǎo)致瘙癢、皮疹和局部紅腫等過敏反應(yīng)，嚴重時出現(xiàn)過敏性休克湖北黃岡市第一人民醫(yī)院對部分患者使用了標示吉林亞泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的批號為20040702的“卡介菌多糖核酸制劑”,出現(xiàn)嚴重不良事件劣藥2005甲肝疫苗事件導(dǎo)致頭暈、胸悶、四肢麻木，甚至出現(xiàn)呼吸困難，間歇性四肢痙攣違規(guī)集體接種甲肝疫苗引起的群體性心因性反應(yīng)合格藥品2006亮菌甲素注射劑(齊二藥)事件導(dǎo)致急性腎功能衰竭齊齊哈爾第二制藥有限公司在購買藥用輔料丙二醇用于亮菌甲素注射液生產(chǎn)時，購入了假冒的丙二醇（實為二甘醇）假藥2006加替沙星(天坤)事件導(dǎo)致血糖異常，尤其是低血糖癥；也可能影響骨骼生長和生長發(fā)育前瞻性研究顯示，加替沙星會誘發(fā)老年患者低血糖事件的發(fā)生合格藥品2006魚腥草素(鈉)注射液事件可致過敏性休克、全身過敏反應(yīng)、胸悶、心急、呼吸困難和重癥藥疹等魚腥草素(鈉)注射液等7個注射劑在臨床應(yīng)用中胸悶、心急、呼吸困難、過敏性休克，甚至死亡病例發(fā)生劣藥2006克林霉素磷酸酯注射液(欣弗)事件可有皮膚損害、消化系統(tǒng)癥狀、呼吸困難、過敏性休克等安徽華源生物藥業(yè)有限公司違反規(guī)定生產(chǎn)、未按標準工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果劣藥/sundae_meng2007免疫球蛋白(廣東佰易)事件導(dǎo)致患者出現(xiàn)丙肝抗體陽性廣東佰易藥業(yè)有限公司在生產(chǎn)靜注人免疫球蛋白過程中部分產(chǎn)品不能提供有效完整的生產(chǎn)記錄和檢驗記錄、套用正常生產(chǎn)批號上市銷售，存在非法購入受污染血漿導(dǎo)致靜注人免疫球蛋白攜帶了丙肝抗體劣藥2007含釓造影劑事件引起腎源性系統(tǒng)纖維化（NSF）疾病自2006年3月29日報告第1例至今，全球已約有200例NSF，在重癥腎病患者中的發(fā)生率約為3%~4.3%.合格藥品2007甲磺酸培高利特事件導(dǎo)致心臟瓣膜?。╒HD）截止2006年12月31日，全球共發(fā)生272例VHD，SFDA決定自2008年1月1日起停止該藥在中國銷售。合格藥品20072007甲氨蝶呤注射液、阿糖胞苷注射液事件導(dǎo)致下肢疼痛、乏力、行走困難等感覺和運動功能障礙上海醫(yī)藥（集團）有限公司下屬華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的鞘內(nèi)注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入微量硫酸長春新堿劣藥2008人免疫球蛋白(江西博雅)事件導(dǎo)致死亡南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院因使用標示為江西博雅生物制藥公司生產(chǎn)的批號為20070514、規(guī)格為5%2.5g的靜脈注射用人免疫球蛋白發(fā)生死亡劣藥2008刺五加注射液事件出現(xiàn)周身不適、惡心、胸悶、發(fā)冷、嘔吐、昏迷、血壓降低等癥狀，3名患者因循環(huán)衰竭搶救無效死亡黑龍江省完達山制藥廠刺五加注射液部分藥品在流通環(huán)節(jié)被雨水浸泡，使藥品受到細菌污染，后被更換包裝標簽并銷售，使患者發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，甚至死亡假藥2009糖脂寧膠囊事件出現(xiàn)疑似低血糖并發(fā)癥，甚至死亡“山東省泰安市中信靈芝科技開發(fā)有限公司”冒充廣西平南制藥廠生產(chǎn)糖脂寧膠囊（批號081101），非法添加化學(xué)物質(zhì)格列本脲超過正常劑量6倍假藥/sundae_meng藥品風(fēng)險管理貫穿于藥品的整個生命周期（從藥品研發(fā)、生產(chǎn)、藥品供應(yīng)流通及至藥品使用過程，更至撤市）

分為上市前和上市后管理兩階段

一般包括三個重要階段：

臨床前評價（動物）、臨床安全性評價（受試者）、上市后監(jiān)測與評價（用藥患者）。

按藥品生命周期不同階段藥品風(fēng)險可分為:

①藥品缺陷風(fēng)險：藥品的研發(fā)和生產(chǎn)過程中形成的產(chǎn)品不穩(wěn)定、劑型質(zhì)量不合格、有效性安全性評價失誤；②藥品供應(yīng)風(fēng)險：藥品供應(yīng)流通過程中產(chǎn)生藥品過期、變質(zhì)、污染、失效等；③藥品使用風(fēng)險：藥品使用過程中發(fā)生不合理處方、用藥錯誤所致不良事件。

按可控性可分類為：

可控制風(fēng)險：指可預(yù)測并可采取相應(yīng)措施加以控制的風(fēng)險，如已知藥品ADR、藥品標示和包裝錯誤、用藥錯誤、藥品質(zhì)量缺陷所致風(fēng)險(多屬人為風(fēng)險)；

不可控制風(fēng)險：如果風(fēng)險因素不確定、不可預(yù)測，故不可控制，諸如非預(yù)期藥品不良事件(多屬天然風(fēng)險)。但風(fēng)險可控性是相對性的，隨著對藥品信息的積累及風(fēng)險管理水平的提高，有些不可控制風(fēng)險亦可變?yōu)榭煽刂骑L(fēng)險。

/sundae_meng藥品的生命周期（productlifecycle）過程為：新化合物研發(fā)(理化、藥理）→臨床前研究（動物、安全性）→臨床研究→藥品審評→批準上市→生產(chǎn)→使用→上市后監(jiān)測→最終撤市。

如，默克公司由于擔(dān)心長期使用鎮(zhèn)痛藥羅非昔布(萬絡(luò))會增加心臟病發(fā)作和中風(fēng)的危險，于2004年將已經(jīng)上市5年的該藥主動撤市;1999年12月,經(jīng)美國FDA批準上市的加替沙星，2006年因加替沙星在臨床上有引起嚴重血糖異常不良反應(yīng)，施貴寶藥廠在2007年6月決定在全球市場上撤出。藥品風(fēng)險管理的程序：包括評估、控制、審核、調(diào)整四個階段

評估藥品的風(fēng)險和效益包括風(fēng)險識別、分析和評價等；控制階段是選擇和實施一定的風(fēng)險控制措施，保證藥品的療效并降低風(fēng)險；審核階段即通過建立機制，監(jiān)測與評價風(fēng)險控制的效果，通過監(jiān)控相關(guān)事件重新評價藥品的風(fēng)險效益比，從而評價已采取控制手段的有效性；審核之后進入調(diào)整階段，即對風(fēng)險管理的手段進行新的調(diào)整，以進一步改善風(fēng)險效益比。

/sundae_meng藥品風(fēng)險因素分析圖藥物已知不良反應(yīng)不可避免可避免藥物治療錯誤藥品質(zhì)量問題假藥、劣藥可預(yù)防的藥物不良事件未知因素：非預(yù)期不良反應(yīng)非臨床適應(yīng)癥患者的應(yīng)用未試驗人群的應(yīng)用對患者的傷（致傷殘或死亡）人為風(fēng)險天然風(fēng)險/sundae_meng

假劣藥品

Counterfeitmedicines&

substandardmedicines

構(gòu)成藥品風(fēng)險重要因素之一

藥品質(zhì)量問題(缺陷產(chǎn)品)

構(gòu)成我國2005-2009年藥品風(fēng)險事件的主要成因

新藥存在非預(yù)期ADR典型案例

羅非昔布（萬絡(luò)）與心血管不良事件APPROVe（萬絡(luò)預(yù)防腺性息肉瘤）的研究多國參與的隨機對照臨床研究(于2000年開始)旨在證實連續(xù)使用萬絡(luò)3年對曾患結(jié)腸直腸腺瘤患者預(yù)防息肉復(fù)發(fā)的療效,參與研究患者2600名萬絡(luò)25毫克組與安慰劑組比較性研究萬絡(luò)用藥長達18個月后,心血管事件(心臟病、中風(fēng))發(fā)生幾率相對安慰劑組增加3倍默沙東公司決定對萬絡(luò)進行全球召回

2004年10月1日，開始實施全球召回萬絡(luò)計劃/sundae_meng假藥(Counterfeitmedicines)：

---藥品所含成份與國家藥品標準規(guī)定的成份不符

---以非藥品冒充藥品或者以他種藥品冒充此種藥品劣藥(substandardmedicines)

：

---藥品成份的含量不符合國家藥品標準后果：

---無活性成份或含量不足，導(dǎo)致治療失效，病情加重

---含有毒成份，患者出現(xiàn)毒性反應(yīng)，甚至死亡

---劣質(zhì)抗生素導(dǎo)致致病菌耐藥性發(fā)展藥品出現(xiàn)嚴重安全性問題時，國家可采取發(fā)布公告、暫時控制、修改說明書、修改質(zhì)量標準、從市場撤出等措施假藥劣藥/sundae_meng

三、藥物警戒與藥品風(fēng)險管理的關(guān)系1兩者關(guān)系藥物警戒是藥品風(fēng)險管理的重要組成部分

PV它覆蓋了臨床發(fā)生的所有與藥品相關(guān)的安全性問題或者說藥源性損害，還包括了其他提供用藥安全保障的工作。藥物警戒是構(gòu)建藥品風(fēng)險管理體系的理論基礎(chǔ)和技術(shù)支撐

從1988年-2006年5月31日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共收到魚腥草類注射液的不良反應(yīng)報告5488份，其中魚腥草注射液等7個注射劑嚴重不良反應(yīng)258例，死亡35例，過敏性休克132例。2006年6月1日,SFDA在全國范圍內(nèi)暫停使用魚腥草注射液等7個注射劑，暫停受理和審批魚腥草注射液等7個注射劑的各類注冊申請。暫停后，組織召開七次專家分析論證會，同時通過開展實驗室研究，與生產(chǎn)廠溝通等多種途徑，發(fā)現(xiàn)魚腥草注射液中所含有的聚山梨酯80，無論是進口還是國產(chǎn)的均可引發(fā)豚鼠和犬的陽性反應(yīng)，不同企業(yè)生產(chǎn)的魚腥草注射液中聚山梨酯80的含量相差8倍，聚山梨酯80的添加存在一定的隨意性。因此為了保證用藥安全，國家要求生產(chǎn)單位通過研究，改用其他安全性高的助溶劑來生產(chǎn)魚腥草類靜脈注射液。

/sundae_meng藥物警戒與藥品風(fēng)險管理的共同目標是使藥品風(fēng)險最小化

風(fēng)險最小化方法有信息告知（額外的（非常規(guī)）教育資料）、藥品的法律地位、藥房的控制、處方大小或正確性的控制、知情同意及其他與病人相關(guān)、限制性獲得計劃、患者登記、在完善、再深入等。具體方法有：①教育（大學(xué)生、研究生、相關(guān)疾病與產(chǎn)品）；②產(chǎn)品特性概要;③原料改進；④審計;⑤監(jiān)測（臨床監(jiān)測、實驗室監(jiān)測及其他監(jiān)測）;⑥用法限定（分組人群如接受安定藥的老年癡呆患者,以及并發(fā)癥分組人群）;⑦謹慎用藥（分組人群、并發(fā)癥、伴隨藥物）;⑧開方者限制:開始或滴定,固定開方者;⑨獲得證明的特定培訓(xùn):皮下附著輸入系統(tǒng),部分合成藥,培訓(xùn)復(fù)合非處方藥的配藥師;⑩患者要求.例如避孕措施;⑩階段進行,如從專家著手:包括登記的患者,包括臨床試驗患者。

/sundae_meng危機管理案例1982年，假冒泰諾產(chǎn)品中含有氰化物，導(dǎo)致7人死亡（系投毒藥片，沒有找到罪犯）。美國強生公司通過做出迅速反應(yīng)，按照公司最高危機方案原則，即“在遇到危機時，公司應(yīng)首先考慮公眾和消費者利益”，不惜花1億美元巨資在最短時間內(nèi)向各大藥店收回了所有的數(shù)百萬瓶這種藥，并花50萬美元向有關(guān)的醫(yī)生、醫(yī)院和經(jīng)銷商發(fā)出警報，強生公司成功選擇“從最壞的可能謀求最好的結(jié)果的危機管理方案”，使公司在危機管理中增強了可信度/sundae_meng上市前研究局限性BCAED研究時間短（tooshort）試驗對象年齡范圍窄（toomediumaged）用藥條件控制較嚴（toohomogeneous）病例少（toofew）目的單純（tooRestricted）新藥上市前的有效性安全性評價存在固有局限性

2為什么要開展藥物警戒與風(fēng)險管理？/sundae_meng民眾自我藥療（self-medication）行為逐漸增多存在潛在不安全性因素的藥物捐贈活動增加偽藥和劣藥的制造和銷售未得有效控制，并呈蔓延趨勢傳統(tǒng)藥物超越傳統(tǒng)文化范圍的廣泛使用傳統(tǒng)藥物、草藥與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用，有引發(fā)不良藥物相互作用的潛在危險互聯(lián)網(wǎng)的廣泛應(yīng)用，為藥物非法銷售和濫用提供了便捷途徑醫(yī)療質(zhì)量降低，不合理用藥現(xiàn)象十分普遍

6上市藥物相關(guān)安全問題大量增加的原因

/sundae_meng彌補藥品上市前研究的不足，為上市后再評價提供服務(wù)擬定合理的用藥方案，促進臨床安全用藥通過風(fēng)險/利益評價，為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)，為科學(xué)管理奠定基礎(chǔ)指導(dǎo)新藥研制，促進新藥的開發(fā)及時發(fā)現(xiàn)重大藥害事件，保障公眾健康和社會穩(wěn)定

開展藥物警戒與風(fēng)險管理的意義/sundae_meng

四、國外藥品安全性監(jiān)測

1國際上的藥物警戒與風(fēng)險管理體制（1）組織機構(gòu):

各成員國的監(jiān)測機構(gòu)設(shè)置不同,有些國家將監(jiān)測機構(gòu)直接設(shè)在政府部門內(nèi)，也有許多國家將具體技術(shù)工作設(shè)在非政府機構(gòu)。

國際上重要機構(gòu)：UMC中心國際醫(yī)學(xué)組織委員會（CIOMS）人用藥品注冊技術(shù)規(guī)范的國際協(xié)調(diào)會議（ICH）（2）管理模式：一般分為中央集中管理和分級管理兩種方式。目前多數(shù)國家采取中央集中管理模式。

報告原則、來源、范圍及處理①報告分為自發(fā)報告和強制報告兩種；②報告來源：目前報告主要來源于醫(yī)院與門診全科醫(yī)師、制藥企業(yè)、住院醫(yī)師；③報告范圍分為新藥，老藥；④報告處理：采取因果關(guān)系評價、信息反饋、公報、專業(yè)刊物公告等方式對報告進行處理，必要時給予處罰。/sundae_meng美國

1954年美國醫(yī)學(xué)會（AmericanMedicalAssociation,AMA）建立的藥物不良反應(yīng)監(jiān)察報告制度，主要收集藥品特別是氯霉素引起的血液系統(tǒng)、造血器官的藥品不良反應(yīng)。

1961年正式開展工作，以后擴大到對所有藥品的不良反應(yīng)收集。

1962年美國國會通過了對《食品、藥品、化妝品法》的修正案，規(guī)定所有的藥品不良反應(yīng)必須報告美國食品藥品管理局（FDA）。

1985年FDA根據(jù)美國法律的有關(guān)條款，再次規(guī)定：藥品生產(chǎn)企業(yè)必須報告本企業(yè)產(chǎn)品的ADR；企業(yè)如不按規(guī)定的要求、時間報告既被認為是違法，F(xiàn)DA有權(quán)給予相應(yīng)的處罰。

2

發(fā)達國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與風(fēng)險管理現(xiàn)狀及發(fā)展/sundae_meng組織機構(gòu)

FDA的整個機構(gòu)分為三個部分，F(xiàn)DA局長辦公室、6個產(chǎn)品中心和監(jiān)管事務(wù)辦公室，F(xiàn)DA的藥品不良反應(yīng)監(jiān)管工作主要由6個產(chǎn)品中心之一的藥品評審與研究中心(CDER)負責(zé)。藥品不良反應(yīng)報告體系

在美國,FDA的藥品不良反應(yīng)信息收集主要有兩大渠道，一是MedWatch自愿報告系統(tǒng)，一是制藥企業(yè)強制報告系統(tǒng)（MandatoryReporting）。MedWatch允許醫(yī)療專家和消費者報告他們所開具或使用的并懷疑有嚴重安全問題的藥品和醫(yī)療器械。FDA藥品風(fēng)險管理

分為上市前和上市后管理兩階段

《藥品風(fēng)險管理的框架》《上市前風(fēng)險評估指南》《風(fēng)險最小化計劃的制訂與應(yīng)用指南》《藥品警戒規(guī)范與藥品流行病學(xué)評價指南》

/sundae_meng3

國際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測及風(fēng)險管理的發(fā)展趨勢ADR發(fā)展趨勢：（1）藥品不良反應(yīng)監(jiān)測范圍呈現(xiàn)逐漸擴大的趨勢。（2）國際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測逐步演變?yōu)樗幬锞洌≒V）。（3）藥物流行病學(xué)逐步應(yīng)用于藥物警戒之中，ADR監(jiān)測逐步走向風(fēng)險管理。藥品風(fēng)險管理的發(fā)展趨勢：（1）加強藥品風(fēng)險管理的法規(guī)、技術(shù)體系建設(shè)，實現(xiàn)審批與評價的有機結(jié)合。（2）建立科學(xué)、快捷的藥品再評價機制與風(fēng)險控制制度。（3）建立藥品安全公共信息服務(wù)系統(tǒng)，促進合理用藥。

/sundae_meng

4發(fā)達國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與風(fēng)險管理的發(fā)展趨勢對我國的啟示

英國黃卡系統(tǒng)的發(fā)展啟示：報告者的廣泛化與責(zé)任意識；報告反饋透明化……

日本藥品安全管理法規(guī)體系的啟示：藥品上市后監(jiān)測制度；日本的再評價制度；日本的報告制度是實行藥房（公共藥房）監(jiān)測制度、監(jiān)測醫(yī)院報告制度、企業(yè)報告制度三種。美國藥品上市后安全性監(jiān)測體系的啟示：藥品不良反應(yīng)信息評價和預(yù)警系統(tǒng)的建設(shè)；加強藥品上市后的安全性研究；美國藥品風(fēng)險管理系統(tǒng)的經(jīng)驗。/sundae_meng

五、我國藥品安全管理現(xiàn)狀

1我國藥品安全監(jiān)管體系法律法規(guī)體系

中國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的法律環(huán)境基本是遵循法律、法規(guī)、規(guī)章的三級環(huán)境。截至目前，國務(wù)院共頒布了17部與藥品相關(guān)的行政法規(guī)，國家藥品監(jiān)管部門制定了29個規(guī)章。組織工作體系(行政、技術(shù))1國家中心31省級中心

1解放軍中心1新疆建設(shè)兵團

1計生委中心

專業(yè)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)一直延伸到市、縣，多數(shù)建立了市級以上相應(yīng)的專業(yè)機構(gòu)

/sundae_meng中國

1984年頒布的《藥品管理法》規(guī)定對已批準生產(chǎn)的藥品應(yīng)當(dāng)組織調(diào)查，對療效不確定、不良反應(yīng)大或者其他原因危害人民健康的藥品，應(yīng)當(dāng)撤消其批準文號

1988年在衛(wèi)生部藥政局領(lǐng)導(dǎo)下，在京滬兩市的10所醫(yī)院進行了ADR監(jiān)測報告試點工作

1989年國家組建了國家ADR監(jiān)測中心，主要依靠自發(fā)報告系統(tǒng)收集藥品不良反應(yīng)

1998年3月正式加入WHO國際藥品監(jiān)測合作中心

1999年l1月，國家藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部聯(lián)合頒布《藥品ADR監(jiān)測管理辦法(試行)》

2001年2月新的《藥品管理法》將ADR報告制度提升到了法律層面

2004年3月4日，國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)和衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)布《藥品ADR報告和監(jiān)測管理辦法》

2005年7月,國家食品藥品監(jiān)督管理局在西安召開了我國首次“藥品風(fēng)險管理研討會”,體現(xiàn)了我國對藥品風(fēng)險管理的重視，標志著我國藥品風(fēng)險管理初步建立。/sundae_meng2

我國藥品安全管理的現(xiàn)狀及發(fā)展建立法規(guī)，強化藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作藥品不良反應(yīng)報告系統(tǒng)日臻成熟，增強了報告評價與信息利用逐步開展藥品上市后安全性研究開展中藥安全性監(jiān)測和評價體系研究，推動中藥質(zhì)量水平的穩(wěn)步提高積極開展協(xié)作與對外交流，提高藥品風(fēng)險控制能力開展藥品安全監(jiān)測的宣傳與培訓(xùn),建立藥物警戒體系/sundae_meng1999-2010年國家ADR監(jiān)測中心藥品不良反應(yīng)/事件報告收集情況

1998-2010

年國家ADR報告收集情況/sundae_meng上市后研究工作設(shè)立新藥監(jiān)測期，實施重點藥品臨床再評價

SFDA藥品評價中心在2O世紀90年代末組織了專業(yè)團體對部分抗菌藥、心血管類用藥、消化系統(tǒng)用藥和非甾體類抗炎藥進行了系統(tǒng)性學(xué)術(shù)評價；同時，中華醫(yī)學(xué)會自1995年成立臨床藥物評價委員會以來，每年都召開全國性學(xué)術(shù)研討會，對抗生素、心血管系統(tǒng)用藥、消化系統(tǒng)用藥和非甾體抗炎藥物進行學(xué)術(shù)性評價，為藥物的安全性、有效性奠定了基礎(chǔ)。

2006年，SFDA還組織對國家ADR監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫涉及中藥注射劑、22個抗感染藥物的不良反應(yīng)情況進行了統(tǒng)計分析，為“信號”提取工作奠定了良好基礎(chǔ)加強藥品標準管理，開展藥品淘汰工作

我國從20世紀90年代末期開始逐步取消了藥品地方標準，由國家實行國藥準字號統(tǒng)一管理。據(jù)統(tǒng)計，通過2001～2002年對藥品品種的整頓，我國撤銷的中藥保健藥品、中成藥地方標準品種以及化學(xué)藥地方標準品種分別達到3312，2895和700種，依法淘汰了一批療效不確切、組方不合理、不良反應(yīng)嚴重的品種。2004年，我國又啟動了國家藥品標準提高工作，以此提高對藥品質(zhì)量的控制水平。/sundae_meng制定高風(fēng)險藥品監(jiān)測計劃，啟動藥品風(fēng)險管理

2008年4月，國家ADR監(jiān)測中心開始制定并實施高風(fēng)險藥品監(jiān)測計劃。被列為高風(fēng)險等級的藥品有：氨基糖苷類抗生素葡萄糖注射液、亮菌甲素氯化鈉注射液、穿琥寧注射液、炎琥寧注射劑、利福平注射液等13類化學(xué)藥品相關(guān)品種，魚腥草注射液、清開靈注射液、生脈注射液、雙黃連注射液等46個批準文號的中藥注射劑。嚴重不良反應(yīng)的注射劑品種有80種，其中化學(xué)藥品55種，中藥注射劑25種

組織開展了一系列安全性評價如“雙黃連注射劑安全性研究”、“馬兜鈴酸及其相關(guān)中成藥安全性文獻評價”等幾項評價研究

加強藥品生產(chǎn)經(jīng)營監(jiān)管

2010年4月，SFDA印發(fā)了

《藥品生產(chǎn)監(jiān)管工作計劃》和《藥品經(jīng)營監(jiān)管工作計劃》，對各地做好生產(chǎn)、經(jīng)營環(huán)節(jié)的藥品安全監(jiān)管工作做出具體部署，統(tǒng)籌開展GMP、GSP認證/sundae_meng

3國內(nèi)外藥物警戒與風(fēng)險管理的差異中外藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系的異同（1）法律體系（2）組織機構(gòu)及責(zé)任體系（3）上報體系（4）安全評價制度（5）政府服務(wù)體系（6）公告與處罰中外藥品風(fēng)險管理上的差距法律制度上的差距組織技術(shù)保障上的差異管理模式及措施的不同/sundae_meng

4建立我國藥品風(fēng)險管理的新模式

14風(fēng)險管理融入藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通和使用全過程，體現(xiàn)風(fēng)險管理的控制職能，

---預(yù)先控制：建立各項必要準入制度、建立藥品審批上市技術(shù)規(guī)范標準和藥品上市前檢驗標準

---同步控制：對安全信息實施實時跟蹤、動態(tài)監(jiān)測

---反饋控制：藥品的再評價我國藥品監(jiān)督管理既重視產(chǎn)品研發(fā)各階段的“準入”又重視生產(chǎn)流通使用過程的監(jiān)測，以防風(fēng)險于未然/sundae_meng

17

4

建立我國藥品風(fēng)險管理的新模式辨別藥品風(fēng)險性質(zhì)，明確藥品風(fēng)險責(zé)任

我國《產(chǎn)品質(zhì)量法》：提供存在危及人身、他人財產(chǎn)安全的不合理的危險產(chǎn)品的主體，要承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任產(chǎn)品不合理的風(fēng)險，在不同的情況下，它的含義不同藥品天然風(fēng)險與人為風(fēng)險承擔(dān)的責(zé)任不同天然風(fēng)險造成的損害，是合理的風(fēng)險一般可為人們接受人為風(fēng)險造成的損害，是不合理的風(fēng)險不合理風(fēng)險的賠償：基于公平的原則由各相關(guān)方共同承擔(dān)賠償對于人為風(fēng)險，相關(guān)主體對可避免而未避免，對可管理而未管理的風(fēng)險應(yīng)當(dāng)承擔(dān)責(zé)任。/sundae_meng

184建立我國藥品風(fēng)險管理的新模式藥品鳳險管理涉涉及藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)、藥品使用機構(gòu)、藥品監(jiān)督管理部門以及廣大民眾風(fēng)險管理程序是“反復(fù)評價”、“不斷完善”的藥品安全管理模式藥品生命周期不同階段的風(fēng)險管理，由相關(guān)主體負責(zé)承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任、權(quán)利和義務(wù)不同階段的風(fēng)險管理，應(yīng)有相對應(yīng)的風(fēng)險管理技術(shù)標準與規(guī)范，不可能由一個技術(shù)標準與規(guī)范涵蓋不同階段內(nèi)容藥品鳳險管理各相關(guān)主