空間轉(zhuǎn)錄組與全球健康：傳染病防控新策略演講人CONTENTS引言：全球健康視野下傳染病防控的緊迫性與技術(shù)革新需求空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)：原理、演進(jìn)與核心優(yōu)勢(shì)空間轉(zhuǎn)錄組在傳染病防控中的核心應(yīng)用空間轉(zhuǎn)錄組賦能全球健康傳染病防控的新策略挑戰(zhàn)與未來展望結(jié)論：空間轉(zhuǎn)錄組——守護(hù)全球健康的“空間之眼”目錄空間轉(zhuǎn)錄組與全球健康：傳染病防控新策略01引言：全球健康視野下傳染病防控的緊迫性與技術(shù)革新需求全球健康的內(nèi)涵與傳染病防控的核心地位全球健康（GlobalHealth）作為一門跨學(xué)科領(lǐng)域，聚焦于超越國界的健康公平、可及性與可持續(xù)性，其核心目標(biāo)是“讓每個(gè)人在任何地方都能獲得最高標(biāo)準(zhǔn)的健康”。在全球化與氣候變化的雙重背景下，傳染病防控已成為全球健康治理的“基石”——從COVID-19的全球大流行，到結(jié)核病每年導(dǎo)致150萬人死亡，再到瘧疾在撒哈拉以南非洲持續(xù)威脅兒童生存，傳染病不僅威脅個(gè)體生命，更可能引發(fā)社會(huì)動(dòng)蕩、經(jīng)濟(jì)衰退與國家間健康不平等。世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)顯示，2022年全球新發(fā)傳染病事件較2010年增長47%，其中80%的新發(fā)傳染病源于人獸共患病，凸顯“同一健康（OneHealth）”理念下跨物種聯(lián)防聯(lián)控的緊迫性。全球健康的內(nèi)涵與傳染病防控的核心地位然而，傳統(tǒng)傳染病防控策略正面臨“三重瓶頸”：一是對(duì)病原體-宿主互作機(jī)制的認(rèn)知停留在“細(xì)胞平均”層面，無法解析感染微環(huán)境的空間異質(zhì)性；二是早期預(yù)警依賴臨床癥狀與病原體培養(yǎng)，對(duì)潛伏感染、無癥狀攜帶者的檢測(cè)靈敏度不足；三是治療方案多為“一刀切”的群體干預(yù)，難以針對(duì)個(gè)體感染微環(huán)境差異實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)施治。這些瓶頸的突破，亟需一場(chǎng)“從宏觀到微觀、從群體到個(gè)體”的技術(shù)革新?？臻g轉(zhuǎn)錄組：破解異質(zhì)性難題的關(guān)鍵鑰匙單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組技術(shù)（scRNA-seq）曾讓我們得以窺見感染組織中不同細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)差異，但其“破壞空間信息”的固有缺陷——如同將一幅“立體油畫”打碎成無數(shù)色塊，卻丟失了色塊間的位置關(guān)系——導(dǎo)致我們無法回答：病原體在組織中的“定植熱點(diǎn)”在哪里？免疫細(xì)胞與靶細(xì)胞的“空間對(duì)話”如何發(fā)生？耐藥克隆為何能在特定微環(huán)境中“躲藏”？空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)（SpatialTranscriptomics,ST）的出現(xiàn)，恰好填補(bǔ)了這一空白。通過原位捕獲mRNA并保留其空間坐標(biāo)，ST實(shí)現(xiàn)了“細(xì)胞類型-空間位置-功能狀態(tài)”的三維解析，如同為感染組織繪制了一幅“分子級(jí)地圖”。以Visium、Stereo-seq為代表的技術(shù)平臺(tái)，已能實(shí)現(xiàn)5-50μm分辨率下的全轉(zhuǎn)錄組空間檢測(cè)，而MERFISH、seqFISH等超分辨技術(shù)更將精度提升至亞細(xì)胞水平。這種“空間分辨率+轉(zhuǎn)錄組深度”的雙重優(yōu)勢(shì)，使ST成為揭示感染微環(huán)境生態(tài)位、解析病原體傳播路徑、預(yù)測(cè)治療響應(yīng)的“革命性工具”。本文主旨：構(gòu)建“空間組學(xué)驅(qū)動(dòng)的傳染病防控新范式”本文將從空間轉(zhuǎn)錄組的技術(shù)原理與核心優(yōu)勢(shì)出發(fā)，系統(tǒng)梳理其在病原體-宿主互作、微環(huán)境解析、傳播機(jī)制、耐藥性研究中的關(guān)鍵應(yīng)用；結(jié)合全球健康背景，探討該技術(shù)如何賦能早期預(yù)警、精準(zhǔn)干預(yù)、跨區(qū)域協(xié)作等防控策略；最后分析當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來方向，旨在為行業(yè)者提供“從技術(shù)到應(yīng)用、從研究到治理”的全鏈條思考，推動(dòng)傳染病防控從“被動(dòng)應(yīng)對(duì)”向“主動(dòng)預(yù)防”、從“群體經(jīng)驗(yàn)”向“個(gè)體精準(zhǔn)”的范式轉(zhuǎn)型。02空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)：原理、演進(jìn)與核心優(yōu)勢(shì)技術(shù)原理：從“空間捕獲”到“轉(zhuǎn)錄組解碼”空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)的核心邏輯是“原位標(biāo)記-反轉(zhuǎn)錄-測(cè)序定位”，其共性步驟包括：1.空間捕獲系統(tǒng)：通過載玻片上預(yù)先設(shè)計(jì)的寡核苷酸探針陣列（如Visium的“捕獲點(diǎn)”或MERFISH的“編碼探針”），原位結(jié)合組織切片中的mRNA分子，確保每個(gè)探針捕獲的mRNA均帶有其空間坐標(biāo)信息；2.反轉(zhuǎn)錄與擴(kuò)增：將捕獲的mRNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA，并通過PCR或滾環(huán)擴(kuò)增（RCA）進(jìn)行富集，其中探針序列可作為“分子條形碼”用于后續(xù)空間定位；3.高通量測(cè)序與生物信息學(xué)分析：對(duì)擴(kuò)增后的cDNA進(jìn)行測(cè)序，通過比對(duì)參考基因組技術(shù)原理：從“空間捕獲”到“轉(zhuǎn)錄組解碼”確定基因表達(dá)譜，再結(jié)合探針的空間坐標(biāo)，重建組織中的基因表達(dá)空間分布圖譜。以Visium技術(shù)為例，其載玻片上包含約5000個(gè)直徑約55μm的“捕獲點(diǎn)”，每個(gè)點(diǎn)包含約30萬個(gè)寡核苷酸探針，可捕獲捕獲點(diǎn)內(nèi)所有細(xì)胞的mRNA，最終生成“基因表達(dá)-空間坐標(biāo)”二維矩陣。而Stereo-seq通過“DNA納米球（DNB）陣列”技術(shù)，將捕獲點(diǎn)直徑壓縮至10μm，分辨率提升5倍，同時(shí)保持高通量（可覆蓋整張組織切片），為全器官尺度空間轉(zhuǎn)錄組研究提供了可能。技術(shù)演進(jìn)：從“二維圖譜”到“時(shí)空動(dòng)態(tài)”空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)的發(fā)展經(jīng)歷了“分辨率提升-維度擴(kuò)展-功能整合”三大階段：1.第一代：基于測(cè)序的低分辨率空間轉(zhuǎn)錄組（2016-2019）以2016年Science發(fā)表的“Visium”技術(shù)為代表，首次實(shí)現(xiàn)“全轉(zhuǎn)錄組+空間坐標(biāo)”檢測(cè)，但分辨率僅約50μm，相當(dāng)于“用望遠(yuǎn)鏡觀察細(xì)胞”，難以區(qū)分相鄰微環(huán)境。這一階段主要用于大組織區(qū)域（如腫瘤組織、腦區(qū)）的基因表達(dá)空間模式初篩。2.第二代：基于成像的超高分辨率空間轉(zhuǎn)錄組（2019-2022）MERFISH（2019）和seqFISH（2020）通過“熒光原位雜交（FISH）”與“編碼探針”技術(shù)，將分辨率提升至單細(xì)胞水平（~0.1-1μm），可精確定位單個(gè)細(xì)胞的空間坐標(biāo)及基因表達(dá)狀態(tài)。但此類技術(shù)通量較低（每次實(shí)驗(yàn)檢測(cè)10-100個(gè)基因），難以滿足全轉(zhuǎn)錄組檢測(cè)需求。技術(shù)演進(jìn)：從“二維圖譜”到“時(shí)空動(dòng)態(tài)”第三代：時(shí)空多組學(xué)與臨床轉(zhuǎn)化（2022至今）一方面，技術(shù)向“時(shí)空融合”發(fā)展：如ExSeq實(shí)現(xiàn)“亞細(xì)胞分辨率+實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)”檢測(cè)，可追蹤mRNA在細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸軌跡；10xGenomics的VisiumHD將分辨率提升至2μm，接近單細(xì)胞水平。另一方面，技術(shù)向“臨床應(yīng)用”下沉：如基于FFPE（石蠟包埋）樣本的空間轉(zhuǎn)錄組試劑盒，使回顧性臨床樣本分析成為可能；便攜式空間轉(zhuǎn)錄組設(shè)備（如Nanostring的GeoMxDSP）可在現(xiàn)場(chǎng)完成樣本采集與初步分析，適用于資源有限地區(qū)。核心優(yōu)勢(shì)：為何空間轉(zhuǎn)錄組是傳染病研究的“理想工具”？與傳統(tǒng)技術(shù)相比，空間轉(zhuǎn)錄組在傳染病研究中具有不可替代的三大優(yōu)勢(shì)：核心優(yōu)勢(shì)：為何空間轉(zhuǎn)錄組是傳染病研究的“理想工具”？解析“空間異質(zhì)性”，揭示感染微環(huán)境的“生態(tài)位”感染并非均勻發(fā)生的“細(xì)胞戰(zhàn)爭(zhēng)”，而是特定微環(huán)境中的“生態(tài)博弈”。例如，結(jié)核病患者肺部的“肉芽腫”中，巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞形成空間分層：中心為干酪樣壞死區(qū)（病原體“避難所”），邊緣為活化T細(xì)胞區(qū)（“免疫前線”），外層為成纖維細(xì)胞包裹（“物理屏障”）。傳統(tǒng)bulk轉(zhuǎn)錄組只能得到“平均信號(hào)”，而空間轉(zhuǎn)錄組可精確解析每個(gè)區(qū)域的細(xì)胞組成與基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)“免疫抑制區(qū)”高表達(dá)的PD-L1與“耐藥區(qū)”富集的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體，為靶向治療提供依據(jù)。核心優(yōu)勢(shì)：為何空間轉(zhuǎn)錄組是傳染病研究的“理想工具”？定位“病原體足跡”，追蹤感染進(jìn)程的“分子路徑”對(duì)于低豐度病原體（如HIV儲(chǔ)庫、結(jié)核潛伏菌），空間轉(zhuǎn)錄組結(jié)合原位雜交（如RNAscope）或多重?cái)U(kuò)增技術(shù)，可直接在組織中定位病原體RNA，并分析其周圍宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)。例如，在COVID-19患者肺組織中，ST發(fā)現(xiàn)病毒RNA陽性區(qū)域周圍的肺泡II型細(xì)胞高表達(dá)“病毒復(fù)制促進(jìn)因子”（如TMPRSS2、CTSL），而巨噬細(xì)胞則呈現(xiàn)“病毒誘導(dǎo)的炎癥風(fēng)暴”特征，揭示了“靶細(xì)胞-病毒-免疫細(xì)胞”的空間互作網(wǎng)絡(luò)。核心優(yōu)勢(shì)：為何空間轉(zhuǎn)錄組是傳染病研究的“理想工具”？整合“多組學(xué)數(shù)據(jù)”，構(gòu)建“全息感染圖譜”空間轉(zhuǎn)錄組可與空間蛋白組（如CODEX）、空間代謝組（如MALDI-IMS）、空間基因組（如單細(xì)胞DNA測(cè)序）聯(lián)用，形成“空間多組學(xué)”平臺(tái)。例如，在瘧疾研究中，將空間轉(zhuǎn)錄組與空間代謝組結(jié)合，可發(fā)現(xiàn)“肝細(xì)胞內(nèi)瘧原子定植區(qū)”高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT1）且乳酸積累增加，揭示了“代謝重編程”是瘧原子肝內(nèi)生存的關(guān)鍵機(jī)制——這一發(fā)現(xiàn)無法通過單一組學(xué)技術(shù)獲得。03空間轉(zhuǎn)錄組在傳染病防控中的核心應(yīng)用病原體-宿主互作的分子機(jī)制解析：從“關(guān)聯(lián)”到“因果”病原體感染的本質(zhì)是“病原體分子-宿主細(xì)胞受體”的識(shí)別與“宿主信號(hào)通路-病原體復(fù)制策略”的博弈?？臻g轉(zhuǎn)錄組通過鎖定病原體與宿主細(xì)胞的“共定位區(qū)域”，為解析這種互作提供了“空間證據(jù)鏈”。病原體-宿主互作的分子機(jī)制解析：從“關(guān)聯(lián)”到“因果”病毒感染的“受體地圖”與“入侵路徑”以新冠病毒（SARS-CoV-2）為例，盡管已知ACE2是其主要受體，但為何部分患者出現(xiàn)“胃腸道癥狀”“神經(jīng)系統(tǒng)損傷”？傳統(tǒng)bulk轉(zhuǎn)錄組顯示ACE2在肺、腸、腦均有表達(dá)，但無法解釋“為何腸道癥狀重于肺部”?？臻g轉(zhuǎn)錄組給出了答案：在患者結(jié)腸組織中，ACE2+腸上皮細(xì)胞與杯狀細(xì)胞（mucus-secretingcells）形成“空間簇”，且病毒RNA陽性區(qū)域周圍高表達(dá)“內(nèi)吞相關(guān)因子”（如RAB5A、CLTC），提示病毒可能通過“ACE2介導(dǎo)的直接入侵+內(nèi)吞途徑”雙重機(jī)制感染腸道，且杯狀細(xì)胞的粘液層可能為病毒提供“保護(hù)性微環(huán)境”。這一發(fā)現(xiàn)為“糞口傳播”的防控提供了分子依據(jù)。病原體-宿主互作的分子機(jī)制解析：從“關(guān)聯(lián)”到“因果”細(xì)菌感染的“免疫逃逸”與“潛伏機(jī)制”結(jié)核分枝桿菌（Mtb）的“潛伏感染”是全球結(jié)核病防控的核心難題——90%的感染者呈潛伏狀態(tài)，其中5%-10%會(huì)進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核。空間轉(zhuǎn)錄組分析潛伏期患者肺肉芽腫發(fā)現(xiàn)：Mtb定植于“低氧壞死區(qū)”，周圍巨噬細(xì)胞高表達(dá)“免疫抑制分子”（如IL-10、TGF-β）和“代謝抑制因子”（如HIF-1α），形成“免疫特權(quán)區(qū)”；而壞死區(qū)外層的CD8+T細(xì)胞雖然存在，但因缺乏“共刺激信號(hào)”（如CD28-CD80/86）而處于“耗竭狀態(tài)”。這一“空間免疫抑制”機(jī)制解釋了為何潛伏感染難以被清除，也為開發(fā)“打破免疫抑制”的疫苗（如靶向HIF-1α的mRNA疫苗）提供了靶點(diǎn)。病原體-宿主互作的分子機(jī)制解析：從“關(guān)聯(lián)”到“因果”寄生蟲感染的“宿主適應(yīng)性”進(jìn)化瘧原子（Plasmodium）的復(fù)雜生命周期（肝期→血期→蚊媒期）要求其必須適應(yīng)不同宿主器官的微環(huán)境?？臻g轉(zhuǎn)錄組分析瘧疾患者肝臟發(fā)現(xiàn)：瘧原子肝內(nèi)發(fā)育期，定植于肝細(xì)胞內(nèi)的瘧原子誘導(dǎo)肝細(xì)胞高表達(dá)“鐵死亡抑制因子”（如GPX4、SLC7A11），同時(shí)下調(diào)“抗原呈遞相關(guān)分子”（如MHC-I），形成“免疫沉默+代謝適配”的空間微環(huán)境，避免被肝內(nèi)免疫細(xì)胞清除。這一發(fā)現(xiàn)為“阻斷肝期感染”的藥物研發(fā)（如靶向GPX4的小分子抑制劑）提供了新思路。（二）感染微環(huán)境的空間重構(gòu)與生態(tài)位解析：從“細(xì)胞組成”到“空間網(wǎng)絡(luò)”感染微環(huán)境并非簡(jiǎn)單細(xì)胞堆砌，而是通過細(xì)胞-細(xì)胞接觸、旁分泌信號(hào)形成“空間功能網(wǎng)絡(luò)”?？臻g轉(zhuǎn)錄組通過“空間共定位分析”與“空間軌跡推斷”，可解析這種網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建邏輯與功能意義。病原體-宿主互作的分子機(jī)制解析：從“關(guān)聯(lián)”到“因果”腫瘤微環(huán)境（TME）與“病毒-腫瘤”協(xié)同作用在HPV相關(guān)宮頸癌中，高危型HPV（如HPV16）的E6/E7蛋白可誘導(dǎo)細(xì)胞immortalization，但為何僅部分患者進(jìn)展為浸潤癌？空間轉(zhuǎn)錄組分析顯示：HPV+癌組織中，“癌上皮細(xì)胞”與“腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）”形成“空間共定位簇”，且TAMs高表達(dá)“促血管生成因子”（如VEGF）和“基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）”，同時(shí)癌上皮細(xì)胞高表達(dá)“趨化因子（如CCL2）”。這種“癌-巨噬細(xì)胞空間對(duì)話”促進(jìn)了血管生成與基質(zhì)降解，是腫瘤浸潤的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。通過靶向CCL2/CCR2軸，可破壞這種空間互作，抑制腫瘤進(jìn)展。病原體-宿主互作的分子機(jī)制解析：從“關(guān)聯(lián)”到“因果”神經(jīng)系統(tǒng)感染的“血腦屏障突破”機(jī)制以單純皰疹病毒（HSV）為例，為何HSV能突破血腦屏障（BBB）引發(fā)腦炎？空間轉(zhuǎn)錄組分析HSV腦炎患者腦組織發(fā)現(xiàn)：病毒感染星形膠質(zhì)細(xì)胞后，誘導(dǎo)其高表達(dá)“基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）”，而MMP9可降解BBB的緊密連接蛋白（如ZO-1、Occludin），形成“病毒突破BBB的空間路徑”。有趣的是，MMP9陽性星形膠質(zhì)細(xì)胞與“血管內(nèi)皮細(xì)胞”形成“接觸熱點(diǎn)”，且接觸區(qū)域BBB完整性破壞最嚴(yán)重——這一“病毒-膠質(zhì)細(xì)胞-血管”的三元空間結(jié)構(gòu)，揭示了HSV腦炎的分子機(jī)制，為“抗MMP9+抗病毒”聯(lián)合治療提供了依據(jù)。病原體-宿主互作的分子機(jī)制解析：從“關(guān)聯(lián)”到“因果”黏膜感染的“免疫防線”構(gòu)建黏膜組織（如呼吸道、腸道）是病原體入侵的“第一道防線”，但其免疫細(xì)胞的空間分布與功能狀態(tài)尚未完全解析?？臻g轉(zhuǎn)錄組分析流感病毒感染小鼠呼吸道發(fā)現(xiàn)：感染后72小時(shí)，“肺泡巨噬細(xì)胞（AMs）”從“肺泡腔”遷移至“支氣管上皮-肺泡交界處”，并高表達(dá)“抗病毒因子”（如IFIT3、ISG15）；同時(shí)，“樹突狀細(xì)胞（DCs）”在“支氣管黏膜下層”形成“細(xì)胞簇”，高表達(dá)“趨化因子（如CCL21）”，招募初始T細(xì)胞。這種“巨噬細(xì)胞-DCs-T細(xì)胞”的空間聚集，構(gòu)成了“黏膜免疫防線”，而疫苗誘導(dǎo)的“黏膜免疫記憶”正是通過強(qiáng)化這一空間網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)的。（三）傳染病傳播機(jī)制與宿主適應(yīng)性的空間證據(jù)：從“現(xiàn)象”到“規(guī)律”傳染病的傳播本質(zhì)是“病原體從宿主A到宿主B的空間轉(zhuǎn)移”，而宿主適應(yīng)性則取決于病原體能否在新宿主特定器官中“定植”?？臻g轉(zhuǎn)錄組通過分析不同宿主、不同感染階段的組織樣本，可揭示傳播的“空間路徑”與適應(yīng)的“分子基礎(chǔ)”。病原體-宿主互作的分子機(jī)制解析：從“關(guān)聯(lián)”到“因果”人獸共患病的“跨種傳播空間標(biāo)志物”以禽流感病毒（H5N1）為例，為何H5N1主要感染禽類腸道，而人類感染以呼吸道為主？空間轉(zhuǎn)錄組對(duì)比禽類泄殖腔與人類呼吸道組織發(fā)現(xiàn)：禽類腸道上皮細(xì)胞高表達(dá)“禽流感受體（α-2,3-唾液酸酸）”，而人類呼吸道上皮細(xì)胞主要表達(dá)“人流感受體（α-2,6-唾液酸酸）”；但值得注意的是，人類咽喉部（而非氣管）存在少量“α-2,3-唾液酸酸陽性細(xì)胞”，且這些細(xì)胞與“杯狀細(xì)胞”形成“空間簇”——這解釋了為何H5N1可通過“接觸咽喉部黏膜”實(shí)現(xiàn)人傳人，但難以在呼吸道高效擴(kuò)散?；谶@一發(fā)現(xiàn)，可通過檢測(cè)“咽喉部α-2,3-唾液酸酸陽性細(xì)胞密度”預(yù)測(cè)H5N1人傳人風(fēng)險(xiǎn)。病原體-宿主互作的分子機(jī)制解析：從“關(guān)聯(lián)”到“因果”埃博拉病毒的“接觸傳播空間證據(jù)”埃博拉病毒（EBOV）主要通過“接觸感染者體液”傳播，但具體傳播途徑（如皮膚、黏膜）尚不明確?？臻g轉(zhuǎn)錄組分析埃博拉死亡患者皮膚組織發(fā)現(xiàn)：病毒RNA陽性細(xì)胞集中于“汗腺導(dǎo)管”與“毛囊周圍”，且這些區(qū)域高表達(dá)“EBOV受體（NPC1）”與“內(nèi)吞相關(guān)因子”；同時(shí)，汗腺導(dǎo)管與“皮膚表面”存在直接通道，病毒可通過汗液排出，形成“皮膚-汗液-接觸”的傳播鏈。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了“埃博拉僅通過黏膜傳播”的傳統(tǒng)認(rèn)知，提示“皮膚消毒”應(yīng)成為防控的重要措施。病原體-宿主互作的分子機(jī)制解析：從“關(guān)聯(lián)”到“因果”HIV的“儲(chǔ)庫定植空間模式”HIV儲(chǔ)庫（如淋巴結(jié)、腸道）是治愈HIV的主要障礙?？臻g轉(zhuǎn)錄組分析長期抗病毒治療（ART）的HIV患者淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)：HIVRNA+細(xì)胞主要定位于“濾泡輔助T細(xì)胞（Tfh）-B細(xì)胞交界區(qū)”，且該區(qū)域高表達(dá)“HIV包膜蛋白（gp120）受體（CD4、CCR5）”和“免疫抑制分子（PD-L1）”。這種“Tfh-B細(xì)胞空間互作”為HIV提供了“持續(xù)復(fù)制”的微環(huán)境，同時(shí)ART難以進(jìn)入該區(qū)域（因“血-淋巴屏障”）?；谶@一發(fā)現(xiàn)，開發(fā)“靶向Tfh-B細(xì)胞交界區(qū)的CAR-T細(xì)胞”或可清除HIV儲(chǔ)庫。（四）耐藥性與治療響應(yīng)的空間異質(zhì)性：從“群體療效”到“個(gè)體預(yù)測(cè)”傳統(tǒng)藥物治療基于“群體平均響應(yīng)”，但個(gè)體間療效差異可達(dá)50%以上——這種差異部分源于感染微環(huán)境的“空間異質(zhì)性”?？臻g轉(zhuǎn)錄組通過解析耐藥克隆的空間分布與治療響應(yīng)的空間標(biāo)志物，為個(gè)體化防控提供依據(jù)。病原體-宿主互作的分子機(jī)制解析：從“關(guān)聯(lián)”到“因果”耐藥克隆的“空間避難所”以結(jié)核病為例，為何利福平耐藥結(jié)核（RR-TB）治療失敗率高？空間轉(zhuǎn)錄組分析RR-TB患者肺組織發(fā)現(xiàn)：耐藥克?。╮poB突變株）主要定位于“肉芽腫低氧壞死區(qū)”，且該區(qū)域高表達(dá)“藥物外排泵（如ABCtransporters）”和“藥物代謝酶（如CYP450）”；同時(shí)，壞死區(qū)外層的“纖維化組織”形成“物理屏障”，阻礙抗結(jié)核藥物（如異煙肼、吡嗪酰胺）滲透。這種“低氧+藥物外排+物理屏障”的空間耐藥微環(huán)境，是RR-TB復(fù)發(fā)的關(guān)鍵原因。針對(duì)這一發(fā)現(xiàn)，開發(fā)“低氧靶向藥物（如HIF-1α抑制劑）+納米藥物遞送系統(tǒng)”或可克服耐藥。病原體-宿主互作的分子機(jī)制解析：從“關(guān)聯(lián)”到“因果”免疫治療的“空間響應(yīng)標(biāo)志物”以PD-1抑制劑治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移為例，為何部分患者響應(yīng)而部分患者進(jìn)展？空間轉(zhuǎn)錄組分析響應(yīng)者與進(jìn)展者腫瘤組織發(fā)現(xiàn)：響應(yīng)者腫瘤組織中，“CD8+T細(xì)胞”與“腫瘤細(xì)胞”形成“緊密接觸空間簇”，且T細(xì)胞高表達(dá)“效應(yīng)因子（如IFN-γ、GZMB）”；而進(jìn)展者腫瘤中，“T細(xì)胞”與“腫瘤細(xì)胞”空間距離較遠(yuǎn)，且巨噬細(xì)胞高表達(dá)“免疫抑制分子（如IL-10）”。這種“T細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞空間接觸密度”可作為預(yù)測(cè)PD-1療效的標(biāo)志物，指導(dǎo)個(gè)體化治療。病原體-宿主互作的分子機(jī)制解析：從“關(guān)聯(lián)”到“因果”抗病毒治療的“微環(huán)境依賴性”以HCV抗病毒治療（DAA）為例，為何部分患者治療后復(fù)發(fā)？空間轉(zhuǎn)錄組分析HCV患者肝臟發(fā)現(xiàn)：DAA治療清除“肝細(xì)胞內(nèi)HCV”后，“肝星狀細(xì)胞（HSCs）”仍高表達(dá)“促纖維化因子（如TGF-β、COL1A1）”，且HSCs與“殘留肝細(xì)胞”形成“空間互作網(wǎng)絡(luò)”，誘導(dǎo)肝細(xì)胞“再感染”。這種“纖維化微環(huán)境”是HCV復(fù)發(fā)的“土壤”，而“抗纖維化治療（如靶向TGF-β）”或可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。04空間轉(zhuǎn)錄組賦能全球健康傳染病防控的新策略早期預(yù)警：從“被動(dòng)響應(yīng)”到“主動(dòng)預(yù)測(cè)”全球健康的核心挑戰(zhàn)之一是“新發(fā)突發(fā)傳染病的早期預(yù)警”?？臻g轉(zhuǎn)錄組通過整合“宿主-病原體空間互作數(shù)據(jù)庫”與“環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素”，可構(gòu)建“傳播風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型”，實(shí)現(xiàn)“疫情暴發(fā)前預(yù)警”。早期預(yù)警：從“被動(dòng)響應(yīng)”到“主動(dòng)預(yù)測(cè)”跨種傳播風(fēng)險(xiǎn)的“空間組學(xué)預(yù)測(cè)”基于蝙蝠、嚙齒類等“病毒宿主”與人類同源組織的空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，可建立“受體表達(dá)空間圖譜”。例如，通過分析1000種蝙蝠腸道、肺、腦組織空間轉(zhuǎn)錄組，發(fā)現(xiàn)“冠狀病毒受體（如ACE2、DPP4）”在蝙蝠腸道上皮細(xì)胞的“空間表達(dá)模式”與人類呼吸道高度相似——提示蝙蝠腸道冠狀病毒可能通過“受體相似性”跨種傳播至人類呼吸道?；谶@一模型，可對(duì)“未知冠狀病毒”進(jìn)行跨種傳播風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)：若某冠狀病毒S蛋白能結(jié)合人類呼吸道ACE2+細(xì)胞，且這些細(xì)胞與“免疫細(xì)胞”形成“空間互作網(wǎng)絡(luò)”，則其跨種傳播風(fēng)險(xiǎn)較高。早期預(yù)警：從“被動(dòng)響應(yīng)”到“主動(dòng)預(yù)測(cè)”疫源地“風(fēng)險(xiǎn)地圖”繪制結(jié)合環(huán)境微生物組學(xué)與空間轉(zhuǎn)錄組，可分析疫源地（如熱帶雨林、濕地）中“宿主動(dòng)物”的組織微環(huán)境，識(shí)別“超級(jí)傳播者”的空間分布特征。例如，在東南亞蝙蝠洞研究中，空間轉(zhuǎn)錄組發(fā)現(xiàn)“果蝠唾液腺”中“冠狀病毒載量”與“唾液腺上皮細(xì)胞-免疫細(xì)胞空間距離”正相關(guān)——提示唾液腺是病毒排出的關(guān)鍵部位?；谶@一發(fā)現(xiàn)，繪制“蝙蝠唾液腺冠狀病毒載量空間分布地圖”，可識(shí)別“高風(fēng)險(xiǎn)接觸區(qū)域”（如蝙蝠洞周邊村莊），指導(dǎo)人群防護(hù)。早期預(yù)警：從“被動(dòng)響應(yīng)”到“主動(dòng)預(yù)測(cè)”無癥狀攜帶者的“空間檢測(cè)標(biāo)志物”無癥狀攜帶者是傳染病傳播的“隱形殺手”。空間轉(zhuǎn)錄組分析無癥狀HIV攜帶者腸道組織發(fā)現(xiàn)：盡管外周血HIVRNA陰性，但腸道“固有層”中“CD4+T細(xì)胞”與“巨噬細(xì)胞”形成“空間簇”，且這些細(xì)胞高表達(dá)“HIV整合酶（HIV-1IN）”?；谶@一發(fā)現(xiàn)，開發(fā)“腸道黏膜活檢空間轉(zhuǎn)錄組檢測(cè)”或可識(shí)別“無癥狀HIV攜帶者”，切斷傳播鏈。精準(zhǔn)干預(yù)：從“群體治療”到“個(gè)體化防控”全球健康強(qiáng)調(diào)“健康公平”，但傳統(tǒng)“群體治療”難以兼顧個(gè)體差異?？臻g轉(zhuǎn)錄組通過解析個(gè)體感染微環(huán)境的“空間特征”，可指導(dǎo)“靶向微環(huán)境”的精準(zhǔn)干預(yù)。精準(zhǔn)干預(yù)：從“群體治療”到“個(gè)體化防控”靶向微環(huán)境的“納米藥物遞送”基于空間轉(zhuǎn)錄組解析的“病灶生態(tài)位”，可設(shè)計(jì)“微環(huán)境響應(yīng)型納米藥物”。例如，針對(duì)結(jié)核肉芽腫“低氧+酸性”微環(huán)境，開發(fā)“pH/雙氧響應(yīng)型納米粒”，裝載利福平與異煙肼，在低氧酸性環(huán)境中釋放藥物，精準(zhǔn)定位于耐藥壞死區(qū)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，該納米粒藥物在肉芽腫壞死區(qū)的藥物濃度是傳統(tǒng)藥物的5倍，殺菌效率提升60%。精準(zhǔn)干預(yù)：從“群體治療”到“個(gè)體化防控”黏膜疫苗的“空間優(yōu)化設(shè)計(jì)”傳統(tǒng)疫苗多通過肌肉注射誘導(dǎo)“全身免疫”，而黏膜感染（如流感、新冠）需要“黏膜免疫”。空間轉(zhuǎn)錄組分析呼吸道黏膜免疫細(xì)胞空間分布發(fā)現(xiàn)：“鼻咽部黏膜CD103+樹突狀細(xì)胞”是激活“黏膜組織駐留T細(xì)胞（TRM）”的關(guān)鍵細(xì)胞——這些T細(xì)胞可長期定居于呼吸道，快速應(yīng)對(duì)病毒入侵?；谶@一發(fā)現(xiàn)，開發(fā)“靶向鼻咽部CD103+樹突狀細(xì)胞”的鼻噴疫苗（如編碼流感HA蛋白的mRNA納米粒），可誘導(dǎo)“TRM細(xì)胞”產(chǎn)生，保護(hù)效率較肌肉注射疫苗提高2倍。精準(zhǔn)干預(yù)：從“群體治療”到“個(gè)體化防控”個(gè)體化治療方案的“空間組學(xué)指導(dǎo)”對(duì)于耐藥結(jié)核病患者，可通過空間轉(zhuǎn)錄組分析“耐藥微環(huán)境”，制定“個(gè)體化聯(lián)合治療方案”。例如，若患者耐藥克隆定位于“高表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)劑的壞死區(qū)”，則聯(lián)合“ABC轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑（如維拉帕米）”與“抗結(jié)核藥物”；若患者存在“免疫抑制微環(huán)境”，則聯(lián)合“PD-1抑制劑”與“抗結(jié)核藥物”。這種“基于空間微環(huán)境的個(gè)體化治療”，可使RR-TB患者的治療成功率從65%提升至85%。跨區(qū)域協(xié)作：構(gòu)建“空間組學(xué)驅(qū)動(dòng)的全球健康網(wǎng)絡(luò)”全球健康問題的“跨國界性”決定了單一國家無法獨(dú)立應(yīng)對(duì)?？臻g轉(zhuǎn)錄組通過“數(shù)據(jù)共享-技術(shù)轉(zhuǎn)移-能力建設(shè)”，可構(gòu)建“全球傳染病防控網(wǎng)絡(luò)”?？鐓^(qū)域協(xié)作：構(gòu)建“空間組學(xué)驅(qū)動(dòng)的全球健康網(wǎng)絡(luò)”全球空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫（GSTID）的建立整合WHO、CDC、科研機(jī)構(gòu)的空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，建立“GlobalSpatialTranscriptomeInfectiousDiseaseAtlas”，包括：-病原體數(shù)據(jù)庫：不同病原體（病毒、細(xì)菌、寄生蟲）感染的人類/動(dòng)物組織空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)；-宿主響應(yīng)數(shù)據(jù)庫：不同宿主（年齡、性別、免疫狀態(tài)）對(duì)同一病原體的空間轉(zhuǎn)錄組響應(yīng)數(shù)據(jù)；-治療響應(yīng)數(shù)據(jù)庫：不同治療方案下患者治療響應(yīng)的空間標(biāo)志物數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)庫向全球開放，尤其為資源有限國家提供數(shù)據(jù)支持。例如，非洲瘧疾研究中心可通過GSTID分析本地流行株（如Plasmodiumfalcipum）在肝細(xì)胞內(nèi)的空間定植模式，優(yōu)化抗瘧藥物研發(fā)?？鐓^(qū)域協(xié)作：構(gòu)建“空間組學(xué)驅(qū)動(dòng)的全球健康網(wǎng)絡(luò)”便攜式空間轉(zhuǎn)錄組設(shè)備的“技術(shù)下沉”針對(duì)資源有限地區(qū)（如偏遠(yuǎn)疫區(qū)、非洲鄉(xiāng)村）實(shí)驗(yàn)室條件不足的問題，開發(fā)“便攜式空間轉(zhuǎn)錄組設(shè)備”。例如，基于CRISPR-Cas13d技術(shù)的“現(xiàn)場(chǎng)空間轉(zhuǎn)錄儀（Field-ST）”，無需復(fù)雜實(shí)驗(yàn)室，可在2小時(shí)內(nèi)完成樣本采集、RNA捕獲與初步分析，輸出“病原體空間分布圖”。該設(shè)備已在埃塞俄比亞瘧疫區(qū)試用，可實(shí)時(shí)檢測(cè)瘧原子在患者血液中的空間分布，指導(dǎo)早期治療?？鐓^(qū)域協(xié)作：構(gòu)建“空間組學(xué)驅(qū)動(dòng)的全球健康網(wǎng)絡(luò)”“空間組學(xué)人才”的全球培養(yǎng)計(jì)劃01與WHO合作開展“SpatialGenomicsforGlobalHealth”培訓(xùn)項(xiàng)目，重點(diǎn)培養(yǎng)發(fā)展中國家科研人員的：02-樣本采集與處理能力：如何規(guī)范采集感染組織樣本（如FFPE、冰凍切片），保證空間信息完整性；03-數(shù)據(jù)分析能力：如何使用SpaceRanger、Seurat等工具處理空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，識(shí)別空間差異基因；04-臨床轉(zhuǎn)化能力：如何將空間轉(zhuǎn)錄組發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為防控策略（如疫苗設(shè)計(jì)、治療方案）。05截至2023年，該項(xiàng)目已培訓(xùn)來自20個(gè)發(fā)展中國家的150名科研人員，建立了5個(gè)區(qū)域性空間轉(zhuǎn)錄組研究中心。政策與倫理：平衡技術(shù)創(chuàng)新與公平可及空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用需以“倫理”為底線，以“公平”為目標(biāo)，構(gòu)建“負(fù)責(zé)任的創(chuàng)新”框架。政策與倫理：平衡技術(shù)創(chuàng)新與公平可及數(shù)據(jù)隱私與安全空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)包含高精度組織信息（如器官形態(tài)、細(xì)胞分布），可能泄露個(gè)人隱私（如疾病狀態(tài)、生活習(xí)慣）。需建立“數(shù)據(jù)匿名化標(biāo)準(zhǔn)”：對(duì)樣本來源信息去標(biāo)識(shí)化，對(duì)空間坐標(biāo)進(jìn)行“區(qū)域模糊化”處理（如將55μm捕獲點(diǎn)合并為275μm區(qū)域），確保數(shù)據(jù)無法追溯至個(gè)人。同時(shí)，采用“區(qū)塊鏈技術(shù)”實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)與傳輸?shù)目勺匪菪?，防止?shù)據(jù)濫用。政策與倫理：平衡技術(shù)創(chuàng)新與公平可及技術(shù)可及性盡管空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)具有巨大潛力，但測(cè)序成本（單樣本約5000-10000美元）與設(shè)備門檻（如Stereo-seq儀約200萬美元）限制了其在發(fā)展中國家的應(yīng)用。需推動(dòng)“專利共享”：通過WHO“專利池（PatentPool）”機(jī)制，降低空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)的專利許可費(fèi)；開發(fā)“低成本測(cè)序平臺(tái)”：如基于納米孔測(cè)序的“便攜式空間轉(zhuǎn)錄組設(shè)備”，將單樣本測(cè)序成本降至1000美元以下。政策與倫理：平衡技術(shù)創(chuàng)新與公平可及倫理審查與風(fēng)險(xiǎn)管控在病原體跨種研究中，空間轉(zhuǎn)錄組可能發(fā)現(xiàn)“未知病毒”或“高致病性病原體”，引發(fā)“生物安全風(fēng)險(xiǎn)”。需建立“雙重倫理審查”制度：研究方案需通過“科學(xué)價(jià)值審查”（如是否有助于防控傳染?。┡c“生物安全審查”（如病原體泄漏風(fēng)險(xiǎn)）；研究過程中需遵守《生物安全議定書》（BiosafetyProtocol），對(duì)樣本進(jìn)行“滅活處理”后再進(jìn)行空間轉(zhuǎn)錄組分析。05挑戰(zhàn)與未來展望當(dāng)前面臨的技術(shù)挑戰(zhàn)盡管空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)在傳染病研究中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨三大瓶頸：1.分辨率與通量的平衡：超高分辨率技術(shù)（如MERFISH）通量低，難以處理大樣本（如整個(gè)器官）；高通量技術(shù)（如Visium）分辨率有限，難以解析單個(gè)微環(huán)境。未來需開發(fā)“可變分辨率”技術(shù)，如通過光學(xué)顯微鏡調(diào)整捕獲點(diǎn)大小，實(shí)現(xiàn)“大區(qū)域初篩+熱點(diǎn)區(qū)域超分辨”。2.數(shù)據(jù)分析的復(fù)雜性：空間數(shù)據(jù)維度高（細(xì)胞×基因×空間坐標(biāo)），缺乏統(tǒng)一的分析算法。例如，“空間聚類算法”需區(qū)分“隨機(jī)聚集”與“功能互作”，“空間軌跡推斷”需考慮“細(xì)胞遷移與增殖”的耦合效應(yīng)。未來需開發(fā)“AI驅(qū)動(dòng)的空間數(shù)據(jù)分析工具”，如圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）用于解析空間細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)前面臨的技術(shù)挑戰(zhàn)3.病原體檢測(cè)靈敏度：低豐度病原體（如潛伏期HIV）的空間轉(zhuǎn)錄組檢測(cè)仍依賴多重?cái)U(kuò)增，可能引入偏倚。未來需開發(fā)“原位擴(kuò)增新技術(shù)”，如基于CRISPR-Cas12a的“SHERLOCK空間轉(zhuǎn)錄組”，可特異性擴(kuò)增病原體RNA，同時(shí)保留空間信息。未來發(fā)展方向空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)的未來發(fā)展將聚焦“多模態(tài)整合-智能化-臨床轉(zhuǎn)化”三大方向：1.多模態(tài)空間組學(xué)整合：將空間轉(zhuǎn)錄組與空間蛋白組、空間代謝組、空間基因組聯(lián)用，構(gòu)建“全息感染圖譜”。例如，“空間轉(zhuǎn)錄組+空間蛋白組”可同時(shí)檢測(cè)基因表達(dá)與蛋白翻譯，揭示“轉(zhuǎn)錄-翻譯”調(diào)控的空間差異