掌握監(jiān)管復(fù)雜性應(yīng)對格局變化的策略48%52%2024

年

FDA

批準(zhǔn)的2藥物中

48%

為首創(chuàng)療法2024

年

FDA

批準(zhǔn)的52%

獲得了孤兒藥資格認(rèn)定來源：美國食品藥品監(jiān)督管理局藥物評價與研究中心圖

1：2024

年美國

FDA

藥物批準(zhǔn)趨勢 在過去四十年中，隨著各公司尋求創(chuàng)新但技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性的治療模式以應(yīng)對難治性疾病，制藥研發(fā)領(lǐng)域經(jīng)歷了深刻轉(zhuǎn)型，呈現(xiàn)出日益復(fù)雜的趨勢。制藥和生物技術(shù)公司在這一探索中取得的成功，體現(xiàn)在首創(chuàng)藥物和孤兒藥或罕見病藥物的監(jiān)管批準(zhǔn)數(shù)量不斷增加（圖

1）。在過去幾十年中，主要創(chuàng)新包括抗體藥物偶聯(lián)物（antibody

drug

conjugate，ADC）、雙特

異性抗體（bispecific

antibody，BsAb）、放

射性配體療法（radioligand

therapy，RLT）、各種基因療法等。盡管這些療法有效填補了患者未滿足需求，但通常需要額外的研發(fā)、安全性監(jiān)測、生產(chǎn)和分銷方面的考量。例如，ADC

的潛在副作用引發(fā)了對安全性的嚴(yán)格監(jiān)管審查；基因療法的長期臨床監(jiān)測數(shù)據(jù)有限，因此需要更嚴(yán)格審查其風(fēng)險與獲益的權(quán)衡；而基因編輯則引發(fā)了倫理問題，要求開發(fā)這些療法的公司提高透明度并遵守倫理準(zhǔn)則。上述因素，加之藥物商業(yè)化的全球性和更嚴(yán)格的監(jiān)管監(jiān)督，使制藥和生物技術(shù)公司在藥物開發(fā)和批準(zhǔn)過程中面臨重重挑戰(zhàn)。本文將介紹創(chuàng)新療法在監(jiān)管批準(zhǔn)方面遇到的一些更嚴(yán)峻的障礙，以及克服這些障礙的策略。LUMOXITI?TRODELVY?,

BLENREP?,ZYNLONTA?BESPONSA?POLIVY?,PADCEV?,

ENHERTU?TIVDAK?ELAHERE?FDA

指南DATROWAY?ADCETRISKADCYLA?挑戰(zhàn)：突破性模式缺乏既定的監(jiān)管框架，造成了獨特障礙3隨著新治療模式的引入，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也在不斷學(xué)習(xí)和適應(yīng)。對于早期進(jìn)入市場的產(chǎn)品而言，缺乏先例和長期真實世界安全性數(shù)據(jù)，給公司和監(jiān)管機(jī)構(gòu)都帶來了不確定性。因此首批提交或獲批的化合物往往是在助力監(jiān)管機(jī)構(gòu)積累經(jīng)驗，并且缺乏明確的指導(dǎo)。隨著更多此類療法進(jìn)入監(jiān)管批準(zhǔn)流程和市場，監(jiān)管機(jī)構(gòu)獲得了經(jīng)驗，開始制定指導(dǎo)方針和建議，使后來者從中受益。例如，在美國，早在美國食品藥品監(jiān)督管理局（Foodand

Drug

Administration，F(xiàn)DA）于

2024

年

3

月發(fā)布關(guān)于攜帶小分子有效載荷的

ADC

的臨床藥理學(xué)考量指南（食品藥品監(jiān)督管理局

,

2024）之前，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的提交和批準(zhǔn)就已進(jìn)行。欲了解更多信息，請閱讀《

2024

年最值得關(guān)注的

ADC

公司報告》。圖

2：美國

FDA

于

2024

年

3

月發(fā)布

ADC

指南，此前已有多個

ADC

獲批2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

2017

2018

2019

2020

2021

2022

2023

2024

2025來源：Cortellis

全球藥政法規(guī)情報數(shù)據(jù)庫圖

3：評價候選

ADC

的安全性特征挑戰(zhàn)：圍繞新藥臨床試驗（IND）申請的具體要求仍存在不確定性4來源：OFF-X

藥物安全信息平臺小分子是多種疾病治療的基礎(chǔ)，并且仍然是新興療法的主要組成部分。然而，小分子的一個主要缺點是其缺乏特異性，并且存在潛在的脫靶效應(yīng)。雖然其中一些效應(yīng)的影響可能微乎其微，但它們常常導(dǎo)致不良事件，從而損害藥物的安全性特征和患者的治療結(jié)局。然而，關(guān)于臨床前藥物開發(fā)期間應(yīng)在體外監(jiān)測哪些脫靶效應(yīng)，監(jiān)管指南通常缺乏明確建議。對于許多新的模式和技術(shù)也是如此，這些模式和技術(shù)的監(jiān)管指南仍十分有限。這可能導(dǎo)致提交的申報資料包中缺少進(jìn)入人體試驗所必需的安全性數(shù)據(jù)，從而延長了研發(fā)周期。其他不確定性包括選擇那些風(fēng)險

-

效益比過于偏向風(fēng)險的候選藥物（圖

3）。ADC:

payload+antibody有效載荷5抗體 連接子放射性顆粒連接子配體挑將前戰(zhàn)沿：技術(shù)融入現(xiàn)有監(jiān)管體系并非易事新型治療模式包含多個組成部分，這些部分分別影響化合物的安全性和有效性。因此可能需要遵守多項指南或分別進(jìn)行評估，加大了監(jiān)管申報資料的準(zhǔn)備和審評難度。FDA

關(guān)于

ADC

臨床藥理學(xué)考量的指南強(qiáng)調(diào)了考慮

ADC

各組成部分對安全性和有效性的獨立影響的重要性（美國食品藥品監(jiān)督管理局，2024），尤其關(guān)注：RLT

的批準(zhǔn)不僅需要臨床結(jié)果數(shù)據(jù)，還需明確并驗證其化學(xué)、放射化學(xué)和藥學(xué)參數(shù)（歐洲藥品管理局，2008；歐洲藥品管理局，2018

；食品藥品監(jiān)督管理局，2018；食品藥品監(jiān)督管理局，2019；Korde，2022

）。因此，可能需要開展相關(guān)研究：多個政府機(jī)構(gòu)可能參與監(jiān)管

RLT

的源材料、開發(fā)、分銷和使用。例如，在美國，這些機(jī)構(gòu)可能包括美國核管理委員會（

Nuclear

Regulatory

Commission，NRC

）、FDA

和各個州相關(guān)機(jī)構(gòu)。給藥策略，劑量和暴露-

反應(yīng)關(guān)系分析，內(nèi)在因素，Tc

評估，免疫原性藥物間相互作用非臨床藥理學(xué)，輻射暴露和效應(yīng)，毒理學(xué)，藥代動力學(xué)影像學(xué)的作用RLT：放射性同位素

+載體/結(jié)合劑/配體（例如，小分子、多肽、抗體、顆粒）DATROWAY

批準(zhǔn)時間線6此外，隨著人們越來越關(guān)注個性化醫(yī)療，其發(fā)展日益依賴于對生物標(biāo)志物的分層分析，而現(xiàn)有指南中對此的定義仍不明確。例如，《

2024

年最值得關(guān)注的藥物》之一的

DATROWAY（

datopotamabderuxtecan，來自阿斯利康

/

第一三共）的監(jiān)管提交過程并不順利，導(dǎo)致其擴(kuò)展至用于治療非小細(xì)胞肺癌（

NSCLC

）延遲了大約一年。2024

年

2

月：美國

FDA

根據(jù)III

期TROPION-Lung01試驗的數(shù)據(jù)，受理了用于治療既往接受過治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀

NSCLC

的生物制品許可申請（

BLA

）。PDUFA

日期定于

2024

年第四季度。2024

年

11

月：根據(jù)

FDA

的反饋，兩家公司自愿撤回向美國

FDA

提交的

BLA。根據(jù)

II

期

TROPION-Lung05試驗的結(jié)果，并由

TROPION-Lung01

和

I

期

TROPION-PanTumor01

試驗的數(shù)據(jù)支持，提交了一份新的

BLA，旨在為表皮生長因子受體突變（epidermal

growthfactor

receptor-mutated，EGFR）的

NSCLC

患者亞組尋求加速批準(zhǔn)。2024

年

12

月：根據(jù)

EMA

人用藥品委員會（Commit-tee

for

Medicinal

Products

for

Human

Use，CHMP）的反饋，兩家公司自愿撤回基于

TROPION-Lung01

試驗的用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀

NSCLC

的歐盟MAA。2025

年

1

月：用于

EGFR

NSCLC

的

BLA

被

FDA

受理并獲得優(yōu)先審評資格，PDUFA

日期定于

2025

年第三季度。2024

年

3

月：歐洲藥品管理局（

European

MedicinesAgency，EMA）根據(jù)

TROPION-Lung01

試驗的數(shù)據(jù)，驗證了用于治療既往治療后需要全身性治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀

NSCLC

的上市許可申請（MAA）。2024年5月：發(fā)布的額外研究結(jié)果顯示，在TROPION-Lung01

試驗中，與化療相比，總生存期（OS）在數(shù)值上更有利，但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性。圖

4：G7

國家、整個歐盟、中國大陸以及其他有各自指南的國家或地區(qū)衛(wèi)生部門發(fā)布的指南和法規(guī)挑戰(zhàn)：緊跟各國監(jiān)管要求極為耗時（注：不包括核機(jī)構(gòu)指南）來源：Cortellis

全球藥政法規(guī)情報數(shù)據(jù)庫806040200100加拿大歐盟中國大陸美國英國日本意大利法國世界其他地區(qū)指南和法規(guī)數(shù)量7當(dāng)前，一些公司尋求在全球或至少在一個以上國家或地區(qū)進(jìn)行商業(yè)化，而越來越多的監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求

數(shù)據(jù)收集本地化，各監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間缺乏協(xié)調(diào)，給這些公司帶來了挑戰(zhàn)。2015

年至

2021

年間，由于各公司遵守這些要求，跨國研究增加了

39%（塔夫茨藥物開發(fā)研究中心

[Tufts

Center

for

the

Study

ofDrug

Development]，2023），隨著公司尋求更多創(chuàng)收機(jī)會，這一趨勢可能會持續(xù)下去。對于

RLT，許多監(jiān)管文件僅適用于某一地區(qū)，甚至僅在國家內(nèi)部適用，涉及開發(fā)、組成部分的安全性、生產(chǎn)、處理和上市后監(jiān)測（圖

4）。策略：與監(jiān)管機(jī)構(gòu)建立定期和有意義的溝通，以促進(jìn)富有成效的對話8由于創(chuàng)新產(chǎn)品的監(jiān)管流程和指南在不斷演變，批準(zhǔn)過程可能會很漫長。提前介入流程可以最大限度地減少意外的擔(dān)憂或意見，并有可能縮短時間線。因此，監(jiān)管機(jī)構(gòu)建議盡早并頻繁地進(jìn)行溝通，即使在批準(zhǔn)后也要如此，以便及時了解上市后的問題。在提交IND

前會議和

CBER

產(chǎn)品監(jiān)管建議的初步定向溝通（INTERACT）會議等方式進(jìn)行，以討論從候選產(chǎn)品向臨床試驗過渡的具體考量，從而過渡到臨床試驗的。后者在研發(fā)早期（早于IND

前階段）對于獲得有關(guān)化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制（CMC）以及創(chuàng)新研究產(chǎn)品的非臨床和臨床開發(fā)問題的初步非正式反饋特別有幫助。根據(jù)

FDA

指引，INTERACT討論應(yīng)在收集了體外和體內(nèi)非臨床研究中證明安全性和有效性初步證據(jù)的概念驗證數(shù)據(jù)之后、在關(guān)鍵性非臨床研究之前進(jìn)行。對于在歐洲缺乏健全監(jiān)管指南的研究產(chǎn)品，鼓勵申辦方尋求EMA

的定制化支持，例如通過創(chuàng)新工并直接向

EMA

征求科學(xué)建議。安全性和有效性的初步證據(jù)越來越多地包括主動使用體外藥理學(xué)分析。這種方法使研究人員能夠識別和減輕潛在的脫靶效應(yīng)，從而避免代價高昂的開發(fā)延遲或上市后問題（Bowes

et

al.,

2012）。具體而言，體外分析可作為一種安全性篩查工具，針對預(yù)期治療靶點以外的多種靶點進(jìn)行測試，以查明可能引起不良副作用的特定分子相互作用。然而，關(guān)于體外藥理學(xué)分析組合的構(gòu)成及其在藥物發(fā)現(xiàn)過程中的最佳使用時機(jī)方面，目前的監(jiān)管指南尚不明確，盡管FDA

建議在首次提交時附（Papoian

et

al,

2015）。與每種潛在脫靶效應(yīng)相關(guān)的安全性責(zé)任有關(guān)情報，有助于預(yù)測潛在的毒性以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能提出的問題或要求，特別是當(dāng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)使用相同的情報時幫助更大（圖

5）。圖

5：一種旨在抑制

KRAS（靶向）的假設(shè)性新型小分子的所有命中靶點的安全性9特征，包括體外篩選中發(fā)現(xiàn)的所有其他次級靶點（脫靶）圖

6：LUTATHERA

的監(jiān)管機(jī)構(gòu)藥品批準(zhǔn)文件包中既有安全性研究結(jié)果信息來源：OFF-X

藥物安全信息平臺來源：OFF-X

藥物安全信息平臺在這些會議之前，收集有關(guān)同類產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，包括成功和失敗的產(chǎn)品，也可用于預(yù)測問題，并將新產(chǎn)品的安全性問題與同一治療領(lǐng)域或同類別的類似產(chǎn)品的安全性問題進(jìn)行比較。例如，根據(jù)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的文件（圖

6）查閱

LUTATHERA?

等現(xiàn)有藥物的既定安全性研究結(jié)果信息，有助于建立可供參考的基線，以便對類似的研究藥物進(jìn)行比較。來源：OFF-X

藥物安全信息平臺10同樣，根據(jù)有關(guān)競爭對手藥品標(biāo)簽變更、不同地區(qū)的監(jiān)管發(fā)現(xiàn)或要求以及在研藥物的臨床擱置（通常僅在公司通訊中公布）的情報，可以預(yù)測監(jiān)管要求（圖

7）。圖

7：已批準(zhǔn)的

PD-L1

抑制劑的

EMA、FDA

和

PMDA

藥品標(biāo)簽所列安全性信息，包括這些機(jī)構(gòu)正在或已經(jīng)討論的潛在信號為了制定一個涵蓋從臨床開發(fā)到上市后監(jiān)測的穩(wěn)健監(jiān)管策略，制藥團(tuán)隊需要全面評價和解讀適用的監(jiān)管環(huán)境，并對所有目標(biāo)市場的潛在風(fēng)險和障礙進(jìn)行主動評估。這需要了解國家和地區(qū)之間的細(xì)微差別，例如哪些國家和地區(qū)已經(jīng)制定了建議，哪些市場已經(jīng)有類似產(chǎn)品，以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)以前的決定。理想的策略能夠動態(tài)響應(yīng)監(jiān)管變化，適應(yīng)不斷變化的內(nèi)部和外部環(huán)境，并專門針對公司的具體需求和目標(biāo)。要跟上實現(xiàn)這一目標(biāo)所需的信息本身就具有挑戰(zhàn)性，而機(jī)構(gòu)網(wǎng)站上并未對一些以前的文件和決定進(jìn)行存檔，導(dǎo)致情況變得更加復(fù)雜。一個可搜索的存儲庫，包含歷史和當(dāng)前的全球法規(guī)、新聞發(fā)布會、監(jiān)管摘要、情報報告、比較表等，為制定穩(wěn)健的監(jiān)管策略提供了統(tǒng)一的信息來源（圖

8）。11圖

8：創(chuàng)建穩(wěn)健監(jiān)管策略所需的關(guān)鍵監(jiān)管文件的統(tǒng)一來源存儲庫來源：Cortellis

全球藥政法規(guī)情報數(shù)據(jù)庫策略：制定全面的全球監(jiān)管策略，確保主動合規(guī)策略：投資監(jiān)管情報工具，提升團(tuán)隊對最新監(jiān)管動態(tài)的敏銳度與掌握能力12鑒于許多創(chuàng)新產(chǎn)品缺乏先例和既定指南，及時了解不斷變化的監(jiān)管指南和歷史決策變得尤為重要，但也非常耗時。整合全球監(jiān)管指南的情報工具可以減輕這一負(fù)擔(dān)，并根據(jù)現(xiàn)有建議及其變化提供可操作的見解。的代表發(fā)表了一篇文章，總結(jié)了觀點，這些觀點來自于

2019

年至

2022

年間針對基因編輯醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)行的

16

項科學(xué)建議程序（Tavridou

et

al,

2024）。這為評價基因編輯的開發(fā)建立了評估基線。然而，自那時起，EMA

于

2025

年

1

月發(fā)布了其《臨床試驗中研究性先進(jìn)治療醫(yī)品的質(zhì)量、非臨床和臨床要求指南》，該指南計劃于

2025

年

7

月

1

日生效（歐洲藥品管理局，2025）。該指南涵蓋了基因療法醫(yī)藥產(chǎn)品、體細(xì)胞療法醫(yī)藥產(chǎn)品、組織工程產(chǎn)品和組合式先進(jìn)治療醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制，以及非臨床和一些臨床方面。了解這項正式指南對正在進(jìn)行的開發(fā)活動的影響，需要開展穩(wěn)健的影響評估，包括分析新規(guī)如何影響現(xiàn)有流程以及為確保合規(guī)性所需進(jìn)行的變更，在監(jiān)管職能內(nèi)部和監(jiān)管職能之間都需進(jìn)行。通過電子表格進(jìn)行手動跟蹤需要花費大量時間在各個網(wǎng)站和存儲庫中搜索新信息或變更的信息，而通過電子郵件共享文件則缺乏版本控制、搜索功能、協(xié)作能力和審計追蹤。例如，在缺乏基因編輯正式指南的情況下，EMA一個可定制的系統(tǒng)，整合來自多個平臺的數(shù)據(jù)，支持團(tuán)隊間協(xié)作，并將信息傳播給相關(guān)接收者，這一系統(tǒng)具有以下優(yōu)勢（圖

9；科睿唯安，2024）：按地區(qū)和關(guān)注主題劃分的單一、可搜索的監(jiān)管更新來源所有團(tuán)隊能夠完成和查看影響評估全球最新監(jiān)管要求的自動通知和警報如果使用了人工智能，可每日處理新的法規(guī)和立法，以加快分類圖

9：按地區(qū)分類顯示相關(guān)監(jiān)管信息的可視化面板13來源：科睿唯安法規(guī)情報追蹤應(yīng)用程序（ClaRITA）14參考文獻(xiàn)Bowes,

J.

et

al.

(2012).

“降低與安全性相關(guān)的藥物損耗：體外藥理學(xué)分析的應(yīng)用Naturereviews11

pp909-922.(2024).

案例研究：科睿唯安法規(guī)情報Gedeon

Richter

[在線].

科睿唯安

healthcare/wp-content/uploads/sites/4/dlm_uploads/

2024/09/BXD1284019077-

Gedeon-Richter_2024_-case-study_v5.pd（f

訪問于

2025

年4

月

28

日）..2008年11月26

日）.放射性藥物指南

[在線].EMA.獲取/en/documents/scientific-guideline/guidelineradiopharmaceuticals-revision-1_en.pd（f

訪問于2025

年3

月

2

日）.歐洲藥品管理局（.

2018年

11月15

日）.放射性藥物非臨床要求指南EMA.獲取/en/documents/scientificguideline/draft-guideline-non-clinical-require-mentsradiopharmaceuticals-first-version_en.pdf（訪問于歐洲藥品管理局.（2025

年

1

月

20

日）.非臨床和臨床要求指南

[在線].EMA.獲取eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-

quality-nonclinical-clinical-requirements-investigational-advanced-therapy-（訪問于

2025

年

5

月

2

日）.美國食品

品監(jiān)督管理局（.

2018

年

8

月）.

微劑量放[在線]