纖維化疾病中氧化應(yīng)激與纖維化關(guān)系演講人04/氧化應(yīng)激驅(qū)動(dòng)纖維化的核心機(jī)制03/氧化應(yīng)激的生物學(xué)基礎(chǔ)：從分子到病理02/引言：纖維化疾病與氧化應(yīng)激的邂逅01/纖維化疾病中氧化應(yīng)激與纖維化關(guān)系06/不同纖維化疾病中氧化應(yīng)激與纖維化的具體表現(xiàn)05/氧化應(yīng)激與纖維化的惡性循環(huán)：從“啟動(dòng)”到“進(jìn)展”08/總結(jié)與展望：氧化應(yīng)激——纖維化防治的“雙刃劍”07/靶向氧化應(yīng)激的抗纖維化治療策略：從實(shí)驗(yàn)室到臨床目錄01纖維化疾病中氧化應(yīng)激與纖維化關(guān)系02引言：纖維化疾病與氧化應(yīng)激的邂逅引言：纖維化疾病與氧化應(yīng)激的邂逅纖維化是一種以細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過度沉積和組織結(jié)構(gòu)破壞為特征的病理過程，可發(fā)生于肝、肺、腎、心等多個(gè)器官，最終導(dǎo)致器官功能衰竭和死亡。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年因纖維化相關(guān)疾病死亡的人數(shù)超過千萬，其已成為威脅人類健康的重大公共衛(wèi)生問題。在纖維化發(fā)病機(jī)制的研究中，氧化應(yīng)激作為關(guān)鍵的“啟動(dòng)者”和“放大器”，與纖維化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本文將從氧化應(yīng)激的生物學(xué)基礎(chǔ)、其在纖維化中的作用機(jī)制、與纖維化的惡性循環(huán)、不同纖維化疾病中的具體表現(xiàn)及靶向治療策略等方面，系統(tǒng)闡述氧化應(yīng)激與纖維化的復(fù)雜關(guān)系，為臨床診療和藥物研發(fā)提供理論依據(jù)。03氧化應(yīng)激的生物學(xué)基礎(chǔ)：從分子到病理1氧化應(yīng)激的定義與核心分子氧化應(yīng)激是指機(jī)體內(nèi)活性氧（ROS）與活性氮（RNS）的產(chǎn)生超過抗氧化系統(tǒng)的清除能力，導(dǎo)致氧化還原平衡被打破，進(jìn)而引發(fā)生物大分子損傷和細(xì)胞功能紊亂的病理狀態(tài)。ROS主要包括超氧陰離子（O??）、羥自由基（OH）、過氧化氫（H?O?）等，RNS則以一氧化氮（NO）、過氧亞硝酸鹽（ONOO?）為代表。這些分子在生理狀態(tài)下作為信號(hào)分子參與細(xì)胞增殖、分化和免疫應(yīng)答，但過量時(shí)則通過氧化脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA，觸發(fā)級(jí)聯(lián)損傷反應(yīng)。2氧化應(yīng)激的來源2.1內(nèi)源性來源-線粒體電子傳遞鏈泄漏：線粒體是細(xì)胞能量代謝的核心場(chǎng)所，其呼吸鏈復(fù)合物（如復(fù)合物Ⅰ和Ⅲ）在電子傳遞過程中約1%-2%的氧氣會(huì)泄漏形成O??，這是生理狀態(tài)下ROS的主要來源。在病理狀態(tài)下（如缺氧、炎癥），線粒體功能紊亂，ROS產(chǎn)生量可增加10-100倍。01-NADPH氧化酶（NOX）系統(tǒng)：NOX酶家族（包括NOX1-5、DUOX1/2）是催化“呼吸爆發(fā)”的關(guān)鍵酶，通過催化NADPH氧化生成O??，在免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）中發(fā)揮殺菌作用，但在駐留細(xì)胞（如肝星狀細(xì)胞、成纖維細(xì)胞）中則參與組織損傷和纖維化。02-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：錯(cuò)誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蓄積時(shí)，可通過激活蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）和肌醇需求酶1α（IRE1α）通路，促進(jìn)NADPH氧化酶激活和ROS產(chǎn)生，形成“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激-氧化應(yīng)激”正反饋。032氧化應(yīng)激的來源2.1內(nèi)源性來源-其他酶源：黃嘌呤氧化酶（XO）、一氧化氮合酶（NOS）在底物（如L-精氨酸）不足時(shí)，可催化生成O??和ONOO?，進(jìn)一步加劇氧化損傷。2氧化應(yīng)激的來源2.2外源性來源環(huán)境毒素（如二氧化硅、石棉）、藥物（如對(duì)乙酰氨基酚、博來霉素）、酒精、吸煙及電離輻射等可直接或間接誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生。例如，二氧化硅被肺巨噬細(xì)胞吞噬后，溶酶體破裂導(dǎo)致NADPH氧化酶激活，釋放大量ROS，啟動(dòng)肺纖維化進(jìn)程。3抗氧化防御系統(tǒng)機(jī)體通過酶性和非酶性抗氧化系統(tǒng)維持氧化還原平衡。酶性抗氧化系統(tǒng)包括超氧化物歧化酶（SOD，將O??轉(zhuǎn)化為H?O?）、過氧化氫酶（CAT，分解H?O?為H?O和O?）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx，以谷胱甘肽（GSH）為還原劑清除H?O?和脂質(zhì)過氧化物）；非酶性系統(tǒng)包括GSH、維生素（C、E）、輔酶Q10及尿酸等。在纖維化組織中，抗氧化酶活性常被抑制（如SOD2基因沉默、GPx表達(dá)下調(diào)），GSH耗竭，導(dǎo)致ROS清除能力顯著下降。04氧化應(yīng)激驅(qū)動(dòng)纖維化的核心機(jī)制氧化應(yīng)激驅(qū)動(dòng)纖維化的核心機(jī)制氧化應(yīng)激并非纖維化的“旁觀者”，而是通過激活關(guān)鍵信號(hào)通路、誘導(dǎo)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、調(diào)控ECM代謝等多維度參與纖維化發(fā)生。以下從分子、細(xì)胞、組織層面系統(tǒng)闡述其作用機(jī)制。1激活促纖維化信號(hào)通路1.1TGF-β/Smad通路轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）是已知最強(qiáng)的促纖維化細(xì)胞因子，其信號(hào)通路激活是纖維化的“中心環(huán)節(jié)”。氧化應(yīng)激通過多種方式增強(qiáng)TGF-β信號(hào)：-促進(jìn)TGF-β活化：ROS可激活基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和整合素，使?jié)摲蚑GF-β（LAP-TGF-β）從ECM中釋放并活化。例如，H?O?通過誘導(dǎo)整合素αvβ6表達(dá)，促進(jìn)LAP-TGF-β與整合素結(jié)合，進(jìn)而激活TGF-β。-增強(qiáng)Smad信號(hào)：ROS可抑制Smad7（TGF-β信號(hào)抑制性蛋白）的表達(dá)，同時(shí)通過氧化還原敏感的絲氨酸/蘇氨酸激酶（如MAPK、Akt）促進(jìn)Smad2/3磷酸化，形成p-Smad2/3-Smad4復(fù)合物，轉(zhuǎn)入核內(nèi)激活纖維化相關(guān)基因（如Ⅰ型膠原、α-SMA）。1激活促纖維化信號(hào)通路1.2MAPK通路絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）包括ERK1/2、JNK、p38三條亞通路，均受ROS調(diào)控。ROS通過激活生長因子受體（如PDGFR、EGFR）或直接氧化MAPK激酶（MKK），促進(jìn)MAPK磷酸化，進(jìn)而激活下游轉(zhuǎn)錄因子（如c-Fos、c-Jun），調(diào)控成纖維細(xì)胞增殖、分化和ECM合成。例如，在肝纖維化中，ROS通過激活p38MAPK促進(jìn)肝星狀細(xì)胞（HSC）轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞（MFs），增強(qiáng)其膠原分泌能力。1激活促纖維化信號(hào)通路1.3NF-κB通路核因子κB（NF-κB）是炎癥反應(yīng)的核心調(diào)控因子，其活化與氧化應(yīng)激密切相關(guān)。ROS可激活I(lǐng)κB激酶（IKK），使IκBα磷酸化并降解，釋放NF-κB二聚體（如p50/p65），轉(zhuǎn)入核內(nèi)誘導(dǎo)促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）和趨化因子（如MCP-1）的表達(dá)，募集炎癥細(xì)胞至損傷部位，間接促進(jìn)纖維化。此外，NF-κB還可直接上調(diào)TGF-β和CTGF（結(jié)締組織生長因子）的表達(dá)，形成“炎癥-纖維化”級(jí)聯(lián)反應(yīng)。1激活促纖維化信號(hào)通路1.4其他通路-Wnt/β-catenin通路：ROS可通過抑制GSK-3β活性，穩(wěn)定β-catenin，促進(jìn)其入核激活靶基因（如c-Myc、cyclinD1），驅(qū)動(dòng)HSC和成纖維細(xì)胞增殖。-HIF-1α通路：缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）在缺氧條件下穩(wěn)定，但ROS可通過抑制脯氨酰羥化酶（PHD）活性，在常氧狀態(tài)下穩(wěn)定HIF-1α，上調(diào)VEGF、TGF-β等促纖維化因子。2誘導(dǎo)駐留細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化纖維化的核心特征是駐留成纖維細(xì)胞（如肝HSC、肺成纖維細(xì)胞、腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞）被激活，轉(zhuǎn)化為具有增殖、遷移和ECM分泌能力的肌成纖維細(xì)胞（MFs）。氧化應(yīng)激是這一轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵啟動(dòng)因素。2誘導(dǎo)駐留細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化2.1肝星狀細(xì)胞（HSC）激活靜息態(tài)HSC富含維生素A，位于Disse間隙，主要功能為維生素A儲(chǔ)存和ECM降解。在肝損傷（如酒精、病毒感染）中，ROS通過激活TGF-β/Smad、MAPK等通路，誘導(dǎo)HSC表達(dá)α-SMA（肌成纖維細(xì)胞標(biāo)志物），轉(zhuǎn)化為MFs，并大量合成Ⅰ、Ⅲ型膠原、纖連蛋白等ECM成分。此外，ROS還可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)HSC凋亡，釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），進(jìn)一步激活鄰近細(xì)胞，形成“瀑布式”放大效應(yīng)。2誘導(dǎo)駐留細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化2.2肺成纖維細(xì)胞與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）在肺纖維化中，ROS可直接激活肺成纖維細(xì)胞，或通過損傷肺泡上皮細(xì)胞誘導(dǎo)EMT——上皮細(xì)胞失去極性，轉(zhuǎn)化為間質(zhì)表型（表達(dá)vimentin、N-cadherin），獲得遷移和ECM分泌能力。例如，博來霉素誘導(dǎo)的肺損傷中，H?O?通過激活TGF-β/Smad和Snail（EMT關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子），促進(jìn)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，加劇ECM沉積。2誘導(dǎo)駐留細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化2.3腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（EMT）在糖尿病腎病、腎缺血再灌注損傷中，ROS通過激活NF-κB和MAPK通路，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)α-SMA、fibronectin，轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞，參與腎間質(zhì)纖維化。值得注意的是，這一過程可被抗氧化劑（如NAC）部分逆轉(zhuǎn)，提示氧化應(yīng)激的靶向干預(yù)潛力。3破壞ECM合成與降解平衡纖維化的本質(zhì)是ECM合成與降解失衡，表現(xiàn)為ECM過度沉積。氧化應(yīng)激通過促進(jìn)ECM合成并抑制其降解，加劇這一失衡。3破壞ECM合成與降解平衡3.1促進(jìn)ECM合成ROS通過激活TGF-β/Smad、NF-κB等通路，上調(diào)ECM合成基因（如COL1A1、COL3A1、FN1）的表達(dá)。例如，在皮膚纖維化中，ROS通過激活p38MAPK促進(jìn)成纖維細(xì)胞分泌Ⅰ型膠原，導(dǎo)致瘢痕形成過度。3破壞ECM合成與降解平衡3.2抑制ECM降解ECM的降解依賴于基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）的平衡。ROS可通過多種方式抑制MMPs活性：01-直接氧化：ROS可氧化MMPs的活性中心半胱氨酸殘基，使其失活；02-誘導(dǎo)TIMPs表達(dá)：ROS通過激活NF-κB上調(diào)TIMPs（如TIMP-1、TIMP-2）的表達(dá)，抑制MMPs對(duì)ECM的降解；03-誘導(dǎo)MMPs內(nèi)吞降解：ROS可促進(jìn)MMPs與細(xì)胞膜受體結(jié)合，通過內(nèi)吞溶酶體途徑降解。04在肝纖維化中，TIMP-1/MMP-1比值升高是ECM沉積的重要標(biāo)志，而抗氧化治療可顯著降低該比值，促進(jìn)ECM降解。054誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與異常修復(fù)氧化應(yīng)激可通過線粒體途徑、死亡受體途徑誘導(dǎo)實(shí)質(zhì)細(xì)胞（如肝細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞）凋亡，破壞組織結(jié)構(gòu)完整性。凋亡細(xì)胞釋放的細(xì)胞內(nèi)容物（如DNA、ATP）可作為DAMPs，激活模式識(shí)別受體（如TLRs），招募炎癥細(xì)胞，進(jìn)一步釋放ROS和促纖維化因子，形成“損傷-凋亡-炎癥-纖維化”的惡性循環(huán)。此外，氧化應(yīng)激還可通過抑制自噬（細(xì)胞內(nèi)“清潔”機(jī)制）導(dǎo)致?lián)p傷細(xì)胞和蛋白聚積加劇。例如，在肺纖維化中，自噬功能受損導(dǎo)致線粒體ROS積累，促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化；而自噬激動(dòng)劑（如雷帕霉素）可減輕纖維化，提示自噬與氧化應(yīng)激-纖維化軸的交叉調(diào)控。05氧化應(yīng)激與纖維化的惡性循環(huán)：從“啟動(dòng)”到“進(jìn)展”氧化應(yīng)激與纖維化的惡性循環(huán)：從“啟動(dòng)”到“進(jìn)展”纖維化一旦形成，氧化應(yīng)激與纖維化進(jìn)程會(huì)形成相互促進(jìn)的惡性循環(huán)，導(dǎo)致疾病持續(xù)進(jìn)展和難以逆轉(zhuǎn)。這一循環(huán)可概括為“氧化應(yīng)激→細(xì)胞損傷→纖維化→氧化應(yīng)激加重”。1纖維化組織微環(huán)境加劇氧化應(yīng)激-ECM沉積導(dǎo)致缺氧：纖維化組織中ECM過度沉積，壓迫微血管，導(dǎo)致組織缺氧。缺氧可通過線粒體電子傳遞鏈泄漏和HIF-1α激活，誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生。例如，在肝纖維化中，假小葉形成導(dǎo)致肝竇血流受阻，肝細(xì)胞缺氧，ROS生成增加，進(jìn)一步損傷肝細(xì)胞并激活HSC。-活化成纖維細(xì)胞自身產(chǎn)生ROS：肌成纖維細(xì)胞是纖維化ECM的主要來源，其高代謝狀態(tài)（如線粒體增殖、糖酵解增強(qiáng)）導(dǎo)致ROS產(chǎn)生增多。此外，NOX4在肌成纖維細(xì)胞中高表達(dá)，是持續(xù)ROS生成的重要來源。-抗氧化系統(tǒng)耗竭：纖維化組織中，抗氧化酶（如SOD、GPx）活性下降，GSH耗竭，而ROS清除的關(guān)鍵分子（如硫氧還蛋白）表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致抗氧化防御系統(tǒng)功能衰竭。2氧化應(yīng)激進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)纖維化進(jìn)展在惡性循環(huán)中，氧化應(yīng)激通過以下方式促進(jìn)纖維化進(jìn)展：-持續(xù)激活促纖維化信號(hào)通路：如前所述，ROS可長期激活TGF-β/Smad、NF-κB等通路，維持肌成纖維細(xì)胞活性和ECM合成；-誘導(dǎo)上皮/內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化：ROS通過氧化細(xì)胞膜脂質(zhì)和DNA，破壞上皮/內(nèi)皮細(xì)胞屏障，促進(jìn)EMT/EndMT（內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化），增加肌成纖維細(xì)胞來源；-促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤：氧化應(yīng)激通過趨化因子（如MCP-1、IL-8）釋放，募集單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，這些細(xì)胞通過呼吸爆發(fā)釋放更多ROS，形成“炎癥風(fēng)暴”，加劇組織損傷和纖維化。2氧化應(yīng)激進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)纖維化進(jìn)展以肝纖維化為例，酒精代謝產(chǎn)生的乙醛和ROS可激活HSC，HSC活化后分泌ECM形成纖維間隔，間隔壓迫肝竇導(dǎo)致肝細(xì)胞缺氧，缺氧進(jìn)一步誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，激活更多HSC，形成“HSC激活-纖維化-缺氧-ROS增多-HSC再激活”的循環(huán)，最終導(dǎo)致肝硬化。06不同纖維化疾病中氧化應(yīng)激與纖維化的具體表現(xiàn)不同纖維化疾病中氧化應(yīng)激與纖維化的具體表現(xiàn)氧化應(yīng)激與纖維化的關(guān)系具有器官特異性，不同纖維化疾病中氧化應(yīng)激的來源、關(guān)鍵分子和干預(yù)靶點(diǎn)存在差異。以下以肝、肺、腎纖維化為代表進(jìn)行闡述。1肝纖維化：酒精與代謝性肝病的雙重打擊1.1酒精性肝?。ˋLD）酒精在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)乙醇脫氫酶（ADH）和細(xì)胞色素P4502E1（CYP2E1）代謝，產(chǎn)生大量ROS（如OH）。CYP2E1是酒精誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生的主要酶源，其表達(dá)量與酒精攝入量呈正相關(guān)。此外，酒精代謝消耗NAD+，抑制線粒體脂肪酸β氧化，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化（如MDA、4-HNE生成），激活HSC。臨床研究表明，ALD患者血清中8-OHdG（DNA氧化損傷標(biāo)志物）和MDA水平顯著升高，且與肝纖維化分期呈正相關(guān)。1肝纖維化：酒精與代謝性肝病的雙重打擊1.2非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，其纖維化進(jìn)程與氧化應(yīng)激密切相關(guān)。脂質(zhì)過氧化是NAFLD的核心環(huán)節(jié)：游離脂肪酸（FFA）在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積，通過線粒體β氧化和CYP2E1產(chǎn)生ROS，氧化不飽和脂肪酸生成脂質(zhì)過氧化物（如4-HNE），后者通過激活JNK和NF-κB通路，誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡和HSC激活。此外，NAFLD患者常伴有胰島素抵抗，高胰島素血癥可通過激活PI3K/Akt通路增加ROS產(chǎn)生，進(jìn)一步促進(jìn)纖維化。2肺纖維化：特發(fā)性肺纖維化（IPF）的氧化應(yīng)激“風(fēng)暴”IPF是原因不明的進(jìn)行性肺纖維化，其病理特征為肺泡上皮損傷、成纖維灶形成和ECM過度沉積。氧化應(yīng)激在IPF發(fā)病中起關(guān)鍵作用：-環(huán)境毒素誘導(dǎo)ROS：IPF患者常暴露于香煙煙霧、金屬粉塵等環(huán)境毒素，這些物質(zhì)可直接激活肺泡巨噬細(xì)胞NOX2，釋放大量ROS；-肺泡上皮細(xì)胞損傷：ROS通過氧化肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的表面蛋白（如aquaporin-5），破壞細(xì)胞屏障，誘導(dǎo)EMT；-成纖維灶中ROS持續(xù)產(chǎn)生：IPF肺組織中的成纖維灶中，NOX4表達(dá)顯著升高，通過產(chǎn)生H?O?激活TGF-β/Smad通路，維持肌成纖維細(xì)胞活性。臨床研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者支氣管肺泡灌洗液（BALF）中H?O?和8-異前列腺素（脂質(zhì)過氧化標(biāo)志物）水平顯著高于健康人，且與疾病進(jìn)展速度相關(guān)。2肺纖維化：特發(fā)性肺纖維化（IPF）的氧化應(yīng)激“風(fēng)暴”5.3腎纖維化：糖尿病腎病（DN）的氧化應(yīng)激-炎癥-纖維化軸DN是糖尿病的主要微血管并發(fā)癥，其腎纖維化與氧化應(yīng)激密切相關(guān)：-高血糖誘導(dǎo)線粒體ROS：高血糖通過增加線粒體電子傳遞鏈泄漏，導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞和足細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生增多；-多元醇通路激活：高血糖激活醛糖還原酶，將葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，消耗NADPH，減少GSH合成，削弱抗氧化能力；-晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）積累：AGEs與其受體（RAGE）結(jié)合，激活NADPH氧化酶，產(chǎn)生ROS，進(jìn)而激活TGF-β和NF-κB通路，促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞ECM合成和腎小管間質(zhì)纖維化。研究表明，DN患者腎組織中SOD活性降低，MDA水平升高，且與腎小球硬化指數(shù)和間質(zhì)纖維化程度呈正相關(guān)。07靶向氧化應(yīng)激的抗纖維化治療策略：從實(shí)驗(yàn)室到臨床靶向氧化應(yīng)激的抗纖維化治療策略：從實(shí)驗(yàn)室到臨床基于氧化應(yīng)激在纖維化中的核心作用，靶向氧化應(yīng)激已成為抗纖維化藥物研發(fā)的重要方向。目前的治療策略主要包括直接抗氧化、增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化、抑制ROS產(chǎn)生及聯(lián)合抗纖維化治療等。1直接抗氧化劑：清除過量ROS1.1N-乙酰半胱氨酸（NAC）NAC是GSH的前體，可通過補(bǔ)充GSH直接清除ROS，還可通過提供巰基(-SH)還原氧化型蛋白質(zhì)。臨床研究表明，NAC可改善酒精性肝纖維化和IPF患者的肺功能，但其療效在晚期纖維化中有限，可能與生物利用度低、靶向性差有關(guān)。1直接抗氧化劑：清除過量ROS1.2褪黑素（Melatonin）褪黑素是高效脂溶性抗氧化劑，可清除OH、O??等多種ROS，并激活SOD、GPx等抗氧化酶。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，褪黑素顯著減輕肝、肺、腎纖維化，其機(jī)制包括抑制NOX4表達(dá)、減少線粒體ROS產(chǎn)生及抑制TGF-β/Smad通路。目前已進(jìn)入部分臨床試驗(yàn)階段（如NCT04034858，評(píng)估褪黑素治療IPF的安全性和有效性）。1直接抗氧化劑：清除過量ROS1.3SOD模擬物如錳卟啉（MnTBAP）、銅鋅超氧化物歧化酶（CuZnSOD），可模擬SOD催化O??歧化，具有靶向性強(qiáng)、半衰期長的特點(diǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，MnTBAP可減輕博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨遞送效率低、潛在毒性等挑戰(zhàn)。2增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)：激活Nrf2通路核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）是抗氧化反應(yīng)元件（ARE）的關(guān)鍵調(diào)控因子，其激活可上調(diào)HO-1、NQO1、GCLC（GSH合成限速酶）等抗氧化基因表達(dá)。Nrf2激動(dòng)劑如：01-bardoxolonemethyl：可激活Nrf2，在早期臨床試驗(yàn)中改善糖尿病腎病患者的腎小球?yàn)V過率（GFR），但因水腫等不良反應(yīng)被限制用于非透析患者；02-dimethylfumarate（DMF）：用于治療多發(fā)性硬化，可通過Nrf2激活增強(qiáng)抗氧化能力，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示其可減輕肝纖維化，臨床研究正在開展中（NCT04433926）。033抑制ROS產(chǎn)生：靶向NOX和線粒體3.1NOX抑制劑如GKT137831（NOX1/4抑制劑）、apocynin（NOX通用抑制劑），可減少組織ROS產(chǎn)生。在肝纖維化動(dòng)物模型中，GKT137831通過抑制HSC中NOX4表達(dá)，顯著減少膠原沉積；在肺纖維化中，其可減輕成纖維灶形成，目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02059136）。3抑制ROS產(chǎn)生：靶向NOX和線粒體3.2線粒體靶向抗氧化劑如MitoQ（線粒體靶向的輔酶Q10衍生物）、SS-31（Elamipretide），可富集于線粒體基質(zhì)，清除線粒體來源的ROS。SS-31通過穩(wěn)定線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ，減少電子泄漏，在心肌纖維化和糖尿病腎病動(dòng)物模型中顯示療效，目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)（如NCT03310778，評(píng)估SS-31治療糖尿病腎病的安全性和有效性）。4聯(lián)合抗纖維化治療：協(xié)同增效單一抗氧化劑在晚期纖維化中療效有限，聯(lián)合抗纖維化藥物（如吡非尼酮、尼達(dá)尼布）可能成為突破方向。例如：-NAC+吡非尼酮：NAC可清除吡非尼酮代謝產(chǎn)生的ROS，減輕其氧化損傷；吡非尼酮通過抑制TGF-β信號(hào)減少ECM合成，兩者協(xié)同抗纖維化。臨床前研究顯示，該聯(lián)合方案可顯著改善IPF小鼠的肺功能和生存率；-GKT137831+尼達(dá)尼布：GKT137831抑制NOX4減少ROS，尼達(dá)尼布抑制PDGFR、VEGFR等酪氨酸激酶抑制成纖維細(xì)胞增殖，兩者聯(lián)合可從“氧化損傷”和“細(xì)胞增殖”雙靶點(diǎn)阻斷纖維化。5挑戰(zhàn)與展望盡管靶向氧