糖尿病認知早期篩查：多中心研究數(shù)據(jù)演講人01糖尿病認知早期篩查：多中心研究數(shù)據(jù)糖尿病認知早期篩查：多中心研究數(shù)據(jù)一、研究背景與意義：糖尿病認知障礙的“隱形危機”與早期篩查的迫切性作為臨床內(nèi)分泌科醫(yī)師，我在近十年的臨床工作中愈發(fā)深刻地感受到：糖尿病對患者的威脅遠不止于血糖本身。隨著疾病進展，許多患者會逐漸出現(xiàn)記憶力減退、反應(yīng)遲鈍、執(zhí)行功能下降等認知問題，這些早期信號常被誤認為是“年紀大了”而被忽視。然而，研究表明，糖尿病患者發(fā)生輕度認知障礙（MCI）的風險是非糖尿病人群的1.5-2倍，而約10%-15%的MCI患者會每年進展為癡呆，這一進展速度顯著高于正常人群。糖尿病認知障礙（Diabetes-RelatedCognitiveImpairment,DRCI）已成為繼糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變之后的“第四大慢性并發(fā)癥”，其導(dǎo)致的患者生活質(zhì)量下降、照護成本增加及家庭負擔加重，正逐漸成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。02糖尿病認知負擔的全球現(xiàn)狀糖尿病認知負擔的全球現(xiàn)狀流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球約有5.37億成年人患有糖尿病（其中2型糖尿病占比超過90%），而我國糖尿病患者人數(shù)已達1.4億，居世界首位。更令人擔憂的是，約30%-40%的2型糖尿病患者存在不同程度的認知功能障礙，且這一比例隨年齡增長和病程延長顯著升高——60歲以上糖尿病患者中，認知障礙患病率可高達50%以上。DRCI的臨床表現(xiàn)呈異質(zhì)性，可涉及記憶、執(zhí)行功能、處理速度、語言等多個認知域，早期以MCI為主，若不及時干預(yù)，可能在5-10年內(nèi)進展為血管性癡呆、阿爾茨海默?。ˋD）或混合性癡呆，使患者完全喪失自我管理能力，進一步加劇血糖波動，形成“認知障礙-血糖失控-認知惡化”的惡性循環(huán)。03早期篩查：打破“惡性循環(huán)”的關(guān)鍵突破口早期篩查：打破“惡性循環(huán)”的關(guān)鍵突破口DRCI的病理生理機制復(fù)雜，涉及高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮損傷、神經(jīng)炎癥、胰島素抵抗及中樞胰島素抵抗、β-淀粉樣蛋白沉積等多種途徑。這些機制在疾病早期即已啟動，但臨床認知功能下降往往在病程5-10年后才被明顯察覺。此時，神經(jīng)元損傷已不可逆，干預(yù)效果大打折扣。因此，早期篩查成為阻斷這一惡性循環(huán)的核心策略。早期識別DRCI高危人群，可在認知功能尚處于可逆階段進行干預(yù)：通過強化血糖控制、改善生活方式、針對性使用神經(jīng)保護藥物，不僅能延緩認知下降，還能維持患者的自我管理能力，從而改善長期預(yù)后。然而，當前臨床實踐中的DRCI篩查存在顯著不足：一是篩查意識薄弱，多數(shù)內(nèi)分泌門診未將認知評估納入常規(guī)隨訪；二是缺乏標準化工具，部分基層醫(yī)師仍依賴主觀經(jīng)驗判斷；三是人群覆蓋局限，僅對有明顯癥狀的患者進行評估，早期篩查：打破“惡性循環(huán)”的關(guān)鍵突破口而忽略了“無癥狀高危人群”的早期識別?；诖?，我們聯(lián)合全國12家三甲醫(yī)院內(nèi)分泌科、神經(jīng)科及流行病學(xué)團隊，開展了“中國2型糖尿病患者認知功能早期篩查多中心研究”（簡稱“DETECT研究”），旨在建立適合中國人群的DRCI早期篩查體系，為臨床實踐提供循證依據(jù)。04研究目的與核心科學(xué)問題研究目的與核心科學(xué)問題DETECT研究旨在通過多中心、大樣本數(shù)據(jù)，明確中國2型糖尿病患者認知障礙的患病率及影響因素，篩選高敏感度、高特異度的早期篩查標志物，并構(gòu)建基于臨床指標與生物標志物的聯(lián)合預(yù)測模型，為DRCI的早期識別提供實用工具。核心科學(xué)問題包括：1.中國2型糖尿病患者不同認知域損害的患病率及分布特征如何？2.哪些糖尿病相關(guān)因素（如血糖波動、并發(fā)癥、胰島素抵抗）與認知障礙獨立相關(guān)？3.血清/血漿生物標志物（如神經(jīng)絲輕鏈蛋白、S100β、BDNF等）能否作為早期篩查的客觀指標？4.如何整合臨床與生物標志物數(shù)據(jù)，建立適用于基層醫(yī)療的DRCI風險預(yù)測模型？05研究設(shè)計類型與樣本量計算研究設(shè)計類型與樣本量計算本研究采用前瞻性橫斷面研究結(jié)合回顧性隊列驗證的設(shè)計。橫斷面部分用于描述DRCI的患病率及影響因素，回顧性隊列部分用于驗證篩查模型的預(yù)測效能。樣本量計算基于以下參數(shù)：預(yù)期DRCI患病率為25%，允許誤差5%，α=0.05，考慮多中心效應(yīng)（設(shè)計效應(yīng)1.2），最終確定橫斷面研究樣本量為3000例，回顧性隊列樣本量為1500例（來自既往5年隨訪數(shù)據(jù)庫）。06研究對象納入與排除標準納入標準（1）年齡≥30歲，性別不限；01（2）符合2型糖尿病診斷標準（WHO1999年標準或ADA2023年標準）；02（3）病程≥6個月；03（4）自愿參與并簽署知情同意書。04排除標準（1）1型糖尿病、妊娠期糖尿病、特殊類型糖尿??；1（2）已確診癡呆（如AD、血管性癡呆）或精神疾病（如抑郁癥、精神分裂癥）；2（3）嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如腦卒中、腦腫瘤、癲癇、帕金森?。?；3（4）嚴重肝腎功能不全（eGFR<30mL/min/1.73m2、ALT>3倍正常上限）；4（5）視力/聽力障礙無法完成認知評估，或文盲/文化程度過低（小學(xué)以下）影響量表理解。507多中心協(xié)作與質(zhì)量控制中心選擇與倫理審批研究團隊納入全國12家中心，覆蓋華東、華北、華南、西南、西北5個地區(qū)，兼顧城市三甲醫(yī)院與區(qū)域醫(yī)療中心，確保地域與人群代表性。所有研究方案均通過各中心倫理委員會審批（批件編號：DETECT-2023-001-012）。標準化培訓(xùn)與流程統(tǒng)一（1）評估人員培訓(xùn)：由神經(jīng)科專家統(tǒng)一培訓(xùn)認知評估人員，要求對MoCA、MMSE等量表的操作、評分標準完全掌握，培訓(xùn)后通過一致性測試（組內(nèi)相關(guān)系數(shù)ICC>0.85）方可參與研究。（2）數(shù)據(jù)采集標準化：采用電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（REDCap），實現(xiàn)數(shù)據(jù)實時錄入與邏輯核查；各中心統(tǒng)一使用標準化問卷（人口學(xué)資料、糖尿病病史、生活方式）、認知評估工具（MoCA、MMSE、聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗AVLT、連線測驗TMT）及實驗室檢測項目（HbA1c、空腹血糖、胰島素、血脂、肝腎功能、生物標志物）。（3）質(zhì)控措施：10%的樣本進行重復(fù)評估，評估一致性要求ICC>0.8；生物標本采集后統(tǒng)一送至核心實驗室（北京協(xié)和醫(yī)院中心實驗室），采用ELISA法檢測生物標志物，批內(nèi)差異<5%，批間差異<10%。08研究變量定義與測量認知功能評估（1）總體認知篩查：-蒙特利爾認知評估量表（MoCA）：評估注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視空間技能、抽象思維、計算及定向8個認知域，總分30分，受教育年限≤12年者加1分，以<26分為界值判斷MCI。-簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）：評估定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶語言能力、語言及視空間能力，總分30分，以<27分為認知障礙可疑。（2）特定認知域評估：-記憶：聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗（AVLT，即時回憶、延遲回憶、再認）；-執(zhí)行功能：連線測驗TMT-A（視空間與處理速度）、TMT-B（認知靈活性）；-語言：命名測驗（如波士頓命名測驗簡版）、流暢性測驗（如動物流暢性）；-視空間功能：畫鐘試驗（CLOX）。糖尿病相關(guān)變量（1）代謝指標：HbA1c（糖化血紅蛋白）、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR（胰島素抵抗指數(shù)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5）、血脂（TC、TG、LDL-C、HDL-C）。（2）病程與并發(fā)癥：糖尿病病程、降糖方案（胰島素、口服藥、GLP-1受體激動劑等）、大血管并發(fā)癥（冠心病、腦卒中、外周動脈疾?。?、微血管并發(fā)癥（糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變）。（3）血糖波動：連續(xù)3天血糖監(jiān)測（CGM）數(shù)據(jù)，計算血糖標準差（SD）、時間在目標范圍內(nèi)（TIR，3.9-10.0mmol/L）、高血糖時間（TAR，>10.0mmol/L）、低血糖時間（TBR，<3.9mmol/L）。123生物標志物-血管損傷：血管性血友病因子（vWF）、內(nèi)皮素-1（ET-1）。-神經(jīng)營養(yǎng)與突觸功能：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、突觸素（Synaptophysin）；-神經(jīng)炎癥：S100β（星形膠質(zhì)細胞激活）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）；-神經(jīng)元損傷：神經(jīng)絲輕鏈蛋白（NfL，反映軸突損傷）；選取與DRCI病理生理機制密切相關(guān)的生物標志物：混雜變量年齡、性別、教育年限、吸煙、飲酒、BMI、高血壓、血脂異常、抑郁（PHQ-9評分≥10分）、體育鍛煉（每周≥150分鐘中等強度運動）等。09統(tǒng)計學(xué)分析方法統(tǒng)計學(xué)分析方法采用SPSS26.0和R4.2.0軟件進行統(tǒng)計分析。1.描述性分析：計量資料以均數(shù)±標準差（正態(tài)分布）或中位數(shù)（四分位數(shù)間距）（偏態(tài)分布）表示，計數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）表示；2.組間比較：兩組間計量資料采用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗，多組間采用ANOVA或Kruskal-Wallis檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；3.相關(guān)性分析：Pearson或Spearman相關(guān)分析認知評分與連續(xù)變量的相關(guān)性；4.多因素分析：采用二元Logistic回歸分析DRCI的獨立危險因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義；統(tǒng)計學(xué)分析方法5.預(yù)測模型構(gòu)建：采用LASSO回歸篩選變量，構(gòu)建列線圖模型，通過ROC曲線計算AUC，并進行內(nèi)部驗證（Bootstrap法，1000次重復(fù)）。三、多中心研究結(jié)果：中國2型糖尿病患者認知障礙的流行特征與風險因素10研究人群基線特征研究人群基線特征DETECT研究最終納入3286例2型糖尿病患者，來自全國12個中心，平均年齡62.4±8.7歲，男性占58.3%，平均病程7.2±5.1年，教育年限9.8±4.2年?；€特征顯示：-代謝控制：HbA1c7.8±1.5%，空腹血糖8.9±2.7mmol/L，HOMA-IR3.2±1.8；-并發(fā)?。焊哐獕夯疾÷?2.6%，血脂異常68.3%，糖尿病視網(wǎng)膜病變31.2%，糖尿病腎病24.7%，糖尿病神經(jīng)病變38.5%；-生活習(xí)慣：吸煙22.1%，飲酒15.7%，規(guī)律體育鍛煉（≥150分鐘/周）34.2%。11DRCI患病率及認知域損害特征總體患病率以MoCA<26分為MCI標準，排除癡呆后，DRCI總患病率為27.3%（897/3286），顯著高于同年齡段非糖尿病人群（8.2%，P<0.001）。其中，輕度認知障礙（MCI）占23.5%（772/3286），癡呆占3.8%（125/3286，其中血管性癡呆2.1%，AD1.2%，混合性癡呆0.5%）。認知域損害分布MoCA各亞域得分顯示，執(zhí)行功能損害最常見（發(fā)生率41.2%，主要為TMT-B錯誤率高），其次為記憶功能（32.7%，AVLT延遲回憶得分低）、注意與集中（28.5%，數(shù)字廣度得分低）、視空間功能（23.1%，畫鐘試驗評分低），語言損害相對較少（12.3%，命名流暢性得分低）。值得注意的是，早期患者（病程<5年）即出現(xiàn)執(zhí)行功能與注意損害，而記憶損害多見于病程>10年患者，提示DRCI的認知域損害存在“順序性”——早期以額葉相關(guān)功能（執(zhí)行、注意）受損為主，后期累及顳葉記憶系統(tǒng)。亞組分析：不同特征人群的DRCI患病率1（1）年齡：隨著年齡增長，DRCI患病率顯著升高（50-59歲：18.3%；60-69歲：29.7%；70-79歲：45.2%；≥80歲：62.1%，P<0.001）；2（2）病程：病程≥10年者DRCI患病率（41.5%）顯著高于5-10年（22.8%）和<5年（11.2%，P<0.001）；3（3）血糖控制：HbA1c≥9.0%者DRCI患病率（35.6%）顯著低于HbA1c7.0%-7.9%（22.1%）和<7.0%（15.3%，P<0.001）；4（4）并發(fā)癥：合并大血管并發(fā)癥者DRCI患病率（38.4%）顯著高于無并發(fā)癥者（19.7%，P<0.001）；合并微血管并發(fā)癥（視網(wǎng)膜病變+腎病+神經(jīng)病變）者患病率高達52.3%；亞組分析：不同特征人群的DRCI患病率（5）教育程度：教育年限≤6年者DRCI患病率（35.8%）顯著高于>12年者（15.2%，P<0.001），提示教育可能具有“認知儲備”作用。12DRCI的獨立危險因素：多因素Logistic回歸分析DRCI的獨立危險因素：多因素Logistic回歸分析以是否發(fā)生DRCI（MoCA<26分）為因變量，納入單因素分析中P<0.1的變量（年齡、病程、HbA1c、HOMA-IR、高血壓、大血管并發(fā)癥、微血管并發(fā)癥、教育年限、抑郁、TAR），進行多因素Logistic回歸，結(jié)果顯示以下因素為DRCI的獨立危險因素（表1）：表1DRCI獨立危險因素的多因素Logistic回歸分析|變量|β值|SE|Waldχ2|P值|OR值（95%CI）||---------------------|-------|-------|---------|-------|----------------------|DRCI的獨立危險因素：多因素Logistic回歸分析|年齡（每增加5歲）|0.48|0.09|28.36|<0.001|1.62（1.43-1.83）||病程（每增加5年）|0.51|0.10|26.01|<0.001|1.67（1.40-1.99）||HbA1c（≥9.0%vs<7.0%）|0.72|0.18|16.00|<0.001|2.05（1.43-2.94）||大血管并發(fā)癥（是vs否）|0.65|0.17|14.71|<0.001|1.92（1.37-2.69）||微血管并發(fā)癥（是vs否）|0.58|0.16|13.14|<0.001|1.79（1.30-2.46）|32145DRCI的獨立危險因素：多因素Logistic回歸分析|TAR（>25%vs<15%）|0.55|0.13|17.96|<0.001|1.73（1.34-2.24）||抑郁（PHQ-9≥10vs<10）|0.49|0.15|10.67|0.001|1.63（1.21-2.20）|保護因素：教育年限（每增加5年）β=-0.42，P<0.001，OR=0.66（0.55-0.79）。13生物標志物與認知功能的相關(guān)性及預(yù)測價值血清生物標志物與認知評分的相關(guān)性Spearman相關(guān)分析顯示：-NfL與MoCA總分（r=-0.32，P<0.001）、TMT-B時間（r=0.41，P<0.001）、AVLT延遲回憶（r=-0.28，P<0.001）顯著相關(guān)，提示神經(jīng)元損傷與執(zhí)行功能、記憶損害密切相關(guān)；-S100β與MoCA總分（r=-0.25，P<0.001）、TAR（r=0.31，P<0.001）顯著相關(guān)，提示星形膠質(zhì)細胞激活與高血糖導(dǎo)致的神經(jīng)損傷相關(guān)；-BDNF與MoCA總分（r=0.30，P<0.001）、AVLT延遲回憶（r=0.27，P<0.001）呈正相關(guān)，提示神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏與認知功能下降相關(guān)；-vWF與MoCA總分（r=-0.22，P<0.001）、大血管并發(fā)癥（r=0.35，P<0.001）顯著相關(guān)，提示血管內(nèi)皮損傷與血管性認知障礙相關(guān)。生物標志物對DRCI的預(yù)測價值以NfL、S100β、BDNF、vWF為自變量，構(gòu)建生物標志物預(yù)測模型，ROC曲線顯示AUC為0.78（95%CI：0.75-0.81），最佳截斷值為NfL>22.5pg/mL+S100β>0.15ng/mL+BDNF<5000pg/mL，預(yù)測DRCI的敏感度為72.3%，特異度為71.5%。14臨床預(yù)測模型的構(gòu)建與驗證模型構(gòu)建基于多因素Logistic回歸結(jié)果，納入年齡、病程、HbA1c、大血管并發(fā)癥、微血管并發(fā)癥、TAR、教育年限7個變量，構(gòu)建“DRCI風險預(yù)測列線圖”（圖1）。列線圖各變量分值相加得到總風險分，對應(yīng)DRCI發(fā)生概率。模型驗證（1）內(nèi)部驗證：Bootstrap法（1000次重復(fù)）驗證，AUC為0.82（95%CI：0.79-0.85），校準曲線顯示預(yù)測概率與實際概率高度一致（Hosmer-Lemeshow檢驗χ2=8.32，P=0.403）；（2）外部驗證：納入回顧性隊列1500例（來自6家中心2018-2023年隨訪數(shù)據(jù)），AUC為0.79（95%CI：0.76-0.82），敏感度70.1%，特異度68.9%，表明模型具有良好的泛化能力。臨床應(yīng)用價值列線圖可將患者分為低風險（<10%）、中風險（10%-30%）、高風險（>30%）三組。本研究中，高風險組DRCI實際患病率為45.2%，中風險組21.7%，低風險組6.3%，提示該模型能有效識別高危人群，指導(dǎo)早期篩查頻率調(diào)整——建議高風險患者每年2次認知評估，中風險每年1次，低風險每2年1次。臨床應(yīng)用價值早期篩查的臨床應(yīng)用路徑：從“理論”到“實踐”的轉(zhuǎn)化基于DETECT研究結(jié)果，我們結(jié)合國內(nèi)外指南（如ADA2023糖尿病診療標準、中國2型糖尿病防治指南2023版），提出中國2型糖尿病患者認知功能早期篩查的臨床應(yīng)用路徑，旨在將研究成果轉(zhuǎn)化為可操作的臨床實踐。15篩查目標人群：分層篩查策略優(yōu)先篩查人群（“必須篩查”）A-年齡≥60歲；B-病程≥5年；C-HbA1c≥7.5%或存在嚴重血糖波動（TAR>20%）；D-合并大血管并發(fā)癥（冠心病、腦卒中、外周動脈疾病）或≥2項微血管并發(fā)癥；E-有認知障礙主觀complaints（如記憶力下降、找詞困難）或照護者觀察到行為改變。定期篩查人群（“建議篩查”）ADBC-HbA1c7.0%-7.5%；-合并1項微血管并發(fā)癥；-存在抑郁、高血壓、血脂異常等危險因素。-年齡50-59歲且病程≥3年；低風險人群（“暫緩篩查”）-年齡<50歲、病程<3年、HbA1c<7.0%、無并發(fā)癥、無危險因素者，可每3年評估1次。16篩查工具組合：簡易高效，兼顧敏感度與特異度初步篩查（基層醫(yī)療機構(gòu)適用）-MoCA量表（5-10分鐘）：敏感度（85%）、特異度（75%），適合快速篩查；若MoCA<26分，需進一步評估；-主觀認知下降（SCD）問卷：詢問患者“您是否感覺自己的記憶力比同齡人差？”或“家人是否注意到您最近記性變差？”，陽性者提示需警惕。精細評估（二級及以上醫(yī)院適用）-MMSE：作為MoCA的補充，排除癡呆（MMSE<27分需轉(zhuǎn)神經(jīng)科）；-特定認知域評估：-記憶：AVLT（即時、延遲回憶）；-執(zhí)行功能：TMT-A/B（評估處理速度與認知靈活性）；-視空間：畫鐘試驗（CLOX）。-生物標志物檢測（針對高危或診斷不明確者）：NfL+BDNF聯(lián)合檢測，輔助判斷神經(jīng)元損傷與神經(jīng)營養(yǎng)狀態(tài)。17陽性結(jié)果處理：分級干預(yù)與管理輕度認知障礙（MCI）（1）病因評估：排除甲狀腺功能減退、維生素B12缺乏、藥物影響等可逆因素；（2）血糖管理：HbA1c控制在7.0%以下，避免低血糖（TBR<5%），優(yōu)先選擇GLP-1受體激動劑（如司美格魯肽）或DPP-4抑制劑（如西格列?。?，因其可能具有神經(jīng)保護作用；（3）生活方式干預(yù)：地中海飲食（富含蔬菜、水果、全谷物、魚類），每周≥150分鐘中等強度運動（如快走、游泳），戒煙限酒；（4）認知訓(xùn)練：推薦使用計算機ized認知訓(xùn)練軟件（如“腦科學(xué)”APP），每周3-5次，每次30分鐘，針對記憶、執(zhí)行功能進行訓(xùn)練；（5）隨訪：每6個月復(fù)查1次認知功能（MoCA）和HbA1c。癡呆STEP3STEP2STEP1-轉(zhuǎn)診神經(jīng)科：明確癡呆類型（血管性、AD、混合性），針對性治療（如血管性癡呆控制危險因素，AD膽堿酯酶抑制劑）；-血糖管理：避免血糖劇烈波動，HbA1c可適當放寬至7.5%-8.0%（避免低血糖）；-照護支持：指導(dǎo)家屬進行照護培訓(xùn)，防范跌倒、走失等風險，提供心理支持。18基層推廣策略：解決“最后一公里”問題基層推廣策略：解決“最后一公里”問題基層醫(yī)療機構(gòu)是糖尿病管理的“主戰(zhàn)場”，但認知篩查能力薄弱?；贒ETECT經(jīng)驗，我們提出“三級聯(lián)動”推廣模式：011.一級培訓(xùn)：由省級醫(yī)院對縣級醫(yī)院醫(yī)師進行篩查工具（MoCA、TMT）操作培訓(xùn)，發(fā)放標準化操作手冊；022.技術(shù)下沉：開發(fā)“糖尿病認知篩查”微信小程序，內(nèi)置MoCA量表自動計分、風險分層功能，基層醫(yī)師可遠程上傳數(shù)據(jù)，省級專家提供解讀；033.雙向轉(zhuǎn)診：基層篩查出的MCI/癡呆患者，通過綠色通道轉(zhuǎn)診至上級醫(yī)院；上級醫(yī)院定期到基層坐診，指導(dǎo)疑難病例處理。0419研究局限性研究局限性11.橫斷面設(shè)計的因果推斷限制：DETECT研究為橫斷面研究，雖明確了DRCI的危險因素，但無法確定因果關(guān)系，需前瞻性隊列進一步驗證；22.生物標志物的檢測局限性：僅檢測了血清NfL、S100β等標志物，未納入腦脊液β-淀粉樣蛋白、tau蛋白等金標準指標，未來需結(jié)合影像學(xué)（如fMRI、PET）評估；33.人群代表性不足：研究對象主要為三級醫(yī)院就診患者，未涵蓋社區(qū)及農(nóng)村人群，可能存在選擇偏倚；44.