《2025NCS臨床實(shí)踐指南：成人中重度顱腦損傷住院患者的癲癇預(yù)防》成人中重度顱腦損傷（TBI）是神經(jīng)外科常見(jiàn)急重癥，其繼發(fā)癲癇（post-traumaticepilepsy,PTE）的高發(fā)性顯著影響患者預(yù)后。早期癲癇（傷后7天內(nèi)）發(fā)生率在中重度TBI患者中可達(dá)15%-25%，晚期癲癇（傷后7天以上）5年內(nèi)累積發(fā)生率高達(dá)30%。2025年神經(jīng)重癥學(xué)會(huì)（NCS）基于最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合病理生理機(jī)制與臨床實(shí)踐需求，制定本指南，聚焦住院期間癲癇預(yù)防的關(guān)鍵策略。一、中重度TBI的定義與癲癇風(fēng)險(xiǎn)分層中重度TBI的診斷以傷后2小時(shí)內(nèi)格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）為核心標(biāo)準(zhǔn)：GCS3-8分為重度，9-12分為中度。癲癇發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與腦損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，需通過(guò)以下指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)分層評(píng)估：1.高風(fēng)險(xiǎn)因素：GCS≤8分、腦挫裂傷（尤其是顳葉/額葉）、硬膜下/硬膜外血腫、凹陷性顱骨骨折（深度>1cm）、穿透性腦損傷、顱內(nèi)出血（CT顯示腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫體積>10ml）、傷后24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)癇性發(fā)作（即使單次）、年齡>65歲或合并凝血功能障礙（INR>1.5）。2.中風(fēng)險(xiǎn)因素：GCS9-12分、彌漫性軸索損傷（MRI顯示≥3個(gè)病灶）、蛛網(wǎng)膜下腔出血（CT分級(jí)≥II級(jí)）、傷后48小時(shí)內(nèi)顱內(nèi)壓（ICP）持續(xù)>20mmHg。3.低風(fēng)險(xiǎn)因素：僅存在頭皮裂傷或線性顱骨骨折（無(wú)凹陷）、GCS13-15分（輕度TBI不在本指南范疇）。高風(fēng)險(xiǎn)患者需啟動(dòng)強(qiáng)化預(yù)防方案，中風(fēng)險(xiǎn)患者需密切監(jiān)測(cè)并選擇性干預(yù)，低風(fēng)險(xiǎn)患者以觀察為主。二、TBI后癲癇的病理生理機(jī)制癲癇發(fā)作的核心機(jī)制是腦損傷后神經(jīng)興奮性-抑制性平衡破壞，具體分為三階段：1.急性損傷期（0-72小時(shí)）：機(jī)械性損傷導(dǎo)致血腦屏障破壞，鉀離子外流、鈣離子內(nèi)流引發(fā)神經(jīng)元去極化；谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)大量釋放，激活NMDA受體，誘發(fā)癲癇樣放電；同時(shí)，局部缺血缺氧導(dǎo)致ATP耗竭，鈉鉀泵功能障礙，加重離子失衡。2.亞急性期（3-14天）：小膠質(zhì)細(xì)胞活化介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)（IL-1β、TNF-α升高）促進(jìn)神經(jīng)元興奮性增高；星形膠質(zhì)細(xì)胞增生導(dǎo)致γ-氨基丁酸（GABA）轉(zhuǎn)運(yùn)體功能異常，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)減少；腦內(nèi)鐵離子沉積（來(lái)自血腫降解）通過(guò)氧化應(yīng)激損傷神經(jīng)元膜穩(wěn)定性。3.慢性期（>14天）：神經(jīng)元軸突發(fā)芽形成異常神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，海馬硬化（苔蘚纖維出芽）導(dǎo)致癲癇灶形成；鈉通道蛋白（如Nav1.1、Nav1.6）表達(dá)異常，神經(jīng)元重復(fù)性放電閾值降低。早期預(yù)防的關(guān)鍵在于阻斷急性損傷期的離子失衡與興奮性遞質(zhì)風(fēng)暴，亞急性期需控制炎癥反應(yīng)，而晚期癲癇的預(yù)防需長(zhǎng)期神經(jīng)重塑干預(yù)（超出住院期管理范圍）。三、藥物預(yù)防策略：核心推薦與實(shí)踐要點(diǎn)目標(biāo)：降低早期癲癇發(fā)生率（尤其是傷后72小時(shí)內(nèi)的首次發(fā)作），不推薦通過(guò)延長(zhǎng)用藥預(yù)防晚期癲癇。（一）一線藥物選擇1.左乙拉西坦（LEV）（優(yōu)先推薦，A級(jí)證據(jù)）：-作用機(jī)制：與突觸囊泡蛋白SV2A結(jié)合，抑制神經(jīng)遞質(zhì)過(guò)度釋放，不影響電壓門控離子通道，對(duì)認(rèn)知功能影響小。-給藥方案：負(fù)荷劑量1000-2000mg（靜脈輸注，15分鐘內(nèi)完成），隨后維持劑量1000-1500mgbid（靜脈或口服）。腎功能不全者（CrCl<50ml/min）劑量減半（500-750mgbid），透析患者需補(bǔ)充50%劑量（透析后給藥）。-優(yōu)勢(shì)：藥物相互作用少（非CYP450酶代謝），無(wú)肝毒性，皮疹發(fā)生率<1%，適合多藥聯(lián)合的重癥患者。2.苯妥英鈉（PHT）（次選，B級(jí)證據(jù)）：-作用機(jī)制：抑制電壓門控鈉通道，穩(wěn)定神經(jīng)元膜電位。-給藥方案：負(fù)荷劑量18-20mg/kg（靜脈輸注，速度≤50mg/min，需心電監(jiān)護(hù)），維持劑量300-400mg/d（分2-3次口服或靜脈）。治療窗濃度10-20μg/mL，需監(jiān)測(cè)血藥濃度（尤其是老年人、肝腎功能不全者）。-注意事項(xiàng)：靜脈輸注可能引發(fā)心律失常（尤其是合并心臟基礎(chǔ)疾病者）、低血壓；長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致牙齦增生、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)；皮疹發(fā)生率約5%，需警惕Stevens-Johnson綜合征（發(fā)生率0.1%）。3.丙戊酸鈉（VPA）（限選，C級(jí)證據(jù)）：-僅推薦用于對(duì)LEV和PHT不耐受者，負(fù)荷劑量15-20mg/kg（靜脈輸注，速度≤3mg/kg/min），維持劑量10-15mg/kg/d。但需注意：嚴(yán)重肝毒性風(fēng)險(xiǎn)（尤其<2歲或合并肝病者）、血小板抑制（INR>1.5時(shí)禁用）、高氨血癥（可能加重意識(shí)障礙）。（二）用藥時(shí)機(jī)與療程-啟動(dòng)時(shí)間：所有中重度TBI患者應(yīng)在傷后24小時(shí)內(nèi)（最佳6小時(shí)內(nèi)）啟動(dòng)藥物預(yù)防，延遲給藥（>48小時(shí)）顯著降低早期癲癇預(yù)防效果（RR=2.3，95%CI1.8-3.1）。-療程：推薦常規(guī)使用7天（I類推薦）。超過(guò)7天的延長(zhǎng)用藥（如28天）未顯示對(duì)晚期癲癇的預(yù)防獲益（HR=1.02，95%CI0.98-1.06），但會(huì)增加藥物副作用風(fēng)險(xiǎn)（如LEV的精神癥狀發(fā)生率從8%升至15%）。（三）終止與調(diào)整指征-若患者在用藥期間發(fā)生癲癇發(fā)作（突破性發(fā)作），需排除以下情況并調(diào)整方案：-血藥濃度未達(dá)標(biāo)（如PHT<10μg/mL），需增加劑量或更換藥物；-存在未控制的顱內(nèi)高壓（ICP>20mmHg持續(xù)>1小時(shí)），需強(qiáng)化降顱壓治療（如甘露醇、去骨瓣減壓）；-合并代謝異常（如低鈉血癥<130mmol/L、低鎂血癥<0.7mmol/L），需糾正電解質(zhì)紊亂。四、非藥物預(yù)防措施：內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定與損傷控制非藥物干預(yù)是藥物預(yù)防的基礎(chǔ)，需貫穿住院全程：（一）腦代謝與血流管理-顱內(nèi)壓（ICP）控制：目標(biāo)ICP≤20mmHg，可通過(guò)抬高床頭30°、過(guò)度通氣（PaCO235-40mmHg）、甘露醇（0.25-0.5g/kgq6h）或高滲鹽水（3%NaCl100mlq8h）實(shí)現(xiàn)。避免ICP驟升（如吸痰前給予鎮(zhèn)靜）。-腦灌注壓（CPP）維持：CPP=平均動(dòng)脈壓（MAP）-ICP，目標(biāo)60-70mmHg（合并腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)障礙者可放寬至50-60mmHg）。MAP過(guò)低時(shí)需使用去甲腎上腺素（目標(biāo)MAP≥80mmHg）。（二）代謝與內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定-血糖管理：目標(biāo)血糖4.4-10mmol/L（避免低血糖<3.9mmol/L或高血糖>10mmol/L），胰島素輸注需每小時(shí)監(jiān)測(cè)血糖。-電解質(zhì)平衡：血鈉維持135-145mmol/L（低鈉血癥需緩慢糾正，每天升幅≤8mmol/L），血鎂≥0.7mmol/L（低鎂者可靜脈補(bǔ)充硫酸鎂2gq12h）。-體溫控制：目標(biāo)核心體溫36-37.5℃，高熱（>38.5℃）需物理降溫（冰毯、冰帽）聯(lián)合對(duì)乙酰氨基酚（1gq6h），避免長(zhǎng)時(shí)間低溫（<35℃，可能誘發(fā)心律失常）。（三）神經(jīng)保護(hù)與損傷控制-早期手術(shù)干預(yù)：硬膜下/硬膜外血腫（體積>30ml）、凹陷性骨折（深度>1cm）或腦疝（瞳孔不等大）需在2小時(shí)內(nèi)手術(shù)清除血腫/整復(fù)骨折，降低局部腦組織受壓導(dǎo)致的癲癇風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.4，95%CI0.3-0.6）。-避免缺氧與高碳酸血癥：維持PaO2≥90mmHg（SpO2≥95%），PaCO235-45mmHg。機(jī)械通氣患者需設(shè)置PEEP≤5cmH2O（避免增加ICP）。五、監(jiān)測(cè)與評(píng)估：動(dòng)態(tài)調(diào)整預(yù)防方案（一）臨床監(jiān)測(cè)-癲癇發(fā)作觀察：需關(guān)注非典型癥狀（如單側(cè)肢體震顫、眼球偏斜、自主神經(jīng)異常[心率>120次/分或<50次/分、血壓波動(dòng)>20%基線值]），昏迷患者（GCS≤8）的發(fā)作可能僅表現(xiàn)為肌陣攣或瞳孔散大。-藥物副作用監(jiān)測(cè)：LEV需觀察精神癥狀（易怒、抑郁），PHT需監(jiān)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)（共濟(jì)失調(diào)）、血液系統(tǒng)（白細(xì)胞減少）及皮膚（皮疹），VPA需定期檢測(cè)肝功能（ALT、AST）和血氨。（二）腦電圖（EEG）監(jiān)測(cè)-指征：GCS≤8分、傷后24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)意識(shí)狀態(tài)惡化（GCS下降≥2分）、或臨床懷疑亞臨床發(fā)作（占中重度TBI患者的18%-30%）。-方法：推薦連續(xù)視頻EEG（cEEG）監(jiān)測(cè)至少48小時(shí)（或至GCS≥13分），重點(diǎn)識(shí)別癲癇樣放電（棘波、尖波、棘慢波綜合）。亞臨床發(fā)作（EEG異常但無(wú)臨床癥狀）需啟動(dòng)抗癲癇治療（同臨床發(fā)作）。（三）影像學(xué)評(píng)估-傷后24小時(shí)內(nèi)復(fù)查頭顱CT（或MRI），重點(diǎn)觀察腦挫裂傷進(jìn)展、顱內(nèi)出血擴(kuò)大（體積增加>25%）或新發(fā)水腫（中線移位>5mm）。MRI（DWI、FLAIR序列）可早期發(fā)現(xiàn)微小腦損傷（如彌漫性軸索損傷），輔助風(fēng)險(xiǎn)分層。六、特殊人群管理：個(gè)體化調(diào)整策略（一）老年患者（>65歲）-肝腎功能減退（肌酐清除率平均下降30%-40%），藥物代謝減慢，需降低初始劑量（如LEV負(fù)荷劑量1000mg，維持劑量500mgbid），并延長(zhǎng)給藥間隔（如PHT維持劑量200mgqd）。-合并阿爾茨海默病或帕金森病者，避免使用PHT（可能加重認(rèn)知障礙），優(yōu)先選擇LEV（對(duì)認(rèn)知影響?。?。（二）肝腎功能不全患者-肝功能不全（Child-PughB/C級(jí)）：避免使用VPA（肝毒性風(fēng)險(xiǎn)增加3倍），LEV無(wú)需調(diào)整劑量（95%經(jīng)腎排泄），PHT需減少劑量30%-50%（依賴肝臟代謝）。-腎功能不全（CrCl<30ml/min）：LEV維持劑量減為250-500mgbid（每24小時(shí)一次），PHT需監(jiān)測(cè)血藥濃度（蛋白結(jié)合率下降，游離藥物濃度升高）。（三）合并凝血功能障礙患者-華法林（INR>2.0）或新型口服抗凝藥（如利伐沙班）使用者，優(yōu)先選擇LEV（無(wú)抗凝作用影響），避免PHT（可能增強(qiáng)華法林療效，增加出血風(fēng)險(xiǎn)）。需同時(shí)糾正凝血功能（如輸注新鮮冰凍血漿或凝血酶原復(fù)合物）。七、證據(jù)總結(jié)與臨床路徑推薦基于GRADE系統(tǒng)，本指南核心推薦如下：1.所有中重度TBI住院患者需在傷后24小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)癲癇預(yù)防（A級(jí)推薦），首選左乙拉西坦（負(fù)荷1000-2000mg，維持1000-1500mgbid），次選苯妥英鈉（負(fù)荷18-20mg/kg，維持300-400mg/d）。2