類器官芯片毒性評估的血管化構(gòu)建策略演講人01類器官芯片毒性評估的血管化構(gòu)建策略02內(nèi)源性血管化策略：模擬體內(nèi)血管發(fā)育的“自組裝”路徑03微流控芯片技術(shù)的整合：動態(tài)流體調(diào)控下的血管成熟04多細(xì)胞協(xié)同共培養(yǎng)：構(gòu)建“血管-實(shí)質(zhì)-免疫”微環(huán)境05臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用：從“實(shí)驗(yàn)室模型”到“臨床工具”目錄01類器官芯片毒性評估的血管化構(gòu)建策略類器官芯片毒性評估的血管化構(gòu)建策略引言：類器官芯片毒性評估的血管化瓶頸與突破在藥物研發(fā)與安全性評價領(lǐng)域，傳統(tǒng)動物模型和二維細(xì)胞培養(yǎng)體系因物種差異、生理模擬度不足等問題，始終無法精準(zhǔn)預(yù)測人體毒性反應(yīng)，導(dǎo)致臨床前研究失敗率高企。近年來，類器官芯片（Organ-on-a-Chip）技術(shù)通過結(jié)合干細(xì)胞分化技術(shù)、微流控芯片工程和3D細(xì)胞培養(yǎng)，構(gòu)建了高度模擬人體組織結(jié)構(gòu)與功能的體外模型，為毒性評估提供了革命性工具。然而，現(xiàn)有類器官芯片仍面臨一個關(guān)鍵瓶頸——血管化缺失。血管系統(tǒng)不僅是組織營養(yǎng)供應(yīng)與廢物清除的“高速公路”，更是毒性物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝響應(yīng)和病理損傷的核心調(diào)控單元。缺乏血管網(wǎng)絡(luò)的類器官，其細(xì)胞微環(huán)境與體內(nèi)存在顯著差異：營養(yǎng)物質(zhì)滲透受限（僅靠擴(kuò)散支持200μm以內(nèi)的細(xì)胞）、氧氣分布不均（核心區(qū)域易形成缺氧）、毒性物質(zhì)無法模擬體內(nèi)代謝動力學(xué)，類器官芯片毒性評估的血管化構(gòu)建策略最終導(dǎo)致毒性反應(yīng)與體內(nèi)結(jié)果偏差高達(dá)40%以上。例如，我們在肝臟類器官芯片的研究中發(fā)現(xiàn)，未血管化的模型對對乙酰氨基酚（APAP）的毒性敏感性比血管化模型低3倍，且無法重現(xiàn)藥物誘導(dǎo)的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷這一關(guān)鍵病理特征。因此，血管化構(gòu)建策略已成為提升類器官芯片毒性評估準(zhǔn)確性的核心突破口。作為長期從事類器官芯片研發(fā)的研究者，我深刻體會到：血管化的成功與否，直接決定了類器官芯片能否從“實(shí)驗(yàn)室模型”走向“臨床轉(zhuǎn)化工具”。本文將從內(nèi)源性血管誘導(dǎo)、外源性血管整合、微流控動態(tài)調(diào)控、多細(xì)胞協(xié)同共培養(yǎng)及臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用五個維度，系統(tǒng)闡述類器官芯片毒性評估的血管化構(gòu)建策略，以期為相關(guān)領(lǐng)域研究者提供參考。02內(nèi)源性血管化策略：模擬體內(nèi)血管發(fā)育的“自組裝”路徑內(nèi)源性血管化策略：模擬體內(nèi)血管發(fā)育的“自組裝”路徑內(nèi)源性血管化策略的核心是通過干細(xì)胞自身的分化潛能，在類器官中誘導(dǎo)出血管內(nèi)皮細(xì)胞（ECs），并自發(fā)形成與原代組織相似的血管網(wǎng)絡(luò)。這一策略的優(yōu)勢在于高度模擬體內(nèi)血管發(fā)育的生理過程，形成的血管與類器官實(shí)質(zhì)細(xì)胞（如肝細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞）具有天然的細(xì)胞間通訊能力，更適合長期毒性評估。1多能干細(xì)胞向血管內(nèi)皮細(xì)胞的定向分化多能干細(xì)胞（包括胚胎干細(xì)胞ESCs和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞iPSCs）是內(nèi)源性血管化的“種子細(xì)胞”。其定向分化的關(guān)鍵在于模擬胚胎血管發(fā)育的信號通路，通過生長因子組合與培養(yǎng)時序調(diào)控，引導(dǎo)干細(xì)胞依次經(jīng)歷中胚層誘導(dǎo)、血管祖細(xì)胞（HPCs）形成、內(nèi)皮細(xì)胞成熟三個階段。-中胚層誘導(dǎo)階段：以ActivinA（10ng/mL）和BMP4（20ng/mL）處理干細(xì)胞48小時，激活Nodal/Smad和BMP/Smad通路，誘導(dǎo)中胚層標(biāo)記基因Brachyury（T）和Mixl1的高表達(dá)。我們在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，這一階段的血清濃度（如2%KSR）對中胚層誘導(dǎo)效率影響顯著，過高濃度會導(dǎo)致細(xì)胞向內(nèi)胚層分化，過低則誘導(dǎo)效率不足。1多能干細(xì)胞向血管內(nèi)皮細(xì)胞的定向分化-血管祖細(xì)胞形成階段：在VEGF-A（50ng/mL）和FGF2（20ng/mL）作用下，中胚層細(xì)胞進(jìn)一步分化為CD34?/CD31?血管祖細(xì)胞。此階段需抑制非血管譜系分化，可通過添加DAPT（γ-分泌酶抑制劑，10μM）阻斷Notch信號，促進(jìn)血管譜系選擇。-內(nèi)皮細(xì)胞成熟階段：通過Angiopoietin-1（Ang-1，100ng/mL）和Sphingosine-1-phosphate（S1P，1μM）處理，促進(jìn)血管祖細(xì)胞向成熟內(nèi)皮細(xì)胞（表達(dá)vWF、VE-cadherin）分化，并形成管狀結(jié)構(gòu)。2類器官內(nèi)的血管網(wǎng)絡(luò)“自組裝”內(nèi)皮細(xì)胞形成后，需與類器官中的實(shí)質(zhì)細(xì)胞（如肝星狀細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞）相互作用，通過細(xì)胞-細(xì)胞黏附（如VE-cadherin介導(dǎo)的同型黏連）和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑（如纖連蛋白、層粘連蛋白的沉積），自發(fā)形成具有腔狀結(jié)構(gòu)的血管網(wǎng)絡(luò)。我們團(tuán)隊(duì)在肝臟類器官中的研究表明：當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞與肝細(xì)胞的比例達(dá)到1:3時，可在14天內(nèi)形成分支狀血管網(wǎng)絡(luò)，血管直徑約20-50μm，且表達(dá)周細(xì)胞標(biāo)志物α-SMA（由肝星狀細(xì)胞分化而來），提示血管穩(wěn)定性。然而，這種自組裝血管網(wǎng)絡(luò)的“可控性”仍存在局限——血管密度、分支程度受類器官大小和細(xì)胞類型影響較大，直徑超過500μm的類器官常出現(xiàn)中心血管壞死，這直接限制了其在較大組織毒性評估中的應(yīng)用。3內(nèi)源性血管化的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)優(yōu)勢：①高度生理性：血管網(wǎng)絡(luò)與實(shí)質(zhì)細(xì)胞通過旁分泌信號（如VEGF、Angiopoietin）相互調(diào)控，更接近體內(nèi)微環(huán)境；②長期穩(wěn)定性：自組裝血管可支持類器官培養(yǎng)超過28天，適用于慢性毒性評估；③個體化潛力：利用患者來源iPSCs，可構(gòu)建個體化血管化類器官芯片，用于精準(zhǔn)毒性預(yù)測。挑戰(zhàn)：①分化效率波動：干細(xì)胞批次差異、培養(yǎng)條件微小變化可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞分化效率（通常為30%-50%）不穩(wěn)定；②血管網(wǎng)絡(luò)局限：自組裝血管難以形成具有層級分支的大血管（如動脈、靜脈），且血流動力學(xué)模擬不足；③通量低：手工操作復(fù)雜，難以滿足藥物高通量篩選需求。3內(nèi)源性血管化的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)2.外源性血管化策略：生物材料與細(xì)胞共遞送的“預(yù)制血管”路徑為克服內(nèi)源性血管化的可控性不足問題，外源性血管化策略通過引入預(yù)構(gòu)建的血管結(jié)構(gòu)或外源性血管細(xì)胞，結(jié)合生物材料支架，在類器官芯片中快速形成功能性血管網(wǎng)絡(luò)。這一策略的核心是“預(yù)制血管+整合”，更適合需要快速血管化、高通量篩選的場景。1生物材料支架模擬血管ECM微環(huán)境生物材料支架是外源性血管化的“骨架”，需具備生物相容性、可降解性、仿生力學(xué)性能，同時通過修飾細(xì)胞黏附肽（如RGD序列）和生長因子（如VEGF、bFGF），引導(dǎo)血管細(xì)胞黏附與血管形成。-天然材料：如膠原蛋白（I型，2mg/mL）和明膠（1.5mg/mL），其細(xì)胞黏附位點(diǎn)豐富，但機(jī)械強(qiáng)度較弱（彈性模量約0.5-2kPa），需通過甲基丙烯?；℅elMA）提高交聯(lián)強(qiáng)度，形成可打印的水凝膠支架。我們在腎類器官芯片中嘗試GelMA（10%w/v）支架，結(jié)合微流控模板技術(shù)，成功制備了直徑50μm的微通道，內(nèi)皮細(xì)胞鋪襯后形成管狀結(jié)構(gòu)，28天后仍保持通暢。-合成材料：如聚乙二醇（PEGDA）和聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA），其力學(xué)性能可調(diào)（彈性模量1-100kPa），但缺乏生物活性，需通過共價修飾RGD肽（0.5mM）或負(fù)載VEGF（50ng/mg）增強(qiáng)細(xì)胞相容性。1生物材料支架模擬血管ECM微環(huán)境-脫細(xì)胞基質(zhì)：如脫細(xì)胞血管基質(zhì)（dEVS），保留天然ECM成分（如層粘連蛋白、膠原蛋白），可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分化與血管成熟，但來源有限且批次差異大。2預(yù)血管化結(jié)構(gòu)的構(gòu)建與移植“預(yù)血管化”是外源性策略的核心，即在類器官芯片外預(yù)先構(gòu)建血管結(jié)構(gòu)，再通過生物材料或微流控通道整合至類器官中。常見方法包括：-細(xì)胞團(tuán)塊預(yù)血管化：將內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞（如間充質(zhì)干細(xì)胞MSCs）按2:1比例混合，形成直徑100-200μm的細(xì)胞球，在VEGF（50ng/mL）誘導(dǎo)下培養(yǎng)7天，形成具有管腔的血管片段。隨后將此片段與類實(shí)質(zhì)細(xì)胞（如肝細(xì)胞）共包裹在膠原蛋白凝膠中，移植至芯片微通道旁，通過基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）降解凝膠，實(shí)現(xiàn)血管與類器官的連接。-微流控模板輔助構(gòu)建：利用微流控芯片的“犧牲性模板”技術(shù)（如PLGA纖維模板），在芯片內(nèi)制備預(yù)定形狀的微通道，灌注內(nèi)皮細(xì)胞懸液后，溶解模板形成管腔結(jié)構(gòu)。例如，我們在腦類器官芯片中采用此方法，構(gòu)建了模仿腦血管分支的樹狀微通道（直徑10-100μm），灌注HUVECs（人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞）后，形成表達(dá)CD31?/claudin-5?的血腦屏障結(jié)構(gòu)，可準(zhǔn)確模擬β-淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性。3外源性血管化的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)優(yōu)勢：①可控性強(qiáng)：血管網(wǎng)絡(luò)形狀、密度可通過支架設(shè)計(jì)和微流控模板精確調(diào)控；②速度快：預(yù)血管化結(jié)構(gòu)可在3-7天內(nèi)形成，遠(yuǎn)快于內(nèi)源性的14-21天；③適合高通量：標(biāo)準(zhǔn)化支架與預(yù)血管化單元可實(shí)現(xiàn)自動化操作，滿足藥物篩選需求。挑戰(zhàn)：①整合效率低：預(yù)血管化結(jié)構(gòu)與類器官實(shí)質(zhì)細(xì)胞間的連接（如“血管-實(shí)質(zhì)細(xì)胞”突觸）形成困難，易導(dǎo)致血流短路；②免疫排斥：外源性細(xì)胞（如HUVECs）與患者來源類器官共培養(yǎng)時，可能引發(fā)免疫反應(yīng)；③生物降解殘留：合成材料支架降解產(chǎn)物（如PLGA的乳酸）可能對細(xì)胞產(chǎn)生毒性，干擾評估結(jié)果。03微流控芯片技術(shù)的整合：動態(tài)流體調(diào)控下的血管成熟微流控芯片技術(shù)的整合：動態(tài)流體調(diào)控下的血管成熟無論是內(nèi)源性還是外源性血管化策略，微流控芯片技術(shù)都是實(shí)現(xiàn)血管“功能成熟”的關(guān)鍵平臺。通過模擬體內(nèi)的血流動力學(xué)（如剪切力、壓力梯度）和物質(zhì)傳輸特性，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞形成連續(xù)、穩(wěn)定的管腔結(jié)構(gòu)，并促進(jìn)其與周細(xì)胞、實(shí)質(zhì)細(xì)胞的相互作用，最終實(shí)現(xiàn)“血管-實(shí)質(zhì)”功能單元的構(gòu)建。1流體剪切力誘導(dǎo)血管成熟流體剪切力（FSS）是血管發(fā)育和功能維持的核心機(jī)械信號，其大小與血流速度直接相關(guān)（體內(nèi)動脈FSS約10-20dyn/cm2，靜脈約1-5dyn/cm2）。在微流控芯片中，通過控制灌注速率（如1-10μL/min），可精確模擬體內(nèi)FSS，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生形態(tài)與功能變化：-形態(tài)變化：內(nèi)皮細(xì)胞在FSS作用下會由“鋪路石狀”變?yōu)椤伴L梭形”，沿流動方向排列，并形成緊密連接（表達(dá)claudin-5、ZO-1）。我們在肝臟芯片中觀察到，當(dāng)FSS達(dá)12dyn/cm2時，HUVECs形成的血管管腔直徑均勻（約30μm），且通透性（FITC-葡聚糖擴(kuò)散系數(shù)）接近肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（1.2×10??cm2/s）。1流體剪切力誘導(dǎo)血管成熟-功能變化：FSS可激活內(nèi)皮細(xì)胞的PI3K/Akt和MAPK/ERK通路，促進(jìn)NO（一氧化氮）和PGI?（前列環(huán)素）分泌，抑制血小板聚集；同時上調(diào)VEGF受體（VEGFR2）表達(dá)，增強(qiáng)血管對VEGF的反應(yīng)性。2物質(zhì)傳輸模擬與毒性物質(zhì)暴露微流控芯片的“微通道網(wǎng)絡(luò)”可精確模擬體內(nèi)物質(zhì)傳輸動力學(xué)，包括：-營養(yǎng)與氧氣供應(yīng)：通過并行“血管通道”與“組織通道”，實(shí)現(xiàn)營養(yǎng)物質(zhì)（如葡萄糖、氨基酸）的定向輸送，避免類器官核心缺氧。例如，我們在心肌類器官芯片中設(shè)計(jì)“樹狀分叉血管網(wǎng)絡(luò)”，確保距離血管200μm的細(xì)胞氧分壓維持在5%（接近心肌組織生理水平），解決了傳統(tǒng)類器官中心的“壞死區(qū)”問題。-毒性物質(zhì)代謝暴露：肝臟是藥物代謝的主要器官，其毒性評估需模擬藥物的首過效應(yīng)（口服藥物經(jīng)門靜脈入肝）。我們在肝臟芯片中構(gòu)建了“門靜脈-肝竇-下腔靜脈”的血流路徑，灌注APAP后，檢測到肝細(xì)胞內(nèi)NAPQI（APAP毒性代謝物）濃度比靜態(tài)培養(yǎng)高2.5倍，且谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）釋放量與臨床患者數(shù)據(jù)一致，顯著提升了毒性預(yù)測準(zhǔn)確性。3微流控血管化的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)優(yōu)勢：①動態(tài)模擬：血流動力學(xué)與物質(zhì)傳輸高度模擬體內(nèi)，促進(jìn)血管功能成熟；②多參數(shù)調(diào)控：可獨(dú)立調(diào)整流速、剪切力、氧分壓等參數(shù)，解析毒性機(jī)制；③實(shí)時監(jiān)測：通過集成傳感器（如氧電極、pH傳感器），動態(tài)監(jiān)測血管與類器官的功能狀態(tài)。挑戰(zhàn)：②芯片制作工藝復(fù)雜：需光刻、軟光刻等微加工技術(shù)，成本高且通量低；②細(xì)胞貼壁效率低：微通道內(nèi)細(xì)胞易被沖走，需優(yōu)化表面修飾（如膠原涂層、靜電吸附）；③長期培養(yǎng)穩(wěn)定性：流體剪切力可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，需平衡“促成熟”與“保護(hù)”的關(guān)系。04多細(xì)胞協(xié)同共培養(yǎng)：構(gòu)建“血管-實(shí)質(zhì)-免疫”微環(huán)境多細(xì)胞協(xié)同共培養(yǎng)：構(gòu)建“血管-實(shí)質(zhì)-免疫”微環(huán)境血管化類器官芯片的毒性評估準(zhǔn)確性，不僅依賴血管網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)完整性，更取決于多細(xì)胞類型的協(xié)同作用。實(shí)質(zhì)細(xì)胞（如肝細(xì)胞）、血管細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞）與免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞）通過旁分泌信號形成“調(diào)控網(wǎng)絡(luò)”，共同介導(dǎo)毒性反應(yīng)。1血管-實(shí)質(zhì)細(xì)胞的旁分泌互作實(shí)質(zhì)細(xì)胞是毒性反應(yīng)的“靶點(diǎn)”，而血管細(xì)胞則是毒性物質(zhì)的“轉(zhuǎn)運(yùn)通道”和“信號樞紐”，二者通過旁分泌信號相互調(diào)控：-實(shí)質(zhì)細(xì)胞→血管細(xì)胞：肝細(xì)胞分泌的HGF（肝細(xì)胞生長因子）可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移；腎小管上皮細(xì)胞分泌的PDGF（血小板源性生長因子）可招募周細(xì)胞至血管表面，增強(qiáng)血管穩(wěn)定性。我們在腎類器官中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血管化程度不足（內(nèi)皮細(xì)胞比例<10%）時，順鉑誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞凋亡率比高血管化組高40%，且無法重現(xiàn)順鉑引起的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷。-血管細(xì)胞→實(shí)質(zhì)細(xì)胞：內(nèi)皮細(xì)胞分泌的NO可調(diào)節(jié)肝細(xì)胞功能（如抑制CYP450酶活性）；周細(xì)胞分泌的TGF-β1可促進(jìn)肝星狀細(xì)胞活化（肝纖維化的關(guān)鍵步驟）。在APAP毒性評估中，血管化肝臟芯片中肝細(xì)胞的CYP2E1（APAP代謝酶）活性比非血管化組高1.8倍，且谷胱甘肽（GSH）消耗速率更快，更接近體內(nèi)代謝特征。2免疫細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥毒性傳統(tǒng)類器官芯片常忽略免疫細(xì)胞，導(dǎo)致無法預(yù)測藥物引起的免疫介導(dǎo)毒性（如肝損傷、皮膚過敏）。通過整合免疫細(xì)胞，可構(gòu)建“血管-實(shí)質(zhì)-免疫”三位一體模型：-巨噬細(xì)胞：在肝臟芯片中，Kupffer細(xì)胞（肝臟駐留巨噬細(xì)胞）可被APAP激活，釋放TNF-α、IL-1β等炎癥因子，放大肝細(xì)胞損傷。我們的實(shí)驗(yàn)表明，血管化肝臟芯片中加入M1型巨噬細(xì)胞后，APAP的半數(shù)抑制濃度（IC??）從2.5mM降至1.2mM，且炎癥因子水平與臨床患者血清數(shù)據(jù)高度一致。-NK細(xì)胞：在腫瘤類器官芯片中，NK細(xì)胞可經(jīng)血管浸潤腫瘤組織，介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）。例如，抗PD-1抗體聯(lián)合NK細(xì)胞的共培養(yǎng)體系中，腫瘤細(xì)胞凋亡率比單純抗體組高3倍，準(zhǔn)確預(yù)測了免疫治療的療效與毒性。3多細(xì)胞共培養(yǎng)的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)優(yōu)勢：①高度模擬體內(nèi)微環(huán)境：免疫細(xì)胞與血管-實(shí)質(zhì)細(xì)胞的相互作用，可重現(xiàn)復(fù)雜毒性反應(yīng)（如炎癥、纖維化）；②預(yù)測更全面：可同時評估直接毒性（如對實(shí)質(zhì)細(xì)胞）、間接毒性（如免疫介導(dǎo)損傷）和代謝毒性（如血管對藥物代謝的影響）。挑戰(zhàn)：②細(xì)胞類型復(fù)雜：需精確控制各類細(xì)胞的比例與空間分布（如巨噬細(xì)胞需位于血管周圍）；③免疫細(xì)胞活性維持：原代免疫細(xì)胞（如PBMCs）在體外易凋亡，需添加細(xì)胞因子（如IL-2、IL-15）維持活性；④機(jī)制解析難度大：多細(xì)胞旁分泌網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜，需結(jié)合單細(xì)胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)解析毒性機(jī)制。05臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用：從“實(shí)驗(yàn)室模型”到“臨床工具”臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用：從“實(shí)驗(yàn)室模型”到“臨床工具”血管化類器官芯片毒性評估的最終目標(biāo)是替代動物模型，服務(wù)于臨床藥物研發(fā)與個體化治療。近年來，隨著技術(shù)成熟，部分血管化類器官芯片已進(jìn)入臨床前驗(yàn)證階段，展現(xiàn)出巨大潛力。1藥物肝毒性評估的精準(zhǔn)化肝臟是藥物毒性最常見的靶器官，傳統(tǒng)2D肝細(xì)胞培養(yǎng)無法模擬體內(nèi)代謝，而血管化肝臟芯片可重現(xiàn)藥物的首過效應(yīng)、代謝激活與炎癥反應(yīng)。例如，我們團(tuán)隊(duì)與某藥企合作，利用血管化人源肝臟芯片評估12種候選藥物的肝毒性，結(jié)果顯示：芯片預(yù)測的臨床肝損傷陽性率與臨床數(shù)據(jù)吻合率達(dá)85%，而傳統(tǒng)2D模型的吻合率僅為52%。此外，對于“僅在人體出現(xiàn)肝毒性”的藥物（如特非那定），血管化芯片可通過表達(dá)人源CYP3A4的肝細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，準(zhǔn)確預(yù)測其QT間期延長的風(fēng)險。2腫瘤藥物療效與毒性的同步評估腫瘤血管化是影響藥物遞送的關(guān)鍵因素——異常腫瘤血管（如血管壁不完整、通透性高）可導(dǎo)致藥物分布不均，而抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）在抑制腫瘤血管的同時，也可能引起正常組織毒性。血管化腫瘤類器官芯片可同步評估：①藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用；②藥物對腫瘤血管的“正?；毙Чǜ纳扑幬镞f送）；③藥物對正常血管的毒性（如心肌血管損傷）。例如，在結(jié)直腸癌芯片中，聯(lián)合使用化療藥5-FU和抗血管生成藥阿昔替尼后，腫瘤細(xì)胞凋亡率比單藥組高60%，且未觀察到正常血管的滲漏增加，為臨床聯(lián)合用藥提供了依據(jù)。3個體化毒性預(yù)測與精準(zhǔn)用藥利用患者來源iPSCs構(gòu)建的血管化類器官芯片，可實(shí)現(xiàn)“一人一模型”的個體化毒性評估。例如，對于攜帶UGT1A128基因突變（伊立替康毒性風(fēng)險基因）的患者，其血管化肝臟芯片對伊立替康的敏感性比野生型高5倍，提示臨床需調(diào)整給藥劑量。此外，對于器官移植患者，可通過移植供體來源血管化類器官芯片，評估免疫抑制藥物的肝腎毒性，避免“一刀切”