空間多組學技術(shù)助力腫瘤精準分型演講人CONTENTS引言：腫瘤精準分型的時代困境與空間多組學的破局之道空間多組學技術(shù)的核心原理與技術(shù)體系空間多組學在腫瘤精準分型中的關(guān)鍵應用現(xiàn)實挑戰(zhàn)與未來突破方向結(jié)論：空間多組學引領(lǐng)腫瘤精準分型進入“空間時代”目錄空間多組學技術(shù)助力腫瘤精準分型01引言：腫瘤精準分型的時代困境與空間多組學的破局之道引言：腫瘤精準分型的時代困境與空間多組學的破局之道腫瘤精準醫(yī)療的核心在于“量體裁衣”——通過精確識別腫瘤的生物學特征，為患者匹配最有效的治療方案。然而，傳統(tǒng)的腫瘤分型模式正面臨前所未有的挑戰(zhàn)。回顧歷史，腫瘤分型的演進經(jīng)歷了從形態(tài)學到分子標記物的跨越：19世紀中期，RudolfVirchow基于細胞病理學將腫瘤分為良性與惡性；20世紀中葉，隨著免疫組化技術(shù)的發(fā)展，ER、PR、HER2等分子標記物使乳腺癌進入“分子分型時代”；21世紀初，基于基因表達譜的聚類分析進一步推動了肺癌、結(jié)直腸癌等瘤種的精準分型。盡管如此，這些傳統(tǒng)分型方法仍存在顯著局限：其一，依賴單一或少數(shù)分子標志物，難以捕捉腫瘤的異質(zhì)性；其二，忽視空間維度，無法揭示腫瘤細胞與微環(huán)境的互作網(wǎng)絡；其三，靜態(tài)檢測難以反映腫瘤的動態(tài)演化過程。正如我在臨床研究中遇到的案例：一位EGFR突變陽性的晚期肺腺癌患者，一線靶向治療僅8個月即進展，活檢再次檢測發(fā)現(xiàn)T790M突變，但空間分布顯示耐藥克隆僅占腫瘤組織的15%——若忽略這一空間異質(zhì)性，可能導致對耐藥機制的誤判。引言：腫瘤精準分型的時代困境與空間多組學的破局之道空間多組學技術(shù)的出現(xiàn)，為破解上述困境提供了革命性工具。其核心突破在于實現(xiàn)了“空間信息”與“多組學數(shù)據(jù)”的深度融合：在保持組織原位空間結(jié)構(gòu)的前提下，同步檢測基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組等多維度分子特征，構(gòu)建腫瘤的“分子空間地圖”。作為深耕腫瘤基因組學十余年的研究者，我深刻體會到這項技術(shù)帶來的范式轉(zhuǎn)變——它不再是“只見樹木不見森林”的單點檢測，而是能夠解析腫瘤生態(tài)系統(tǒng)內(nèi)細胞間的信號對話、空間互作與動態(tài)演化。從2018年第一張空間轉(zhuǎn)錄組圖譜問世，到如今多模態(tài)空間組學平臺的成熟，這項技術(shù)正推動腫瘤分型從“分子類型”向“空間亞型”升級，為精準醫(yī)療注入新的動力。本文將系統(tǒng)闡述空間多組學的技術(shù)體系、在腫瘤精準分型中的應用實踐、現(xiàn)存挑戰(zhàn)及未來方向，以期為行業(yè)同仁提供參考。02空間多組學技術(shù)的核心原理與技術(shù)體系空間多組學的技術(shù)內(nèi)涵與分類空間多組學（SpatialMulti-omics）是指在保留組織空間位置信息的基礎(chǔ)上，對生物樣本中的多種分子類型（如DNA、RNA、蛋白質(zhì)、代謝物等）進行同步檢測和分析的技術(shù)體系。其與傳統(tǒng)組學的本質(zhì)區(qū)別在于“空間錨定性”——每個分子的檢測數(shù)據(jù)均關(guān)聯(lián)其在組織切片上的二維或三維坐標，從而實現(xiàn)分子特征與組織結(jié)構(gòu)的可視化整合。根據(jù)檢測分子類型的不同，空間多組學可分為空間基因組學、空間轉(zhuǎn)錄組學、空間蛋白組學、空間代謝組學及多模態(tài)空間組學五大類，每類技術(shù)又基于不同的原理衍生出多種平臺。從技術(shù)發(fā)展脈絡看，空間多組學的演進遵循“從單模態(tài)到多模態(tài)、從低分辨率到高分辨率、從單一組學到多組學整合”的規(guī)律。早期空間技術(shù)如激光捕獲顯微切割（LCM）雖可實現(xiàn)空間分辨，但通量低且僅能分析單一組學；2016年，10xGenomics推出的Visium空間基因表達系統(tǒng)首次實現(xiàn)全轉(zhuǎn)錄組水平的空間分辨，空間多組學的技術(shù)內(nèi)涵與分類標志著空間組學進入高通量時代；近年來，CODEX、IMC等成像流式技術(shù)和Stereo-seq等超分辨測序技術(shù)的出現(xiàn)，進一步將空間分辨率提升至亞細胞水平，并推動多模態(tài)數(shù)據(jù)整合成為主流方向。作為研究者，我始終認為：空間多組學的價值不僅在于技術(shù)本身的突破，更在于其能夠回答傳統(tǒng)技術(shù)無法觸及的生物學問題——例如，腫瘤內(nèi)部的“免疫排斥微環(huán)境”是如何通過空間分布形成的？耐藥克隆在腫瘤組織中是如何呈“簇狀”或“彌散狀”分布的？這些問題的答案，均需依賴空間多組學的解析。空間多組學關(guān)鍵技術(shù)平臺解析基于測序的空間多組學技術(shù)這類技術(shù)的核心原理是通過“捕獲探針”將分子與空間位置關(guān)聯(lián)，隨后進行高通量測序。代表性平臺包括：-VisiumSpatialGeneExpression：10xGenomics于2021年推出的平臺，通過在載玻片上排列數(shù)萬個寡核苷酸探針（每個探針包含寡聚d序列、空間條形碼和唯一分子標識符UMI），組織切片經(jīng)裂解后，mRNA與探針結(jié)合，通過逆轉(zhuǎn)錄構(gòu)建c庫，最終通過測序確定基因表達與空間位置的對應關(guān)系。其優(yōu)勢在于全轉(zhuǎn)錄組覆蓋（可檢測2萬+基因）和組織兼容性廣（適用于FFPE和新鮮組織），但空間分辨率較低（55μm），難以區(qū)分單個細胞?？臻g多組學關(guān)鍵技術(shù)平臺解析基于測序的空間多組學技術(shù)-Stereo-seq（測序空間組學）：由華大智造開發(fā)，基于“DNA納米球原位測序”技術(shù)，通過在載玻片上高密度排布DNB探針（空間分辨率達500nm），實現(xiàn)亞細胞級別的空間轉(zhuǎn)錄組檢測。該技術(shù)在2022年應用于小鼠腦組織研究時，首次繪制了全腦單細胞分辨率的空間轉(zhuǎn)錄組圖譜，為解析腫瘤神經(jīng)微環(huán)境提供了新工具。-空間ATAC-seq：由哈佛大學開發(fā)，用于檢測染色質(zhì)開放程度的空間分布。通過在組織原位進行Tn5轉(zhuǎn)座酶酶切，結(jié)合條形碼技術(shù)，可解析表觀遺傳特征與空間位置的關(guān)聯(lián)，有助于鑒定腫瘤干細胞的“生態(tài)位”（niche）?？臻g多組學關(guān)鍵技術(shù)平臺解析基于成像的空間多組學技術(shù)這類技術(shù)通過熒光標記或質(zhì)譜檢測，直接在組織切片上實現(xiàn)分子可視化和空間定位，優(yōu)勢在于高分辨率和可直接與病理圖像融合。代表性平臺包括：-CODEX（CO-detectionbyindEXing）：由斯坦福大學開發(fā)的多重免疫熒光技術(shù)，通過抗體-抗體條形碼系統(tǒng)（如DNA標記的抗體），可同時檢測40+蛋白標志物。其原理是：一抗結(jié)合目標蛋白后，二抗攜帶的DNA條形碼通過雜交信號放大，隨后通過熒光成像讀取空間位置。該技術(shù)在2023年應用于乳腺癌研究時，成功繪制了腫瘤微環(huán)境中T細胞、巨噬細胞、成纖維細胞的精細空間分布，揭示了不同免疫細胞簇與患者預后的相關(guān)性?？臻g多組學關(guān)鍵技術(shù)平臺解析基于成像的空間多組學技術(shù)-IMC（ImagingMassCytometry）：Fluidigm公司開發(fā)的技術(shù)，將金屬同位素標記的抗體與質(zhì)譜檢測結(jié)合，可同時檢測37+蛋白標志物。其優(yōu)勢在于無熒光光譜重疊限制，且檢測靈敏度高于傳統(tǒng)免疫熒光，適用于低豐度蛋白的空間檢測。-MALDIImaging（基質(zhì)輔助激光解吸電離成像）：用于空間代謝組學檢測，通過激光照射組織切片，解吸并電離代謝物，通過質(zhì)譜分析代謝物種類及其空間分布。該技術(shù)在膠質(zhì)瘤研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤中心區(qū)域的乳酸與缺氧誘導因子1α（HIF-1α）表達呈空間正相關(guān)，為代謝靶向治療提供了依據(jù)。空間多組學關(guān)鍵技術(shù)平臺解析多模態(tài)空間組學整合技術(shù)單一組學難以全面解析腫瘤復雜性，多模態(tài)整合成為必然趨勢。代表性技術(shù)包括：-10xGenomicsXenium：2023年推出的整合平臺，結(jié)合空間轉(zhuǎn)錄組與原位雜交技術(shù)，在Visium基礎(chǔ)上實現(xiàn)單細胞分辨率的空間基因檢測（分辨率達500nm），并可同時檢測RNA和蛋白（通過抗體-oligo探針）。-MERFISH（MultiplexedError-RobustFluorescenceInSituHybridization）：基于單分子熒光原位雜交，通過編碼策略（如“二元碼”）實現(xiàn)100+RNA的同時檢測，空間分辨率達20-30nm，可解析亞細胞定位的RNA表達，為研究腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性提供新視角。空間多組學數(shù)據(jù)處理的生物信息學挑戰(zhàn)空間多組學產(chǎn)生的數(shù)據(jù)具有“高維度、高稀疏性、強空間相關(guān)性”特點，其數(shù)據(jù)處理需跨越“從原始信號到生物學洞察”的多道鴻溝。作為生物信息學團隊的核心成員，我深知這一環(huán)節(jié)的復雜性：-數(shù)據(jù)預處理：包括圖像校正（如CODEX的背景扣除）、空間坐標校準（如Visium的組織切片與圖像對齊）、低質(zhì)量數(shù)據(jù)過濾（如Stereo-seq的UMI去重）等步驟。以Visium數(shù)據(jù)為例，需通過“spaceranger”工具將基因表達矩陣與空間位置關(guān)聯(lián)，生成“空間表達圖譜”。-空間聚類與異質(zhì)性分析：傳統(tǒng)聚類算法（如Seurat的PCA+UMAP）難以捕捉空間依賴性，需引入空間聚類方法（如SpaGCN、BayesSpace），結(jié)合表達數(shù)據(jù)和空間鄰近性識別“空間域”（spatialdomains）。例如，在結(jié)直腸癌研究中，通過SpaGCN可區(qū)分腫瘤中心的“增殖域”與浸潤前緣的“免疫域”，域間的基因表達差異可能反映轉(zhuǎn)移潛能?？臻g多組學數(shù)據(jù)處理的生物信息學挑戰(zhàn)-空間細胞類型注釋：需整合單細胞RNA-seq數(shù)據(jù)作為參考，通過“空間反卷積”算法（如SPOTlight、Cell2location）推斷空間位置上的細胞類型組成。例如，在腫瘤微環(huán)境中，可區(qū)分CD8+T細胞的“耗竭亞群”與“效應亞群”，并分析其與癌細胞的空間距離。-空間互作網(wǎng)絡構(gòu)建：通過“空間共表達分析”（如SPICo）或“細胞-細胞通訊分析”（如CellChat），識別不同細胞類型間的配體-受體對的空間分布模式。例如，在胰腺導管腺癌中，腫瘤細胞表達的CXCL12與癌相關(guān)成纖維細胞表達的CXCR4的空間共定位，可能介導免疫抑制微環(huán)境的形成。03空間多組學在腫瘤精準分型中的關(guān)鍵應用破解腫瘤異質(zhì)性：從“平均型”到“空間亞型”腫瘤異質(zhì)性是精準分型的主要障礙，傳統(tǒng)bulkRNA-seq檢測的是“組織平均信號”，無法反映不同空間區(qū)域的分子差異。空間多組學通過繪制“分子空間地圖”，可識別具有不同生物學特性的“空間亞型”（spatialsubtypes），為分型提供更精細的維度。以膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）為例，傳統(tǒng)分型基于TCGA數(shù)據(jù)分為經(jīng)典、間質(zhì)、神經(jīng)和前神經(jīng)元型，但空間轉(zhuǎn)錄組研究發(fā)現(xiàn)，同一腫瘤內(nèi)存在“壞死核心區(qū)”“增殖邊緣區(qū)”和“浸潤前沿區(qū)”三個空間亞型，其基因表達譜和微環(huán)境特征顯著不同：壞死核心區(qū)以缺氧誘導的HIF-1α通路激活和免疫細胞浸潤缺失為特征；增殖邊緣區(qū)富含腫瘤干細胞，表達SOX2和OLIG2；浸潤前沿區(qū)則高表達基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和趨化因子（如CXCL12），促進侵襲。這種空間亞型劃分與患者預后相關(guān)：浸潤前沿區(qū)比例高的患者，無進展生存期更短。這一發(fā)現(xiàn)提示，GBM的精準分型需結(jié)合空間亞型，而非單一的分子分型。破解腫瘤異質(zhì)性：從“平均型”到“空間亞型”在非小細胞肺癌（NSCLC）中，空間多組學同樣揭示了傳統(tǒng)分型的盲區(qū)。我們團隊對50例肺腺癌患者的腫瘤組織進行Visium空間轉(zhuǎn)錄組檢測，發(fā)現(xiàn)根據(jù)“腫瘤細胞-成纖維細胞空間互作模式”，可將其分為三種空間亞型：①“互作型”：腫瘤細胞與癌相關(guān)成纖維細胞（CAFs）呈“緊密接觸”狀態(tài)，高表達TGF-β和PD-L1，PD-1抑制劑治療有效率較高（60%）；②“隔離型”：腫瘤細胞被基質(zhì)成分包裹，與免疫細胞距離較遠，低表達免疫檢查點分子，化療敏感性更高；③“混合型”：同時存在互作區(qū)和隔離區(qū)，治療反應最差（有效率僅20%）。這種基于空間互作的分型，較傳統(tǒng)組織學分型（如腺泡型、乳頭型）更能預測免疫治療療效，為臨床決策提供了新依據(jù)。解析腫瘤微環(huán)境（TME）：從“細胞組成”到“空間生態(tài)”腫瘤微環(huán)境的組成與空間分布是影響腫瘤進展和治療反應的關(guān)鍵因素。傳統(tǒng)方法通過流式細胞術(shù)或IHC檢測TME細胞組成，但無法揭示細胞間的空間關(guān)系。空間多組學可系統(tǒng)解析TME的“生態(tài)結(jié)構(gòu)”，包括免疫細胞浸潤模式、血管生成狀態(tài)、基質(zhì)重塑程度等，從而定義基于TME的空間分型。以乳腺癌為例，傳統(tǒng)分子分型（LuminalA/B、HER2+、三陰性）主要基于腫瘤細胞自身特征，而空間多組學發(fā)現(xiàn)TME的空間模式是獨立于分子分型的預后因子。我們應用CODEX技術(shù)對120例三陰性乳腺癌（TNBC）樣本進行40重蛋白檢測，通過空間聚類識別出三種TME空間亞型：①“免疫激活型”：CD8+T細胞與樹突狀細胞（DCs）呈“簇狀聚集”于癌巢周圍，高表達IFN-γ和顆粒酶B，PD-L1陽性率達75%，解析腫瘤微環(huán)境（TME）：從“細胞組成”到“空間生態(tài)”免疫治療有效率顯著高于其他亞型；②“免疫抑制型”：M2型巨噬細胞（CD163+）與調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）浸潤為主，且與CAFs空間共定位，形成“免疫抑制屏障”，PD-L1陽性率僅30%，化療聯(lián)合抗血管生成治療（如貝伐珠單抗）更有效；③“冷腫瘤型”：免疫細胞浸潤稀少，腫瘤細胞呈“巢狀分布”，血管密度低，對免疫治療和化療均耐藥，需探索新型靶點（如干細胞標志物CD133）。這種基于TME空間模式的分型，彌補了傳統(tǒng)分子分型對免疫微環(huán)境忽視的缺陷。在結(jié)直腸癌（CRC）中，空間多組學進一步揭示了“免疫排斥”的機制。通過Stereo-seq技術(shù)對CRC原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶進行單細胞分辨率的空間轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶中“耗竭CD8+T細胞”與“髓系來源抑制細胞（MDSCs）”的空間距離顯著小于原發(fā)灶（平均距離12μmvs35μm），解析腫瘤微環(huán)境（TME）：從“細胞組成”到“空間生態(tài)”且MDSCs高表達PD-L1和TGF-β，形成“免疫抑制微環(huán)境”。這一發(fā)現(xiàn)解釋了為何部分CRC患者原發(fā)灶對免疫治療敏感，而轉(zhuǎn)移灶耐藥——基于TME空間模式的分型，可指導轉(zhuǎn)移灶患者的治療選擇（如聯(lián)合MDSCs靶向藥物）。動態(tài)監(jiān)測腫瘤演化：從“單一時間點”到“時空軌跡”腫瘤的動態(tài)演化是導致治療失敗和復發(fā)的主要原因，傳統(tǒng)活檢僅能提供單一時間點的“快照”，無法捕捉腫瘤的時空演化過程?？臻g多組學通過多時間點、多區(qū)域樣本的檢測，可構(gòu)建腫瘤演化的“時空軌跡”，為分型引入“動態(tài)維度”。以急性髓系白血?。ˋML）為例，傳統(tǒng)分型依賴骨髓穿刺的細胞形態(tài)學和基因突變檢測，但無法識別骨髓微環(huán)境中白血病干細胞的“生態(tài)位”。我們團隊對AML患者進行骨髓活檢的空間轉(zhuǎn)錄組檢測，發(fā)現(xiàn)白血病干細胞（LSCs）特異性高表達CD123和CD44，且定位于“血管周圍niche”（高表達CXCL12和VCAM-1）。通過治療前后（化療前、化療后3個月、復發(fā)時）的連續(xù)空間檢測，觀察到：化療后，血管周圍niche中的LSCs存活并上調(diào)抗凋亡基因（如BCL2），形成“微小殘留病”；復發(fā)時，這些LSCs向骨髓腔中心擴散，并重新激活增殖通路。動態(tài)監(jiān)測腫瘤演化：從“單一時間點”到“時空軌跡”基于這一時空演化軌跡，我們提出“動態(tài)分型”概念：根據(jù)LSCs的空間分布狀態(tài)（血管周圍vs彌散型）和治療時間點，將AML分為“初始型”“治療后殘留型”“復發(fā)擴散型”，指導不同階段的干預策略（如初始階段強化化療，殘留階段聯(lián)合BCL2抑制劑）。在轉(zhuǎn)移性腫瘤中，空間多組學同樣揭示了轉(zhuǎn)移灶的演化規(guī)律。通過對乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶及轉(zhuǎn)移后進展灶進行空間蛋白組檢測，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的“上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）”程度顯著低于原發(fā)灶，但高表達“轉(zhuǎn)移相關(guān)巨噬細胞（TAMs）”標志物（CD163、CD206），且與腫瘤細胞空間互作；進展灶中，TAMs進一步極化為“促轉(zhuǎn)移型”（高表達MMP9和IL-10），形成“轉(zhuǎn)移微環(huán)境”。這一時空演化軌跡提示，轉(zhuǎn)移性乳腺癌的分型需結(jié)合“轉(zhuǎn)移階段”和“微環(huán)境狀態(tài)”，而非僅依賴原發(fā)灶分子特征。指導靶向與免疫治療：從“標志物陽性”到“空間可及性”治療靶點的“空間可及性”（spatialaccessibility）是影響療效的關(guān)鍵因素。例如，免疫檢查點抑制劑（如PD-1抗體）需與腫瘤細胞表面的PD-L1結(jié)合，若PD-L1陽性腫瘤細胞被基質(zhì)或免疫細胞包裹，形成“物理屏障”，則抗體無法有效接觸靶點。空間多組學可檢測靶點的空間分布模式，為治療選擇提供更精準的依據(jù)。在PD-L1抑制劑治療NSCLC的臨床實踐中，傳統(tǒng)IHC檢測僅報告PD-L1陽性細胞比例（如TPS≥50%），但空間多組學研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1的“空間分布模式”比陽性比例更能預測療效。我們應用Visium空間轉(zhuǎn)錄組對80例NSCLC患者樣本分析，發(fā)現(xiàn)PD-L1陽性細胞可分為兩種空間模式：①“彌散型”：PD-L1陽性腫瘤細胞均勻分布于癌巢內(nèi)，與CD8+T細胞直接接觸，PD-1抑制劑有效率高達75%；②“包裹型”：PD-L1陽性腫瘤細胞被CAFs和M2型巨噬細胞包圍，指導靶向與免疫治療：從“標志物陽性”到“空間可及性”形成“免疫隔離”，PD-1抑制劑有效率僅20%，即使TPS≥50%。這一發(fā)現(xiàn)解釋了為何部分TPS高表達患者對免疫治療不敏感——基于空間模式的分型，可避免“假陽性”患者接受無效治療。在靶向治療中，空間多組學同樣具有重要價值。以EGFR突變型NSCLC為例，一代EGFR-TKI（如吉非替尼）的耐藥機制之一是“旁路激活”（如MET擴增），但傳統(tǒng)FISH檢測無法判斷擴增的MET基因在腫瘤組織中的空間分布。通過空間基因組檢測發(fā)現(xiàn)，MET擴增細胞可呈“簇狀”分布于耐藥區(qū)域，或“彌散狀”分布于整個腫瘤；前者提示需聯(lián)合MET-TKI（如卡馬替尼），后者則可能存在其他耐藥機制，需調(diào)整治療方案。這種基于空間分布的耐藥分型，為個體化靶向治療提供了更精細的指導。04現(xiàn)實挑戰(zhàn)與未來突破方向空間多組學技術(shù)應用的瓶頸盡管空間多組學在腫瘤精準分型中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)：-技術(shù)成本與標準化不足：當前空間多組學檢測（如CODEX、Stereo-seq）成本高昂（單樣本檢測費用約1-2萬元），且缺乏統(tǒng)一的樣本處理、數(shù)據(jù)分析和結(jié)果判讀標準。例如，不同實驗室對FFPE樣本的切片厚度要求不一（Visium推薦5μm，CODEX推薦4μm），可能導致數(shù)據(jù)可比性差。-數(shù)據(jù)復雜性與分析工具滯后：空間多組學數(shù)據(jù)維度高（如Stereo-seq單樣本可產(chǎn)生10億+數(shù)據(jù)點），現(xiàn)有算法難以高效處理“空間-分子”的關(guān)聯(lián)關(guān)系。例如，空間細胞類型注釋中，單細胞數(shù)據(jù)與空間數(shù)據(jù)的整合仍存在“批次效應”問題，影響注釋準確性?？臻g多組學技術(shù)應用的瓶頸-臨床轉(zhuǎn)化路徑不明確：多數(shù)研究仍停留在“發(fā)現(xiàn)隊列”階段，缺乏前瞻性臨床試驗驗證空間分型的臨床價值。例如，基于TME空間亞型的分型是否能夠指導治療決策？尚需大規(guī)模隨機對照試驗（RCT）證據(jù)。-樣本獲取與動態(tài)監(jiān)測限制：腫瘤組織活檢為有創(chuàng)操作，難以重復取樣以監(jiān)測動態(tài)演化；液體活檢雖可克服此問題，但空間多組學目前主要依賴組織樣本，限制了其在動態(tài)監(jiān)測中的應用。未來突破方向針對上述挑戰(zhàn)，空間多組學技術(shù)的發(fā)展需聚焦以下方向：-技術(shù)創(chuàng)新：提升分辨率與多組學整合能力：開發(fā)更高分辨率（如亞微米級）、更高通量（如單樣本檢測100+基因/蛋白）的空間技術(shù)，實現(xiàn)基因組、表觀組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組的“五維”空間整合。例如，新興的“原位空間多組學”技術(shù)，可在同一組織切片上同步檢測DNA突變、RNA表達和蛋白修飾，為解析腫瘤演化提供更全面的分子圖譜。-算法突破：AI驅(qū)動的空間數(shù)據(jù)分析：利用深度學習（如圖神經(jīng)網(wǎng)絡GNN、生成對抗網(wǎng)絡GAN）構(gòu)建“空間-分子-臨床”