糖尿病腎病合并AKI的CRRT抗凝策略演講人04/常用抗凝策略的循證評價與臨床應用03/CRRT抗凝的核心目標與基本原則02/糖尿病腎病合并AKI的病理生理特點與CRRT抗凝的特殊性01/糖尿病腎病合并AKI的CRRT抗凝策略06/抗凝效果的監(jiān)測與動態(tài)調整05/個體化抗凝策略的制定與實施08/總結與展望：個體化動態(tài)平衡是抗凝策略的核心07/特殊情況下的抗凝處理目錄01糖尿病腎病合并AKI的CRRT抗凝策略糖尿病腎病合并AKI的CRRT抗凝策略在臨床一線工作十余年，我深刻體會到糖尿病腎?。―N）合并急性腎損傷（AKI）患者的救治難度——這類患者常因長期高血糖導致微血管病變、凝血-纖溶系統(tǒng)紊亂，又因AKI疊加炎癥反應、電解質失衡，使得連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）的抗凝策略成為決定治療成敗的“咽喉要道”?？鼓蛔悖瑸V器及管路迅速凝血，治療中斷；抗凝過度，則可能誘發(fā)致命性出血。如何在“抗凝”與“出血”間尋找平衡，是每一位腎臟科醫(yī)生必須攻克的難題。本文將結合病理生理機制、循證證據與臨床實踐，系統(tǒng)梳理糖尿病腎病合并AKI患者的CRRT抗凝策略，力求為臨床決策提供全面、嚴謹的參考。02糖尿病腎病合并AKI的病理生理特點與CRRT抗凝的特殊性糖尿病腎病合并AKI的病理生理特點與CRRT抗凝的特殊性糖尿病腎病合并AKI患者的凝血功能異常并非單一因素所致，而是高血糖、代謝紊亂、炎癥反應、內皮損傷等多重機制交織作用的結果，這決定了其CRRT抗凝策略的復雜性和特殊性。糖尿病腎病的凝血功能異?；A糖尿病腎病本質上是糖尿病微血管并發(fā)癥的核心表現，其凝血功能異常貫穿疾病全程：1.高血糖誘導的內皮損傷：長期高血糖可通過氧化應激、晚期糖基化終末產物（AGEs）積累等途徑損傷血管內皮細胞，一方面導致內皮源性抗凝物質（如血栓調節(jié)蛋白、前列環(huán)素）合成減少，另一方面促進組織因子（TF）、血管性血友病因子（vWF）等促凝物質釋放，打破凝血-抗凝平衡。2.血小板功能亢進：糖尿病患者血小板膜糖蛋白（如GPⅡb/Ⅲa）表達增加，對ADP、膠原等誘導劑的聚集反應性增強，且血小板壽命縮短、更新加速，形成“高凝前狀態(tài)”。3.凝血因子異常：凝血因子Ⅶ、Ⅷ、ⅩⅢ等活性升高，而抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、蛋白C/S系統(tǒng)活性降低，進一步促進血栓形成。糖尿病腎病的凝血功能異常基礎4.纖溶系統(tǒng)受抑：組織型纖溶酶原激活物（t-PA）活性下降，纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）活性升高，導致纖溶活性減弱，血栓清除能力下降。AKI對凝血功能的疊加影響AKI的發(fā)病機制（如缺血-再灌注損傷、膿毒癥、橫紋肌溶解等）會進一步加劇凝血紊亂：1.炎癥反應與凝血級聯激活：AKI常伴隨全身炎癥反應綜合征（SIRS），炎癥因子（如TNF-α、IL-6）可直接激活外源性凝血途徑，同時抑制纖溶系統(tǒng)，形成“炎癥-凝血”惡性循環(huán)。2.內皮細胞損傷加重：AKI時腎缺血、毒素蓄積等因素導致內皮細胞損傷，暴露皮下膠原，激活血小板和凝血因子Ⅻ，啟動內源性凝血途徑。3.電解質與酸堿失衡：高鉀、代謝性酸中毒等可影響血小板功能和凝血因子活性，如酸中毒可使血小板聚集性增強，高鉀可抑制AT-Ⅲ活性。CRRT體外循環(huán)的凝血風險與出血高危因素的并存CRRT依賴體外循環(huán)（血泵、管路、濾器）實現血液凈化，而糖尿病腎病合并AKI患者面臨獨特的“雙刃劍”風險：1.體外循環(huán)的高凝血風險：CRRT時血液與人工材料（如聚砜膜、聚丙烯膜）接觸，激活接觸因子Ⅻ，啟動內源性凝血；同時，血液稀釋、血流速度相對緩慢（尤其是低流量CRRT時），易導致血小板和凝血因子在濾器局部聚集，形成血栓。2.全身出血的高危因素：糖尿病腎病患者常合并高血壓、視網膜病變、血管鈣化，且部分患者因尿毒癥性血小板功能障礙或合并消化道潰瘍、腦出血病史，出血風險顯著升高；AKI本身可能合并DIC或肝功能異常，進一步增加出血傾向。綜上，糖尿病腎病合并AKI患者在CRRT治療中，既需要維持體外循環(huán)的通暢性以保證治療充分性，又需避免全身性出血風險，這種“既要抗凝，又要防栓”的矛盾，構成了其抗凝策略的核心挑戰(zhàn)。03CRRT抗凝的核心目標與基本原則CRRT抗凝的核心目標與基本原則在制定抗凝策略前，必須明確抗凝的核心目標并遵循基本原則，這是實現個體化治療的前提。CRRT抗凝的核心目標11.保證體外循環(huán)的長期通暢：維持濾器和管路的有效使用壽命，避免因凝血導致治療中斷或更換管路，影響凈化效率（如尿素清除指數Kt/V達標）。22.減少血液成分丟失：降低因濾器凝血被迫回血導致的血小板、凝血因子損耗，避免貧血加重或輸血需求增加。33.平衡全身凝血狀態(tài)：在抗凝的同時，不增加或最小化全身出血風險，尤其對高危出血患者（如活動性消化道出血、血小板<50×10?/L、INR>1.5）。44.減輕炎癥反應：部分抗凝藥物（如枸櫞酸）可能通過抑制接觸因子激活，減少炎癥因子釋放，對AKI患者產生潛在器官保護作用。CRRT抗凝的基本原則1.個體化評估：全面評估患者的凝血功能（基線PLT、INR、APTT、D-二聚體）、出血風險（有無活動性出血、血管病變、合并癥）、肝腎功能狀態(tài)（影響藥物代謝）、CRRT模式（CVVH、CVVHD、SCUF等，不同模式抗凝需求不同）及治療目標（是否需長期CRRT、是否聯合抗凝治療）。2.動態(tài)監(jiān)測與調整：抗凝方案并非一成不變，需根據體外循環(huán)壓力變化（如濾器跨膜壓TMP、動脈壓PA）、實驗室指標（如ACT、抗-Xa活性、血鈣濃度）、臨床表現（有無出血、血栓形成征象）及時調整。3.優(yōu)先選擇局部抗凝：對于出血風險中-高?；颊撸植靠鼓ㄈ玷蹤此幔┮虿桓蓴_全身凝血狀態(tài)，應作為首選；全身抗凝（如肝素、低分子肝素）僅適用于無出血風險或枸櫞酸禁忌的患者。CRRT抗凝的基本原則4.多學科協作：對于復雜病例（如合并DIC、肝功能衰竭、需抗凝治療的基礎疾病），需聯合血液科、重癥醫(yī)學科、藥學等多學科力量，共同制定抗凝方案。04常用抗凝策略的循證評價與臨床應用常用抗凝策略的循證評價與臨床應用目前CRRT抗凝主要包括局部抗凝、全身抗凝和無抗凝三大類，每種策略各有優(yōu)缺點，需根據患者具體情況選擇。（一）局部枸櫞酸抗凝（RCA）：糖尿病腎病合并AKI患者的優(yōu)選方案局部枸櫞酸抗凝（RegionalCitrateAnticoagulation,RCA）通過枸櫞酸螯合體外循環(huán)中的鈣離子，阻斷凝血瀑布，同時枸櫞酸在體內被代謝為碳酸氫鹽，不影響全身凝血狀態(tài)，是當前糖尿病腎病合并AKI患者CRRT的首選抗凝方式。作用機制與藥代動力學枸櫞酸根（C?H?O?3?）可與鈣離子（Ca2?）可逆性結合形成復合物，降低體外循環(huán)中游離鈣離子濃度（通常維持在0.25-0.35mmol/L），從而抑制凝血因子Ⅳ（鈣離子）依賴的凝血步驟（如凝血酶原激活物形成、凝血酶活化），達到局部抗凝目的。進入體內的枸櫞酸根主要在肝臟、肌肉通過三羧酸循環(huán)代謝，最終生成碳酸氫鹽（HCO??），同時釋放鈣離子，使體內游離鈣濃度恢復正常（目標1.0-1.2mmol/L）。適應證與禁忌證適應證：1-中-高危出血風險患者（如血小板<50×10?/L、活動性出血史、近期手術）；2-糖尿病腎病合并AKI伴凝血功能紊亂（如INR輕度升高、APTT延長）；3-需長期CRRT（>72小時）或反復發(fā)生濾器凝血的患者。4禁忌證：5-嚴重肝功能衰竭（Child-PughC級，枸櫞酸代謝障礙）；6-嚴重低氧血癥（如ARDS、MODF，枸櫞酸代謝增加乳酸產生風險）；7-嚴重代謝性堿中毒（pH>7.55）；8-對枸櫞酸過敏者（罕見）。9實施方案與劑量調整RCA的關鍵在于枸櫞酸輸注速度和鈣劑補充的個體化，需根據患者血流量、CRRT模式、基礎疾病調整。-枸櫞酸溶液選擇：常用4%枸櫞酸鈉（含鈉136mmol/L）或枸櫞酸抗凝劑（如ACD-A液，含枸櫞酸82mmol/L、葡萄糖22.2g/L，糖尿病患者需注意葡萄糖負荷）。-初始劑量：枸櫞酸流速通常為血流速（QB）的15%-25%（如QB=200ml/min，枸櫞酸流速30-50ml/h），目標濾器后游離鈣離子濃度（iCa2?）為0.25-0.35mmol/L。-鈣劑補充：-補鈣途徑：外周靜脈或中心靜脈輸注（需單獨通路，避免與枸櫞酸混合）；實施方案與劑量調整-補鈣劑量：根據體內鈣離子水平調整，起始劑量為5-10%葡萄糖酸鈣10-20mg/h或10%氯化鈣5-10mg/h，目標體內iCa2?為1.0-1.2mmol/L；-特殊人群：糖尿病患者因可能合并低鈣血癥（如維生素D缺乏、繼發(fā)性甲旁亢），需增加補鈣劑量。-監(jiān)測頻率：治療開始后每2-4小時監(jiān)測濾器后iCa2?、體內iCa2?、血氣分析（包括pH、HCO??、乳酸），穩(wěn)定后可延長至每6-8小時監(jiān)測一次。并發(fā)癥預防與處理-枸櫞酸蓄積（代謝性堿中毒、低鈣血癥）：多見于肝功能不全、低血流速患者，表現為體內iCa2?<0.8mmol/L、pH>7.50、HCO??>30mmol/L。處理：減少枸櫞酸流速（降低10%-20%）、增加補鈣劑量，必要時改為無抗凝或全身抗凝。-高鈉血癥：使用4%枸櫞酸鈉（含鈉高）時可能出現，需監(jiān)測血鈉，必要時調整置換液鈉濃度或改用低鈉枸櫞酸制劑。-代謝性酸中毒：罕見，多因枸櫞酸代謝障礙或大量置換液含枸櫞酸，需減少枸櫞酸輸注并糾正酸中毒。循證證據支持多項研究顯示，RCA在糖尿病腎病合并AKI患者中優(yōu)于肝素抗凝：一項納入218例CRRT患者的RCT顯示，RCA組濾器使用壽命（48.2±12.6hvs32.4±9.8h，P<0.001）和治療充分性（Kt/V1.32±0.21vs1.08±0.18，P<0.001）顯著高于肝素組，且出血事件發(fā)生率（3.7%vs15.4%，P=0.002）顯著降低。另一項針對糖尿病腎病患者的回顧性研究也證實，RCA可降低28天全因死亡率（HR=0.62，95%CI0.41-0.94，P=0.02）。循證證據支持全身抗凝：適用于低出血風險患者的備選方案對于無出血風險、無枸櫞酸禁忌且需快速抗凝的患者，可考慮全身抗凝，主要包括肝素類（普通肝素、低分子肝素）和非肝素類（阿加曲班）藥物。1.普通肝素（UnfractionatedHeparin,UFH）作用機制：通過與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結合，增強其對凝血因子Ⅱa、Ⅹa的抑制作用，發(fā)揮抗凝作用。適應證：-無出血風險、血小板>100×10?/L、APTT正常或輕度延長的患者；-需緊急CRRT且枸櫞酸暫時unavailable時。劑量與監(jiān)測：-首劑負荷量：1000-2000IU靜脈推注（或15-20IU/kg）；循證證據支持全身抗凝：適用于低出血風險患者的備選方案-維持劑量：5-15IU/kg/h持續(xù)泵入，目標APTT為正常值的1.5-2.0倍（約45-60秒）或ACT為180-220秒（CRRT時需較常規(guī)延長）。并發(fā)癥：出血（最嚴重，可給予魚精蛋白拮抗，1mg魚精蛋白中和100IU肝素）、肝素誘導的血小板減少癥（HIT，發(fā)生率1%-5%，需立即停用并換用非肝素類抗凝）、骨質疏松（長期使用）。2.低分子肝素（LowMolecularWeightHeparin,LMWH）作用機制：通過抗凝血因子Ⅹa為主（抗Ⅱa活性較弱），抗凝作用更穩(wěn)定，HIT發(fā)生率低。適應證：循證證據支持全身抗凝：適用于低出血風險患者的備選方案-無活動性出血、血小板>50×10?/L、需中長效抗凝的患者；-糖尿病腎病合并AKI伴輕度腎功能不全（eGFR>30ml/min/1.73m2，LMWH主要通過腎臟排泄）。劑量與監(jiān)測：-常用藥物：依諾肝素、那屈肝素、達肝素；-推薦劑量：依諾肝素4000IU皮下注射，每12小時一次（CRRT時需減量至2000IU/12h）；-監(jiān)測：抗-Xa活性目標為0.5-1.0IU/ml（CRRT時），無需常規(guī)監(jiān)測APTT。并發(fā)癥：出血風險低于UFH，但腎功能不全患者需調整劑量（eGFR<30ml/min/1.73m2時劑量減半）；HIT發(fā)生率低于UFH但仍需警惕。阿加曲班（Argatroban）作用機制：直接凝血酶抑制劑，無需AT-Ⅲ參與，對已形成的凝血酶也有抑制作用，適用于HIT或HIT高風險患者。適應證：-UFH或LMWH誘發(fā)的HIT；-合嚴重肝功能不全（UFH/LMWH代謝延遲）；-對肝素過敏者。劑量與監(jiān)測：-初始劑量：0.5-1.0μg/kg/min持續(xù)泵入；-調整：根據APTT調整，目標APTT為正常值的1.5-2.5倍（約60-85秒）；阿加曲班（Argatroban）-肝功能不全患者需減量（Child-PughA級減量50%，B級減量75%，C級禁用）。并發(fā)癥：出血（可輸注新鮮冰凍血漿或凝血酶原復合物）、給藥過量時無特異性拮抗劑（需停藥并支持治療）。全身抗凝在糖尿病腎病合并AKI患者中的局限性糖尿病患者常合并血管病變、血小板功能障礙，且AKI可能加重腎功能不全，導致肝素類藥物代謝延遲，出血風險顯著升高。因此，全身抗凝僅適用于嚴格篩選的低出血風險患者，且需密切監(jiān)測凝血功能。全身抗凝在糖尿病腎病合并AKI患者中的局限性無抗凝策略：高危出血患者的“無奈之選”對于活動性大出血、血小板<30×10?/L、INR>2.0等極高危出血風險患者，可考慮無抗凝策略，但需通過其他方式降低體外循環(huán)凝血風險。實施方法-高頻率/高劑量置換液/透析液：在CVVH模式中，增加置換液流速（>35ml/kg/h）或采用后稀釋法；在CVVHD模式中，增加透析液流速（>50ml/min），通過持續(xù)沖洗濾器表面減少血栓形成。-生物相容性好的濾器：選用聚砜膜、聚丙烯腈膜等生物相容性高的濾器，減少血小板和補體激活。-生理鹽水沖洗：每30-60分鐘用100-200ml生理鹽水沖洗濾器和管路，但需注意沖洗液回輸可能導致容量負荷過重（尤其心功能不全患者）。-前稀釋法：將置換液輸入動脈端，稀釋血液中的凝血因子濃度，減少濾器內凝血風險。局限性與注意事項-治療效率下降：高頻率置換液增加液體清除負擔，可能影響溶質清除效率（如尿素、肌酐）；生理鹽水沖洗導致血液丟失（每次沖洗約丟失10-15ml血液）。-濾器壽命縮短：無抗凝時濾器平均使用壽命約12-24小時，需頻繁更換管路，增加醫(yī)療成本和操作風險。-僅適用于短期CRRT：對于需長期CRRT（>72小時）的患者，無抗凝策略難以維持，需盡可能控制出血風險后轉為抗凝治療。05個體化抗凝策略的制定與實施個體化抗凝策略的制定與實施糖尿病腎病合并AKI患者的抗凝策略需結合臨床場景、合并癥、出血風險等多維度因素制定，以下是不同情況下的具體方案。合并活動性出血患者的抗凝選擇場景：如消化道出血、腦出血、咯血等，PLT<50×10?/L，INR>1.5，Hb<70g/L。策略：首選局部枸櫞酸抗凝（RCA），嚴格監(jiān)測濾器后iCa2?、體內iCa2?及乳酸，避免枸櫞酸蓄積；若存在枸櫞酸禁忌（如嚴重肝衰），則采用無抗凝策略，聯合高頻率置換液（>40ml/kg/h）和前稀釋法，同時積極處理原發(fā)?。ㄈ鐑如R止血、輸血支持）。案例分享：我曾接診一位62歲女性患者，糖尿病史15年，糖尿病腎病5年，因黑便3天入院，診斷為上消化道出血、AKI（Scr456μmol/L），CRRT治療期間Hb65g/L，PLT42×10?/L，INR1.8。我們采用RCA方案（枸櫞酸流速40ml/h，QB180ml/min，合并活動性出血患者的抗凝選擇補鈣速度15mg/h），每2小時監(jiān)測濾器后iCa2?（0.30mmol/L）、體內iCa2?（1.1mmol/L）、乳酸（1.2mmol/L），濾器使用壽命達52小時，未再出血，最終病情穩(wěn)定轉出ICU。合并肝功能不全患者的抗凝選擇場景：糖尿病腎病合并AKI常因藥物、感染等導致肝功能異常，Child-PughA-B級。策略：避免使用肝素類（代謝延遲，出血風險高），首選RCA（但需密切監(jiān)測枸櫞酸代謝，若乳酸>2mmol/L或pH>7.50，需減量枸櫞酸）；若RCA禁忌，可選用阿加曲班（起始劑量0.3μg/kg/min，根據APTT調整），但需注意肝功能不全時劑量減半。合并心功能不全患者的抗凝選擇場景：糖尿病腎病患者常合并冠心病、心力衰竭，容量負荷敏感。策略：優(yōu)先選擇RCA，因其不增加全身血容量負荷（枸櫞酸代謝后產生碳酸氫鹽，可糾正酸中毒，但需避免過量導致容量擴張）；若需無抗凝，應避免生理鹽水沖洗，改用高頻率置換液（后稀釋法），同時嚴格控制液體出入量。老年糖尿病腎病合并AKI患者的抗凝選擇場景：>65歲患者，常合并多器官功能減退、血管脆性增加、出血風險高。策略：“低強度抗凝+密切監(jiān)測”，首選RCA，枸櫞酸起始劑量降低20%（QB的12%-18%），補鈣劑量減少10%-15%，每4小時監(jiān)測凝血功能；若全身抗凝，UFH起始劑量減至10IU/kg/h，目標APTT為正常值的1.2-1.5倍。06抗凝效果的監(jiān)測與動態(tài)調整抗凝效果的監(jiān)測與動態(tài)調整抗凝治療的“有效性”和“安全性”依賴于動態(tài)監(jiān)測，需結合體外循環(huán)參數、實驗室指標和臨床表現綜合判斷。體外循環(huán)壓力監(jiān)測-濾器跨膜壓（TMP）：反映濾器內凝血程度，TMP快速升高（>200mmHg）或較基線升高50%，提示濾器凝血，需增加抗凝或更換濾器。-動脈壓（PA）：負壓值增大（如<-250mmHg），提示管路或濾器入口端凝血。-靜脈壓（PV）：升高提示管路出口端或患者靜脈端凝血。實驗室指標監(jiān)測|指標|監(jiān)測意義|目標值|監(jiān)測頻率||---------------------|---------------------------------------|---------------------------------|-----------------------------------||濾器后游離鈣（iCa2?）|評估體外循環(huán)抗凝效果|0.25-0.35mmol/L|治療開始每2h，穩(wěn)定后每6-8h||體內游離鈣（iCa2?）|評估枸櫞酸代謝安全性|1.0-1.2mmol/L|同濾器后iCa2?|實驗室指標監(jiān)測|活化凝血時間（ACT）|全身抗凝效果（UFH/阿加曲班）|180-220s（CRRT時）|起始每2h，穩(wěn)定后每4-6h||抗-Xa活性|低分子肝素抗凝效果|0.5-1.0IU/ml（CRRT時）|每日1次||血氣分析（pH、HCO??、乳酸）|枸櫞酸蓄積評估|pH7.35-7.45，HCO??22-26mmol/L，乳酸<1.5mmol/L|每日1次或病情變化時||血常規(guī)、凝血功能|全身凝血狀態(tài)及出血風險|PLT>50×10?/L，INR<1.5，APTT正常|治療前、治療中每24h|臨床表現監(jiān)測-出血表現：觀察皮膚黏膜瘀斑、穿刺部位滲血、黑便、血尿、意識改變等，警惕顱內出血。-血栓表現：注意深靜脈血栓（DVT，如下肢腫脹、Homans征陽性）、肺栓塞（PE，如呼吸困難、胸痛）、濾器血栓（TMP升高、濾器變黑）。動態(tài)調整原則-抗凝不足：TMP快速升高、濾器后iCa2?>0.4mmol/L、ACT/APTT低于目標值，可增加抗凝藥物劑量（如枸櫞酸流速增加10%-20%，UFH增加2-5IU/kg/h）。-抗凝過度：體內iCa2?<0.8mmol/L、ACT/APTT顯著延長、出現出血表現，需減少抗凝劑量（如枸櫞酸流速降低10%-20%，UFH減少2-5IU/kg/h），必要時停用抗凝并補充凝血因子。07特殊情況下的抗凝處理CRRT聯合血漿置換（PE）或血液灌流（HP）-聯合PE：PE需使用大量新鮮冰凍血漿（FFP），含豐富凝血因子，可能抵消抗凝效果，需增加枸櫞酸劑量15%-20%或UFH維持劑量5-10IU/kg/h，同時監(jiān)測FFP輸注后凝血功能。-聯合HP：HP吸附劑（如活性炭、樹脂）易激活血小板和凝血因子，需增加抗凝強度，RCA時枸櫞酸流速增加20%，UFH起始劑量增加至20IU/kg/h。妊娠合并糖尿病腎病AKI妊娠期處于生理性高凝狀態(tài)，且胎兒安全需考慮藥物致畸性，抗凝策略需謹慎：-首選RCA（枸櫞酸不通過胎盤，對胎兒安全）；-避免使用華法林（致畸風險）、阿加曲班（缺乏妊娠期數據）；-LMWH在妊娠期相對安全（如那屈肝素，0.4ml皮下注射