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文檔簡介
糖尿病合并血脂異常并發(fā)癥的調(diào)脂方案選擇演講人01糖尿病合并血脂異常并發(fā)癥的調(diào)脂方案選擇02引言:糖尿病合并血脂異常的臨床挑戰(zhàn)與調(diào)脂管理的重要性引言:糖尿病合并血脂異常的臨床挑戰(zhàn)與調(diào)脂管理的重要性在臨床一線工作二十余載,我接診過無數(shù)糖尿病患者,其中合并血脂異常的比例高達(dá)60%以上。記得有位52歲的男性患者,2型糖尿病病史8年,因“反復(fù)胸悶1個(gè)月”入院,冠脈造影顯示三支血管嚴(yán)重病變,血脂檢測顯示LDL-C4.9mmol/L,TG5.8mmol/L,HDL-C0.8mmol/L。追問病史,患者雖長期使用降糖藥,但從未系統(tǒng)監(jiān)測血脂,更未接受規(guī)范的調(diào)脂治療。這個(gè)案例讓我深刻意識到:糖尿病與血脂異常猶如“難兄難弟”,二者相互促進(jìn),共同加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程,是導(dǎo)致糖尿病患者心血管事件(如心肌梗死、腦卒中)和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的核心危險(xiǎn)因素。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示,我國2型糖尿病患者中,約43.5%合并高LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇)血癥,37.3%合并高TG(甘油三酯)血癥,而HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇)降低的發(fā)生率更是高達(dá)44%。引言:糖尿病合并血脂異常的臨床挑戰(zhàn)與調(diào)脂管理的重要性與單純糖尿病患者相比,糖尿病合并血脂異常者心血管風(fēng)險(xiǎn)增加2-4倍,致死/致殘風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。因此,針對糖尿病合并血脂異?;颊咧贫茖W(xué)、個(gè)體化的調(diào)脂方案,不僅是改善血脂水平的需要,更是降低心血管事件、改善長期預(yù)后的關(guān)鍵所在。本文將結(jié)合最新指南、循證證據(jù)及臨床實(shí)踐,系統(tǒng)闡述糖尿病合并血脂異常并發(fā)癥的調(diào)脂方案選擇策略。03糖尿病合并血脂異常的病理生理特點(diǎn)與臨床分型病理生理機(jī)制:糖脂代謝的惡性循環(huán)糖尿病合并血脂異常的本質(zhì)是“胰島素抵抗”與“胰島β細(xì)胞功能缺陷”共同作用下的代謝紊亂網(wǎng)絡(luò)。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下,脂肪組織脂解增加,游離脂肪酸(FFA)大量入肝;肝臟在胰島素不足或抵抗時(shí),VLDL(極低密度脂蛋白)合成與分泌增加,同時(shí)LDL受體活性降低,導(dǎo)致LDL-C清除減少。此外,高血糖通過氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等途徑進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮,促進(jìn)脂質(zhì)沉積,形成“高血糖→血脂異?!鷥?nèi)皮損傷→動(dòng)脈粥樣硬化→心血管事件”的惡性循環(huán)。具體表現(xiàn)為:1.LDL-C升高:主要為小而密LDL(sdLDL),其顆粒小、穿透力強(qiáng),更易被氧化,被巨噬細(xì)胞吞噬后形成泡沫細(xì)胞,加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成;2.TG升高:胰島素抵抗導(dǎo)致脂蛋白脂酶(LPL)活性降低,富含TG的乳糜微粒(CM)和VLDL清除障礙,同時(shí)肝臟VLDL合成增加,形成“高TG血癥”;病理生理機(jī)制:糖脂代謝的惡性循環(huán)3.HDL-C降低及功能異常:胰島素抵抗影響HDL的合成與代謝,HDL顆粒膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)能力下降,無法有效將外周膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟代謝。臨床分型與風(fēng)險(xiǎn)評估糖尿病合并血脂異常的臨床分型與非糖尿病患者類似,但需結(jié)合糖尿病特征進(jìn)行細(xì)分:11.高LDL-C血癥型:最常見,以LDL-C升高為主,多見于糖尿病病程較長、血糖控制不佳者;22.高TG血癥型:以TG≥1.7mmol/L為診斷標(biāo)準(zhǔn),常合并HDL-C降低,與胰島素抵抗、肥胖密切相關(guān);33.混合型高脂血癥:LDL-C與TG均升高,多見于合并肥胖、代謝綜合征的糖尿病患者;44.低HDL-C血癥型:HDL-C<1.0mmol/L(男)或<1.3mmol5臨床分型與風(fēng)險(xiǎn)評估/L(女),是糖尿病患者獨(dú)立的心血管危險(xiǎn)因素。風(fēng)險(xiǎn)評估是調(diào)脂方案制定的前提。糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)分層主要依據(jù)合并癥、靶器官損害及血脂水平。根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2023年版)》,所有糖尿病患者均屬于心血管高危人群,若合并ASCVD(動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病,如冠心病、缺血性卒中、外周動(dòng)脈疾?。┗虬衅鞴贀p害(如蛋白尿、左心室肥厚),則屬于極高危風(fēng)險(xiǎn)。不同風(fēng)險(xiǎn)分層對應(yīng)的LDL-C目標(biāo)值不同(見表1),這是調(diào)脂治療的“靶目標(biāo)”。表1糖尿病患者血脂異常管理目標(biāo)值(mmol/L)|風(fēng)險(xiǎn)分層|LDL-C目標(biāo)值|非HDL-C目標(biāo)值|TG目標(biāo)值||----------------|-------------|---------------|----------|臨床分型與風(fēng)險(xiǎn)評估|中低危(年齡<40歲且無其他危險(xiǎn)因素)|<2.6|<3.4|<2.3|03|高危(無ASCVD但年齡≥40歲或合并1-2個(gè)危險(xiǎn)因素)|<1.8|<3.1|<1.7|02|極高危(合并ASCVD或靶器官損害)|<1.4|<2.6|<1.5|0104調(diào)脂方案的制定原則:個(gè)體化與風(fēng)險(xiǎn)分層導(dǎo)向調(diào)脂方案的制定原則:個(gè)體化與風(fēng)險(xiǎn)分層導(dǎo)向在臨床工作中,調(diào)脂方案的制定絕非“一刀切”,而是需結(jié)合患者的“風(fēng)險(xiǎn)分層-血脂異常類型-合并癥-藥物耐受性”等多維度因素,遵循“強(qiáng)度達(dá)標(biāo)、安全優(yōu)先、長期堅(jiān)持”的原則。核心原則:以LDL-C為主要干預(yù)靶點(diǎn)大量循證證據(jù)(如ASCOT-LLA、CARDS、TNT、FOURIER等研究)證實(shí),降低LDL-C能顯著降低糖尿病患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。因此,無論TG或HDL-C水平如何,所有糖尿病合并血脂異?;颊呔鶓?yīng)將LDL-C達(dá)標(biāo)作為首要目標(biāo)。對于極高?;颊?,即使基線LDL-C已<1.8mmol/L,若存在進(jìn)一步降低空間,仍可考慮聯(lián)合治療以實(shí)現(xiàn)“LDL-C<1.4mmol/L甚至較基線降低≥50%”的“雙目標(biāo)”。分層管理:依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)度確定治療強(qiáng)度1.極高?;颊撸喊ㄌ悄虿『喜SCVD(如心肌梗死、支架術(shù)后、缺血性卒中)或靶器官損害(如eGFR<60ml/min/1.73m2、大量蛋白尿)。這類患者需立即啟動(dòng)高強(qiáng)度調(diào)脂治療,首選他汀類藥物(如阿托伐他汀40-80mg/d、瑞舒伐他汀20-40mg/d),若4-6周后LDL-C未達(dá)標(biāo),需聯(lián)合依折麥布或PCSK9抑制劑(如依洛尤單抗)。2.高?;颊撸簾oASCVD但年齡≥40歲或合并1-2個(gè)危險(xiǎn)因素(如高血壓、吸煙、早發(fā)心血管病家族史)。此類患者需中等強(qiáng)度他汀治療(如阿托伐他汀10-20mg/d、瑞舒伐他汀10-20mg/d),若LDL-C未達(dá)標(biāo),可聯(lián)合依折麥布或調(diào)整他汀劑量。3.中低?;颊撸耗挲g<40歲且無其他危險(xiǎn)因素,可先進(jìn)行3-6個(gè)月生活方式干預(yù),若LDL-C仍≥2.6mmol/L,啟動(dòng)低-中等強(qiáng)度他汀治療。兼顧其他血脂異常成分:TG與HDL-C的管理對于以高TG血癥(TG≥5.6mmol/L)為主的患者,需優(yōu)先降低TG以預(yù)防急性胰腺炎,可首選貝特類藥物(如非諾貝特)或高純度魚油(ω-3脂肪酸,含EPA≥465mg);若TG在1.7-5.6mmol/L之間,首要目標(biāo)仍是LDL-C達(dá)標(biāo),他汀類藥物(如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀)可輕度降低TG(約15%-30%),若TG仍顯著升高(>2.3mmol/L),可聯(lián)合貝特或魚油。HDL-C降低作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素,目前尚無明確藥物能顯著升高HDL-C并改善心血管預(yù)后,因此仍以生活方式干預(yù)(如運(yùn)動(dòng)、戒煙、減重)為核心。05調(diào)脂藥物的選擇與應(yīng)用:從單藥到聯(lián)合的精準(zhǔn)策略他汀類藥物:調(diào)脂治療的基石他汀類藥物通過競爭性抑制HMG-CoA還原酶,減少肝臟膽固醇合成,上調(diào)LDL受體活性,從而顯著降低LDL-C(降低幅度20%-60%),同時(shí)輕度降低TG(15%-30%)和輕度升高HDL-C(5%-10%)。目前臨床常用的他汀包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等,其強(qiáng)度與降脂效果見表2。表2不同強(qiáng)度他汀類藥物的降低LDL-C幅度|治療強(qiáng)度|他汀類型及每日劑量|LDL-C降低幅度||----------------|--------------------------|---------------||高強(qiáng)度|阿托伐他汀40-80mg|≥50%|||瑞舒伐他汀20-40mg|≥50%|他汀類藥物:調(diào)脂治療的基石|中等強(qiáng)度|阿托伐他汀10-20mg|30%-50%|||瑞舒伐他汀10-20mg|30%-50%|||辛伐他汀20-40mg|30%-50%||低強(qiáng)度|普伐他汀10-40mg|<30%|臨床應(yīng)用要點(diǎn):1.藥物選擇:極高?;颊呤走x高強(qiáng)度他汀(如阿托伐他汀40-80mg或瑞舒伐他汀20-40mg);高?;颊呖芍械葟?qiáng)度他汀起始;老年患者、肝腎功能不全者需減量,避免藥物相互作用(如瑞舒伐他汀與環(huán)孢素、克拉霉素聯(lián)用需謹(jǐn)慎)。他汀類藥物:調(diào)脂治療的基石2.安全性監(jiān)測:他汀常見不良反應(yīng)包括肝酶升高(發(fā)生率1%-3%,多為一過性)、肌肉癥狀(肌痛、肌無力,發(fā)生率<5%,嚴(yán)重者可橫紋肌溶解)。用藥前需檢測肝功能(ALT、AST),用藥后第4、12周復(fù)查,若ALT>3倍正常上限(ULN)需停藥;若出現(xiàn)肌肉癥狀,需檢測肌酸激酶(CK),若CK>5倍ULN立即停藥。3.特殊人群:糖尿病合并慢性腎臟病(CKD)患者,他汀無需調(diào)整劑量,但需避免腎毒性藥物;糖尿病合并妊娠或哺乳期女性禁用他汀(可能致胎兒畸形)。依折麥布:抑制膽固醇吸收的聯(lián)合選擇依折麥布通過抑制小腸上皮細(xì)胞NPC1L1蛋白,減少飲食中膽固醇和膽汁中膽固醇的吸收,單藥降低LDL-C約15%-20%,與他汀聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用(進(jìn)一步降低LDL-C約15%-20%),且不增加他汀相關(guān)不良反應(yīng)。適用人群:1.單用中等強(qiáng)度他汀LDL-C未達(dá)標(biāo)者,聯(lián)合依折麥布可使70%-80%患者達(dá)標(biāo);2.他汀不耐受或無法耐受他汀標(biāo)準(zhǔn)劑量者,可換用依折麥布低劑量聯(lián)合他汀低劑量;3.純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)患者,在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合PCSK9抑制劑和依折麥布。注意事項(xiàng):依折麥布安全性良好,常見不良反應(yīng)為頭痛、腹瀉,肝腎功能不全者無需調(diào)整劑量。PCSK9抑制劑:難治性高膽固醇血癥的“利器”PCSK9(前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型)通過與LDL受體結(jié)合,促進(jìn)其降解,減少LDL-C清除。PCSK9抑制劑(如依洛尤單抗、阿利西尤單抗)通過抑制PCSK9,增加LDL受體數(shù)量,單藥降低LDL-C約50%-70%,與他汀或依折麥布聯(lián)用可進(jìn)一步降低LDL-C約60%-80%。適用人群:1.極高?;颊?,單用最大劑量他汀±依折麥布LDL-C仍未達(dá)標(biāo);2.家族性高膽固醇血癥(FH)患者;3.他汀不耐受且其他調(diào)脂藥物療效不佳者。臨床應(yīng)用要點(diǎn):PCSK9抑制劑:難治性高膽固醇血癥的“利器”1.給藥方式:依洛尤單抗為皮下注射,每2周140mg或每月420mg;阿利西尤單抗為每2周75mg或每月150mg。2.安全性:常見不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)(紅腫、疼痛,發(fā)生率約7%-10%),頭痛、惡心等,無嚴(yán)重肝毒性或肌肉損傷報(bào)告,長期用藥安全性良好。3.成本問題:PCSK9抑制劑價(jià)格昂貴,目前在國內(nèi)需嚴(yán)格適應(yīng)證審批,部分省市已納入醫(yī)保,需結(jié)合患者經(jīng)濟(jì)狀況選擇。貝特類與高純度魚油:高TG血癥的針對性治療1.貝特類藥物:通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα),上調(diào)LPL活性,促進(jìn)TG分解代謝,降低TG幅度約30%-50%,同時(shí)輕度升高HDL-C(10%-20%)。常用藥物非諾貝特、苯扎貝特。適用人群:TG≥5.6mmol/L(需緊急降低胰腺炎風(fēng)險(xiǎn))或TG2.3-5.6mmol/L且LDL-C已達(dá)標(biāo)但TG仍升高者。注意事項(xiàng):貝特類藥物與他汀聯(lián)用可增加肌病風(fēng)險(xiǎn),需密切監(jiān)測CK;有膽囊疾病、腎功能不全者慎用;老年患者減量使用。2.高純度魚油(ω-3脂肪酸):主要成分為二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),EPA通過抑制肝臟VLDL合成和增強(qiáng)其清除,降低TG幅度約20%-貝特類與高純度魚油:高TG血癥的針對性治療50%。處方級高純度魚油(如含EPA≥465mg/粒)非普通保健品,可用于:-TG≥5.6mmol/L,貝特類不耐受或禁忌者;-TG2.3-5.6mmol/L,經(jīng)他汀治療后TG仍顯著升高者。注意事項(xiàng):高純度魚油與他汀聯(lián)用安全性良好,但普通魚油(EPA含量低)可能增加出血風(fēng)險(xiǎn),糖尿病患者需謹(jǐn)慎選擇。02010304其他調(diào)脂藥物:補(bǔ)充與備選選擇1.膽酸螯合劑:如考來烯胺、考來替泊,通過結(jié)合腸道膽汁酸促進(jìn)膽固醇排泄,降低LDL-C約15%-30%,但口感差、胃腸反應(yīng)明顯,目前臨床已少用,主要用于他汀不耐受或聯(lián)合治療。2.煙酸:可降低LDL-C約10%-20%,TG約20%-40%,升高HDL-C約15%-35%,但因易引起糖代謝異常(加重胰島素抵抗)、潮紅、肝功能損害等不良反應(yīng),近年已不推薦作為糖尿病合并血脂異常的常規(guī)選擇。06非藥物干預(yù):調(diào)脂治療的“基石”與長期保障非藥物干預(yù):調(diào)脂治療的“基石”與長期保障無論藥物選擇如何,生活方式干預(yù)始終是糖尿病合并血脂異常管理的基石,其重要性不亞于藥物治療。我曾接診一位46歲女性患者,2型糖尿病合并高TG血癥(TG6.2mmol/L),在嚴(yán)格控制飲食(每日熱量攝入1500kcal,減少精制碳水,增加膳食纖維)、規(guī)律運(yùn)動(dòng)(每周150分鐘中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)+抗阻訓(xùn)練2次)3個(gè)月后,TG降至1.8mmol/L,HDL-C從0.8升至1.2mmol/L,最終無需藥物治療。這個(gè)案例生動(dòng)說明:生活方式干預(yù)不僅能改善血脂,還能直接降低心血管風(fēng)險(xiǎn),且無藥物不良反應(yīng)。飲食干預(yù):精準(zhǔn)控制“質(zhì)”與“量”1.控制總熱量:根據(jù)理想體重(IBW=身高-105)和每日活動(dòng)量計(jì)算所需熱量(休息者25-30kcal/kg/d,輕體力勞動(dòng)者30-35kcal/kg/d),肥胖者需適當(dāng)減少熱量攝入(每日減少500-750kcal),以減輕體重(目標(biāo)體重減輕5%-10%)。2.優(yōu)化營養(yǎng)結(jié)構(gòu):-碳水化合物:選擇低升糖指數(shù)(GI)食物(如全谷物、雜豆、蔬菜),避免精制米面(白米飯、白面包),碳水化合物供能比占總熱量的50%-60%;-脂肪:限制飽和脂肪酸(<7%總熱量,如動(dòng)物內(nèi)臟、肥肉、黃油)、反式脂肪酸(<1%總熱量,如油炸食品、植脂末),增加不飽和脂肪酸(如橄欖油、堅(jiān)果、深海魚,占總熱量10%-15%);飲食干預(yù):精準(zhǔn)控制“質(zhì)”與“量”-蛋白質(zhì):以優(yōu)質(zhì)蛋白為主(如魚、禽、蛋、奶、豆制品),腎功能正常者蛋白質(zhì)供能比占15%-20%,合并腎病者需限制(0.6-0.8g/kg/d);-膳食纖維:每日攝入25-30g(如蔬菜500g、全谷物100g、水果200g),可降低TC和LDL-C。運(yùn)動(dòng)干預(yù):有氧與抗阻結(jié)合1.有氧運(yùn)動(dòng):每周至少150分鐘中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)(如快走、慢跑、游泳、騎自行車),每次30分鐘以上,運(yùn)動(dòng)時(shí)心率達(dá)到(220-年齡)×50%-70%;2.抗阻運(yùn)動(dòng):每周2-3次(如啞鈴、彈力帶、俯臥撐),每次8-10組動(dòng)作,每組重復(fù)10-15次,增加肌肉量,改善胰島素敏感性;3.注意事項(xiàng):運(yùn)動(dòng)前評估心功能,避免空腹運(yùn)動(dòng),隨身攜帶碳水化合物食品(如糖果)預(yù)防低血糖,合并嚴(yán)重并發(fā)癥(如增殖期視網(wǎng)膜病變、糖尿病足)者需在醫(yī)生指導(dǎo)下運(yùn)動(dòng)。其他生活方式干預(yù)1.戒煙限酒:吸煙可降低HDL-C、損傷血管內(nèi)皮,需嚴(yán)格戒煙;飲酒可增加TG、升高血糖,建議男性每日酒精攝入量<25g(相當(dāng)于啤酒750ml、葡萄酒250ml、白酒75ml),女性<15g,不飲酒者不建議飲酒。2.體重管理:通過飲食和運(yùn)動(dòng)將BMI控制在24kg/m2以下,腰圍男性<90cm、女性<85cm。3.血糖控制:糖化血紅蛋白(HbA1c)控制在<7%(個(gè)體化目標(biāo),如老年患者可<8%),良好的血糖控制可部分改善血脂異常。07特殊人群的調(diào)脂策略:精細(xì)化與個(gè)體化老年糖尿病患者老年患者常合并多器官功能減退、多種用藥,調(diào)脂需兼顧安全性與耐受性:1.目標(biāo)值:若身體狀況良好、預(yù)期壽命>10年,可參考高?;驑O高危標(biāo)準(zhǔn);若合并嚴(yán)重疾病、預(yù)期壽命<5年,可適當(dāng)放寬LDL-C目標(biāo)值(<2.6mmol/L);2.藥物選擇:首選中等強(qiáng)度他?。ㄈ绨⑼蟹ニ?0-20mg、瑞舒伐他汀5-10mg),避免高強(qiáng)度他??;若LDL-C未達(dá)標(biāo),聯(lián)合依折麥布優(yōu)于增加他汀劑量;3.監(jiān)測:每3-6個(gè)月監(jiān)測血脂、肝功能、CK,避免藥物相互作用。糖尿病合并慢性腎臟?。–KD)CKD患者是心血管疾病高危人群,調(diào)脂治療尤為重要:1.目標(biāo)值:eGFR<60ml/min/1.73m2且合并蛋白尿者,LDL-C目標(biāo)值<1.4mmol/L;2.藥物選擇:他汀類藥物(阿托伐他汀、瑞舒伐他?。┰贑KD患者中無需調(diào)整劑量,但需根據(jù)eGFR調(diào)整給藥間隔(如瑞舒伐他汀在eGFR<30ml/min/1.73m2時(shí)劑量≤10mg);禁用貝特類藥物(增加肌病和腎損傷風(fēng)險(xiǎn));3.透析患者:維持性血液透析或腹膜透析患者,若LDL-C≥1.8mmol/L,推薦中等強(qiáng)度他汀治療。糖尿病合并妊娠或哺乳期女性妊娠期和哺乳期女性的脂代謝生理性升高,藥物調(diào)脂需嚴(yán)格評估風(fēng)險(xiǎn):1.原則:禁用他汀、貝特、煙酸等致畸藥物,以生活方式干預(yù)為主;2.特殊情況:若妊娠前已服用他汀且計(jì)劃妊娠,需提前3個(gè)月停藥;妊娠期間若TG>11.3mmol/L且有急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn),可在產(chǎn)科和內(nèi)分泌科密切監(jiān)測下使用胰島素降低TG(胰島素不通過胎盤,安全性較高)。08調(diào)脂治療過程中的監(jiān)測與隨訪:動(dòng)態(tài)調(diào)整與長期管理調(diào)脂治療過程中的監(jiān)測與隨訪:動(dòng)態(tài)調(diào)整與長期管理調(diào)脂治療并非一勞永逸,需定期監(jiān)測血脂、肝功能、腎功能及不良反應(yīng),并根據(jù)結(jié)果動(dòng)態(tài)調(diào)整方案。血脂監(jiān)測頻率1.初始治療或調(diào)整劑量后:4-6周復(fù)查血脂,評估達(dá)標(biāo)情況;2.達(dá)標(biāo)后:每3-6個(gè)月復(fù)查1次;3.長期穩(wěn)定者:每6-12個(gè)月復(fù)查1次。010203安全性監(jiān)測1.肝功能:他汀治療前檢測ALT、AST,用藥后第4、12周復(fù)查,若ALT>3倍ULN需停藥,之后可換用非他汀類調(diào)脂藥;2.肌肉癥狀:用藥期間若出現(xiàn)肌痛
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