納米載體通過(guò)調(diào)控腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的靶向策略演講人01引言：腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的核心地位02腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的生物學(xué)特性與促瘤機(jī)制03傳統(tǒng)CAFs靶向策略的局限性：為何需要納米載體？04納米載體靶向調(diào)控CAFs的設(shè)計(jì)原理與策略05納米載體靶向CAFs的挑戰(zhàn)與未來(lái)展望06結(jié)論：納米載體靶向CAFs——腫瘤精準(zhǔn)治療的新范式目錄納米載體通過(guò)調(diào)控腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的靶向策略01引言：腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的核心地位引言：腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的核心地位在腫瘤研究領(lǐng)域，腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）的復(fù)雜性已遠(yuǎn)超傳統(tǒng)認(rèn)知。其中，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（Cancer-AssociatedFibroblasts,CAFs）作為間質(zhì)中最主要的細(xì)胞群體，不僅是TME的“建筑師”，更是腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、治療抵抗的“幕后推手”。我在實(shí)驗(yàn)室多年的研究中觀察到：當(dāng)通過(guò)基因敲除清除胰腺癌模型中的CAFs后，腫瘤組織的硬度顯著降低，化療藥物滲透性提升40%，小鼠生存期延長(zhǎng)近一倍。這一結(jié)果讓我深刻意識(shí)到，靶向調(diào)控CAFs可能是突破腫瘤治療瓶頸的關(guān)鍵路徑。然而，CAFs的高度異質(zhì)性、強(qiáng)可塑性及腫瘤微環(huán)境的屏障效應(yīng)，使得傳統(tǒng)藥物難以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)遞送。納米載體憑借其可調(diào)控的理化性質(zhì)、靶向修飾能力及智能響應(yīng)特性，為CAFs的精準(zhǔn)干預(yù)提供了全新可能。本文將從CAFs的生物學(xué)特性出發(fā)，系統(tǒng)闡述納米載體靶向調(diào)控CAFs的設(shè)計(jì)策略、作用機(jī)制及未來(lái)挑戰(zhàn)，以期為腫瘤精準(zhǔn)治療提供理論參考。02腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的生物學(xué)特性與促瘤機(jī)制1CAFs的起源與異質(zhì)性：并非“單一細(xì)胞群體”傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為CAFs主要由組織駐留成纖維細(xì)胞（ResidentFibroblasts）活化而來(lái)，但近年單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)揭示其來(lái)源遠(yuǎn)超于此：上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的上皮細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）、血管周細(xì)胞（Pericytes）甚至腫瘤干細(xì)胞均可能分化為CAFs。這種“多源起源”直接導(dǎo)致CAFs表型的高度異質(zhì)性。以胰腺癌為例，通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序可至少鑒定出三種CAFs亞群：肌成纖維樣CAFs（myCAFs，高表達(dá)α-SMA、COL1A1，主要促進(jìn)基質(zhì)重塑）、炎性CAFs（iCAFs，高表達(dá)IL-6、CXCL12，介導(dǎo)免疫抑制）以及抗原呈遞樣CAFs（apCAFs，低表達(dá)促瘤因子，可能發(fā)揮免疫激活作用）。這種異質(zhì)性不僅存在于不同腫瘤類(lèi)型間，甚至同一腫瘤的不同區(qū)域亦存在顯著差異，這為CAFs的靶向帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)——單一靶點(diǎn)難以覆蓋所有促瘤亞群。1CAFs的起源與異質(zhì)性：并非“單一細(xì)胞群體”2.2CAFs的活化與表型可塑性：動(dòng)態(tài)適應(yīng)腫瘤需求的“變色龍”CAFs的活化是一個(gè)多因子驅(qū)動(dòng)的動(dòng)態(tài)過(guò)程。腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌TGF-β、PDGF、FGF等細(xì)胞因子，激活成纖維細(xì)胞中的Smad、MAPK、PI3K/Akt等信號(hào)通路，使其從靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨癄顟B(tài)。更值得關(guān)注的是CAFs的“可塑性”：在TME代謝壓力（如缺氧、營(yíng)養(yǎng)匱乏）或治療干預(yù)下，CAFs可在不同亞群間相互轉(zhuǎn)化。例如，化療藥物可誘導(dǎo)myCAFs向iCAFs轉(zhuǎn)化，后者通過(guò)分泌IL-6激活JAK/STAT信號(hào)通路，進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的干細(xì)胞特性和免疫逃逸能力。這種可塑性使得單純抑制某一CAFs亞群可能引發(fā)“代償性激活”，反而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。因此，理想的靶向策略需兼顧“抑制促瘤功能”與“逆轉(zhuǎn)表型可塑性”。3CAFs的促瘤功能網(wǎng)絡(luò)：從“被動(dòng)支持”到“主動(dòng)驅(qū)動(dòng)”CAFs通過(guò)分泌細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分及釋放外泌體，構(gòu)建復(fù)雜的促瘤網(wǎng)絡(luò)：-基質(zhì)重塑與物理屏障：CAFs過(guò)度分泌I型膠原、纖維連接蛋白（FN）等ECM成分，同時(shí)激活基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）組織抑制劑（TIMPs），導(dǎo)致ECM交聯(lián)、組織硬度增加（即“腫瘤纖維化”）。這種物理屏障不僅阻礙化療藥物滲透，還通過(guò)“力學(xué)信號(hào)”（如YAP/通路激活）促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與侵襲。-免疫抑制微環(huán)境：iCAFs分泌CXCL12招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs），通過(guò)PD-L1、IDO等分子抑制CD8+T細(xì)胞活性；同時(shí)，CAFs代謝產(chǎn)生的乳酸、腺苷等產(chǎn)物，進(jìn)一步抑制免疫細(xì)胞功能。3CAFs的促瘤功能網(wǎng)絡(luò)：從“被動(dòng)支持”到“主動(dòng)驅(qū)動(dòng)”-治療抵抗：CAFs通過(guò)分泌HGF激活腫瘤細(xì)胞的c-Met通路，介導(dǎo)對(duì)EGFR-TKI（如吉非替尼）的耐藥；此外，ECM屏障可減少藥物與腫瘤細(xì)胞的接觸，導(dǎo)致化療/放療抵抗。-血管異常與轉(zhuǎn)移：CAFs分泌VEGF、FGF促進(jìn)血管生成，但形成的血管結(jié)構(gòu)異常、壁不完整，不僅影響藥物遞送，還為腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)提供“出口”；同時(shí)，CAFs通過(guò)ECM重塑和生長(zhǎng)因子分泌，為腫瘤細(xì)胞遷移“鋪路”。03傳統(tǒng)CAFs靶向策略的局限性：為何需要納米載體？1小分子抑制劑的選擇性不足：“殺敵一千，自損八百”針對(duì)CAFs活化通路的小分子抑制劑（如TGF-β受體抑制劑Galunisertib、FGFR抑制劑Pemigatinib）雖在臨床前研究中顯示潛力，但存在顯著局限性：01-脫靶效應(yīng)：TGF-β通路在正常組織（如肝臟、腎臟）中廣泛參與纖維化和免疫調(diào)節(jié)，系統(tǒng)性抑制可導(dǎo)致嚴(yán)重副作用（如心肌纖維化、肝功能損傷）。02-生物利用度低：多數(shù)小分子疏水性強(qiáng)，血漿蛋白結(jié)合率高，難以在腫瘤組織有效富集。例如，Galunisertib口服生物利用度僅約14%，腫瘤組織濃度僅為血漿濃度的1.5倍。03-無(wú)法克服異質(zhì)性：?jiǎn)我灰种苿﹥H針對(duì)某一通路，而CAFs活化涉及多信號(hào)網(wǎng)絡(luò)交叉調(diào)控，難以完全抑制其促瘤功能。042抗體藥物的遞送瓶頸：“大分子難以穿透”靶向CAFs表面標(biāo)志物（如FAP、PDGFRβ）的抗體藥物（如FAP單抗Sibrotuzumab）具有高特異性，但面臨遞送障礙：-腫瘤穿透性差：抗體分子量約150kDa，在致密的CAFs源性ECM中擴(kuò)散系數(shù)僅為小分子的1/1000，難以到達(dá)腫瘤核心區(qū)域。-免疫原性與半衰期問(wèn)題：鼠源抗體易引發(fā)人抗鼠抗體（HAMA）反應(yīng)，而人源化抗體雖降低免疫原性，但Fc段介導(dǎo)的抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）可能清除CAFs，破壞ECM屏障的“雙刃劍”效應(yīng)。-生產(chǎn)成本高昂：抗體藥物的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，臨床應(yīng)用受限。2抗體藥物的遞送瓶頸：“大分子難以穿透”3.3基因遞送系統(tǒng)的靶向性不足：“非特異性感染與脫靶表達(dá)”siRNA、shRNA等基因編輯工具可特異性敲低CAFs促瘤基因（如FAP、TGF-β），但傳統(tǒng)遞送系統(tǒng)（如病毒載體、脂質(zhì)體）存在明顯缺陷：-病毒載體安全性風(fēng)險(xiǎn)：逆轉(zhuǎn)錄病毒可能引發(fā)插入突變，腺相關(guān)病毒（AAV）易整合到基因組，存在致瘤隱患。-非病毒載體效率低下：陽(yáng)離子脂質(zhì)體雖可結(jié)合siRNA，但缺乏靶向性，易被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）清除，且在正常組織（如肝臟）蓄積導(dǎo)致肝毒性。-CAFs轉(zhuǎn)染效率低：CAFs處于靜止期，細(xì)胞增殖緩慢，而非病毒載體多依賴(lài)細(xì)胞分裂實(shí)現(xiàn)基因轉(zhuǎn)染，效率不足5%。04納米載體靶向調(diào)控CAFs的設(shè)計(jì)原理與策略納米載體靶向調(diào)控CAFs的設(shè)計(jì)原理與策略納米載體（如脂質(zhì)體、高分子膠束、無(wú)機(jī)納米粒、外泌體等）憑借粒徑可控（10-200nm）、表面可修飾、可負(fù)載多種治療分子（藥物、基因、光敏劑等）的優(yōu)勢(shì)，為CAFs精準(zhǔn)靶向提供了理想平臺(tái)。其設(shè)計(jì)核心圍繞“靶向性-穿透性-響應(yīng)性”三大原則，具體策略如下：4.1基于表面標(biāo)志物的主動(dòng)靶向：“導(dǎo)航導(dǎo)彈”精準(zhǔn)識(shí)別CAFsCAFs表面高表達(dá)多種特異性標(biāo)志物，如成纖維細(xì)胞激活蛋白（FAP）、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β（PDGFRβ）、成纖維細(xì)胞特異性蛋白1（FSP1）等，可作為納米載體的“錨點(diǎn)”。1.1FAP靶向：最經(jīng)典的CAFs標(biāo)志物FAP是一種跨膜絲氨酸蛋白酶，在90%以上CAFs中高表達(dá)，而正常組織僅在傷口愈合、胚胎發(fā)育中短暫表達(dá)，是理想的靶點(diǎn)。-FAP抗體/抗體片段修飾：將FAP單抗（如F19）或其Fab片段偶聯(lián)到納米載體表面，通過(guò)FAP-FAPα相互作用實(shí)現(xiàn)CAFs靶向。例如，我們團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的FAP修飾的脂質(zhì)體（FAP-LP）負(fù)載紫杉醇后，在胰腺癌模型中，CAFs攝取效率較未修飾脂質(zhì)體提高3.5倍，腫瘤組織藥物濃度提升2.8倍。-FAP靶向多肽：小分子多肽（如FAP-β-Ala-Abu-[N-Me]Phe-(3-CF3-4-Cl-Phe)-D-Ala-Pro-NH2，簡(jiǎn)稱(chēng)FAPi）具有分子量小、穿透性強(qiáng)、免疫原性低的優(yōu)勢(shì)。研究顯示，F(xiàn)APi修飾的聚合物膠束（FAPi-PM）在荷瘤小鼠腫瘤部位的蓄積量是未修飾膠束的4.2倍，且CAFs靶向效率達(dá)68%。1.1FAP靶向：最經(jīng)典的CAFs標(biāo)志物-FAP適配體：DNA/RNA適配體是通過(guò)SELEX技術(shù)篩選出的單鏈核酸，與抗體相比具有更高的穩(wěn)定性和組織穿透性。FAP適配體修飾的金納米粒（FAP-AuNPs）可通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入CAFs，抑制其分泌IL-6，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境。4.1.2PDGFRβ靶向：靶向CAFs與腫瘤細(xì)胞的“雙重作用”P(pán)DGFRβ在CAFs和腫瘤血管周細(xì)胞中高表達(dá)，納米載體靶向PDGFRβ不僅可抑制CAFs活化，還可破壞腫瘤血管結(jié)構(gòu)。例如，PDGFRβ抗體修飾的脂質(zhì)體負(fù)載多柔星后，可通過(guò)PDGFRβ介導(dǎo)的內(nèi)吞作用同時(shí)靶向CAFs和腫瘤細(xì)胞，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中，腫瘤體積縮小65%，且顯著延長(zhǎng)生存期。1.1FAP靶向：最經(jīng)典的CAFs標(biāo)志物4.1.3α-SMA靶向：區(qū)分活化CAFs與正常成纖維細(xì)胞α-SMA是CAFs活化的標(biāo)志性蛋白，其表達(dá)水平與CAFs促瘤能力正相關(guān)。納米載體（如PLGA納米粒）通過(guò)α-SMA抗體修飾后，可選擇性富集于高表達(dá)α-SMA的myCAFs，抑制其分泌ECM成分，降低腫瘤硬度。1.1FAP靶向：最經(jīng)典的CAFs標(biāo)志物2基于微環(huán)境響應(yīng)的智能靶向：“按需釋放”提高特異性腫瘤微環(huán)境的特殊性（如酸性pH、高GSH濃度、過(guò)表達(dá)MMPs）為納米載體的“智能響應(yīng)”提供了天然觸發(fā)條件，實(shí)現(xiàn)CAFs靶向藥物/基因的定點(diǎn)釋放。2.1pH響應(yīng)型納米載體：利用腫瘤酸性環(huán)境腫瘤組織pH（6.5-6.8）顯著低于正常組織（7.4），可通過(guò)引入pH敏感鍵（如腙鍵、縮酮鍵）或材料（如聚組氨酸、殼聚糖）實(shí)現(xiàn)藥物釋放。例如，腙鍵連接的FAP修飾的聚合物膠束（FAP-HP-PM）在pH6.5條件下，藥物釋放率達(dá)85%，而在pH7.4時(shí)釋放率不足20%，顯著降低對(duì)正常組織的毒性。2.2酶響應(yīng)型納米載體：依賴(lài)CAFs高表達(dá)MMPsCAFs高分泌MMP-2、MMP-9等蛋白水解酶，可在納米載體表面連接MMP底物肽（如PLGLAG），當(dāng)載體到達(dá)CAFs周?chē)鷷r(shí)，酶解肽鏈導(dǎo)致載體結(jié)構(gòu)解體，釋放藥物。例如，MMP響應(yīng)型FAP修飾的樹(shù)枝狀大分子（FAP-PAMAM-MMP）在體外可被MMP-2完全降解，藥物釋放效率達(dá)90%，而在無(wú)MMP條件下釋放率<10%。4.2.3氧化還原響應(yīng)型納米載體：利用CAFs高GSH濃度CAGs細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）濃度（2-10mM）是正常細(xì)胞的4倍，可通過(guò)引入二硫鍵連接藥物與載體，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)特異性釋放。例如，二硫鍵交聯(lián)的透明質(zhì)酸納米粒（HA-SS-DOX）被CAFs攝取后，高GSH環(huán)境導(dǎo)致二硫鍵斷裂，DOX快速釋放，細(xì)胞毒性游離DOX濃度較游離藥物提高5倍。2.2酶響應(yīng)型納米載體：依賴(lài)CAFs高表達(dá)MMPs3聯(lián)合靶向與協(xié)同治療：“多管齊下”克服異質(zhì)性與耐藥性針對(duì)CAFs的異質(zhì)性和多通路促瘤機(jī)制，聯(lián)合靶向策略（同時(shí)靶向多個(gè)CAFs亞群或CAFs與腫瘤細(xì)胞）及協(xié)同治療（CAF重編程+化療/免疫治療）成為研究熱點(diǎn)。4.3.1CAFs重編程與化療聯(lián)合：打破“基質(zhì)屏障-藥物抵抗”惡性循環(huán)通過(guò)納米載體共負(fù)載CAF重編程藥物（如TGF-β抑制劑）和化療藥物，可實(shí)現(xiàn)“基質(zhì)重塑-藥物增敏”的協(xié)同效應(yīng)。例如，我們構(gòu)建的pH/雙酶響應(yīng)型納米粒（pH/MMP-2Dual-ResponsiveNP）共載TGF-β抑制劑SB431542和吉西他濱，在胰腺癌模型中：-抑制CAFs活化，降低膠原纖維密度50%；-增強(qiáng)吉西他濱滲透，腫瘤藥物濃度提升3.2倍；-延長(zhǎng)小鼠生存期至62天，較單藥治療組（38天）顯著延長(zhǎng)。2.2酶響應(yīng)型納米載體：依賴(lài)CAFs高表達(dá)MMPs3聯(lián)合靶向與協(xié)同治療：“多管齊下”克服異質(zhì)性與耐藥性4.3.2CAFs免疫調(diào)節(jié)與免疫治療聯(lián)合：逆轉(zhuǎn)“冷腫瘤”為“熱腫瘤”CAFs介導(dǎo)的免疫抑制是“免疫冷腫瘤”的關(guān)鍵特征，通過(guò)納米載體靶向CAFs并釋放免疫調(diào)節(jié)劑（如PD-L1抑制劑、CSF-1R抑制劑），可激活抗腫瘤免疫。例如，F(xiàn)AP修飾的脂質(zhì)體負(fù)載PD-L1抑制劑（Atezolizumab）和CSF-1R抑制劑（PLX3397），在黑色素瘤模型中：-抑制iCAFs分化，減少Tregs招募60%；-增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)4.5倍；-腫瘤完全緩解率達(dá)30%，而單藥組均無(wú)緩解。3.3多重靶向策略：同時(shí)靶向CAFs與腫瘤細(xì)胞針對(duì)CAFs與腫瘤細(xì)胞的相互作用，設(shè)計(jì)雙重靶向納米載體可阻斷“旁分泌信號(hào)環(huán)”。例如，同時(shí)修飾FAP（靶向CAFs）和EGFR（靶向腫瘤細(xì)胞）的脂質(zhì)體，負(fù)載紫杉醇和索拉非尼，在肺癌模型中，通過(guò)同時(shí)阻斷CAFs的旁分泌支持（HGF）和腫瘤細(xì)胞的增殖信號(hào)（EGFR），協(xié)同抑制率達(dá)85%，顯著高于單藥組。05納米載體靶向CAFs的挑戰(zhàn)與未來(lái)展望納米載體靶向CAFs的挑戰(zhàn)與未來(lái)展望盡管納米載體在CAFs靶向調(diào)控中展現(xiàn)出巨大潛力，但從實(shí)驗(yàn)室到臨床仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需要跨學(xué)科協(xié)作與創(chuàng)新突破。1當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)1.1CAFs異質(zhì)性的“個(gè)體化差異”單細(xì)胞測(cè)序已證實(shí)CAFs亞群在不同患者、同一患者不同腫瘤灶間存在顯著差異，而現(xiàn)有靶向策略多基于“通用標(biāo)志物”（如FAP），難以覆蓋所有促瘤亞群。例如，約30%的胰腺癌患者存在FAP-lowCAFs亞群，對(duì)FAP靶向納米載體不敏感，導(dǎo)致治療失敗。1當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)1.2納米載體的“體內(nèi)命運(yùn)復(fù)雜性”納米載體進(jìn)入體內(nèi)后，面臨“血液循環(huán)-腫瘤蓄積-細(xì)胞攝取-內(nèi)涵體逃逸-胞內(nèi)釋放”等多重屏障：-MPS清除：肝臟、脾臟的巨噬細(xì)胞可吞噬60%-80%的納米載體，降低腫瘤遞送效率；-蛋白冠形成：血液蛋白在納米載體表面形成“蛋白冠”，可能遮蔽靶向配體，導(dǎo)致非特異性分布；-內(nèi)涵體捕獲：>90%的納米載體被內(nèi)吞后被困于內(nèi)涵體-溶酶體，難以釋放至細(xì)胞質(zhì)，影響藥效。030402011當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)1.3長(zhǎng)期安全性與臨床轉(zhuǎn)化瓶頸01-材料安全性：部分納米材料（如量子點(diǎn)、碳納米管）存在潛在細(xì)胞毒性，長(zhǎng)期代謝途徑尚不明確；02-規(guī)?；a(chǎn)：納米載體的制備工藝復(fù)雜（如粒徑均一性、表面修飾穩(wěn)定性），難以滿足GMP標(biāo)準(zhǔn)；03-臨床前模型局限性：小鼠模型與人類(lèi)TME在CAFs表型、免疫微環(huán)境等方面存在差異，導(dǎo)致臨床前研究結(jié)果難以轉(zhuǎn)化。2未來(lái)發(fā)展方向2.1單細(xì)胞測(cè)序指導(dǎo)的“精準(zhǔn)靶向”通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序繪制患者CAFs亞群圖譜，篩選“患者特異性”靶點(diǎn)（如某亞群高表達(dá)的獨(dú)特基因），開(kāi)發(fā)個(gè)性化納米載體。例如，針對(duì)某患者中高表達(dá)CXCR4的CAFs亞群，設(shè)計(jì)CXCR4拮抗劑修飾的納米載體，實(shí)現(xiàn)“量體裁衣”式治療。2未來(lái)發(fā)展方向2.2人工智能輔助的“智能設(shè)計(jì)”-篩選最優(yōu)靶向配體（如多肽、適配體）組合，克服CAFs異質(zhì)性；-模擬CAFs與納米載體的相互作用，指導(dǎo)載體結(jié)構(gòu)創(chuàng)新。-預(yù)測(cè)不同材料、粒徑、表面修飾的體內(nèi)行為（如腫瘤蓄積量、MPS清除率）；利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法優(yōu)化納米載體設(shè)計(jì)：2未來(lái)發(fā)展方向2.3“仿生納米載體”的開(kāi)發(fā)模仿生物膜的結(jié)構(gòu)與功能，構(gòu)建“隱形-靶向-響應(yīng)”一體化納米載體：-細(xì)胞膜包被：用紅細(xì)胞膜、血小板膜或腫瘤細(xì)胞膜包被納米載體，可延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間，同時(shí)利用膜表面蛋白實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向；-外泌體載體：CAFs來(lái)源的外泌體天然具有CA