線(xiàn)粒體代謝與腫瘤免疫微環(huán)境重塑演講人04/腫瘤免疫微環(huán)境的組成與功能特征03/線(xiàn)粒體代謝的基礎(chǔ)特征與腫瘤代謝重編程02/引言：線(xiàn)粒體代謝作為腫瘤免疫微環(huán)境重塑的核心調(diào)控者01/線(xiàn)粒體代謝與腫瘤免疫微環(huán)境重塑06/線(xiàn)粒體代謝產(chǎn)物作為信號(hào)分子重塑腫瘤免疫微環(huán)境05/線(xiàn)粒體代謝對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境中免疫細(xì)胞功能的調(diào)控機(jī)制07/靶向線(xiàn)粒體代謝重塑腫瘤免疫微環(huán)境的策略目錄01線(xiàn)粒體代謝與腫瘤免疫微環(huán)境重塑02引言：線(xiàn)粒體代謝作為腫瘤免疫微環(huán)境重塑的核心調(diào)控者引言：線(xiàn)粒體代謝作為腫瘤免疫微環(huán)境重塑的核心調(diào)控者在腫瘤生物學(xué)領(lǐng)域，我始終認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生發(fā)展絕非單一細(xì)胞惡性增殖的結(jié)果，而是腫瘤細(xì)胞與宿主免疫系統(tǒng)、微環(huán)境復(fù)雜博弈的產(chǎn)物。近年來(lái)，腫瘤免疫微環(huán)境（TumorImmuneMicroenvironment,TIME）的研究取得了突破性進(jìn)展，免疫檢查點(diǎn)抑制劑等療法通過(guò)重塑TIME顯著改善了部分患者的預(yù)后，但仍有大量患者存在原發(fā)或繼發(fā)耐藥。深入探究TIME調(diào)控的深層機(jī)制，已成為突破腫瘤免疫治療瓶頸的關(guān)鍵。在我的研究經(jīng)歷中，一個(gè)現(xiàn)象始終令我著迷：腫瘤細(xì)胞中線(xiàn)粒體的形態(tài)、功能及代謝方式，與TIME中免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)、活化及功能狀態(tài)存在驚人的相關(guān)性。線(xiàn)粒體作為細(xì)胞的“能量工廠”和“代謝樞紐”，不僅通過(guò)三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）和氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生ATP，引言：線(xiàn)粒體代謝作為腫瘤免疫微環(huán)境重塑的核心調(diào)控者更通過(guò)生成活性氧（ROS）、代謝中間產(chǎn)物（如琥珀酸、檸檬酸）及線(xiàn)粒體DNA（mtDNA）等信號(hào)分子，深刻影響免疫細(xì)胞的分化、極化及功能。例如，在肝癌臨床樣本中，我們觀察到高侵襲性腫瘤區(qū)域腫瘤細(xì)胞的線(xiàn)粒體復(fù)合物I表達(dá)顯著下調(diào)，同時(shí)伴隨髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）的浸潤(rùn)增加和CD8+T細(xì)胞耗竭——這一現(xiàn)象提示，線(xiàn)粒體代謝可能是連接腫瘤細(xì)胞惡性表型與免疫抑制微環(huán)境的“橋梁”。基于此，本文將從線(xiàn)粒體代謝的基礎(chǔ)特征出發(fā)，系統(tǒng)闡述其在腫瘤代謝重編程中的作用，深入分析其對(duì)TIME中免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、MDSCs等）功能的調(diào)控機(jī)制，并探討靶向線(xiàn)粒體代謝以重塑TIME的免疫治療策略。通過(guò)這一分析，我希望為理解腫瘤免疫逃逸的深層機(jī)制提供新的視角，并為開(kāi)發(fā)更有效的聯(lián)合免疫治療方案提供理論基礎(chǔ)。03線(xiàn)粒體代謝的基礎(chǔ)特征與腫瘤代謝重編程線(xiàn)粒體的核心功能：從“能量工廠”到“代謝信號(hào)中樞”線(xiàn)粒體是細(xì)胞內(nèi)具有雙層膜結(jié)構(gòu)的細(xì)胞器，其核心功能遠(yuǎn)不止于通過(guò)OXPHOS生成ATP。在正常生理狀態(tài)下，線(xiàn)粒體通過(guò)以下方式維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)：1.能量代謝中心：葡萄糖、脂肪酸、氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在線(xiàn)粒體中通過(guò)TCA循環(huán)徹底氧化，生成還原型輔酶（NADH、FADH2），經(jīng)電子傳遞鏈（ETC）傳遞電子驅(qū)動(dòng)質(zhì)子泵，最終通過(guò)ATP合酶合成ATP，為細(xì)胞提供能量。2.代謝中間產(chǎn)物供應(yīng)：TCA循環(huán)的中間產(chǎn)物（如檸檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸）是合成脂肪酸、膽固醇、氨基酸及核苷酸的前體，支持細(xì)胞生物合成。3.信號(hào)分子生成平臺(tái)：線(xiàn)粒體通過(guò)產(chǎn)生ROS（低濃度作為第二信促細(xì)胞增殖，高濃度導(dǎo)致細(xì)胞損傷）、釋放mtDNA（激活cGAS-STING通路）及調(diào)控鈣離子穩(wěn)態(tài)，參與細(xì)胞增殖、凋亡、炎癥及免疫應(yīng)答等過(guò)程。線(xiàn)粒體的核心功能：從“能量工廠”到“代謝信號(hào)中樞”4.線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)調(diào)控：通過(guò)融合（由MFN1/2、OPA1介導(dǎo)）與分裂（由DRP1介導(dǎo)）的動(dòng)態(tài)平衡，維持線(xiàn)粒體形態(tài)、分布及功能適應(yīng)性，應(yīng)對(duì)代謝壓力。腫瘤代謝重編程：線(xiàn)粒體功能的“重構(gòu)”與“劫持”傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞以Warburg效應(yīng)（有氧糖酵解增強(qiáng)）為特征，即即使在氧氣充足條件下也優(yōu)先通過(guò)糖酵解產(chǎn)生乳酸，而非依賴(lài)線(xiàn)粒體OXPHOS。然而，近年研究表明，腫瘤細(xì)胞的代謝重編程遠(yuǎn)比“糖酵解優(yōu)勢(shì)”復(fù)雜，線(xiàn)粒體在不同腫瘤類(lèi)型、不同發(fā)展階段中扮演著“雙刃劍”角色：1.線(xiàn)粒體OXPHOS的“依賴(lài)”與“抑制”：-在某些腫瘤（如白血病、卵巢癌）及腫瘤干細(xì)胞中，線(xiàn)粒體OXPHOS是能量和生物合成的主要來(lái)源，其功能增強(qiáng)與腫瘤惡性進(jìn)展相關(guān)。例如，急性髓系白血病患者中，白血病干細(xì)胞依賴(lài)線(xiàn)粒體FAO（脂肪酸氧化）維持干細(xì)胞特性，抑制OXPHOS可顯著誘導(dǎo)其分化凋亡。腫瘤代謝重編程：線(xiàn)粒體功能的“重構(gòu)”與“劫持”-在多數(shù)實(shí)體瘤（如肺癌、乳腺癌）中，腫瘤細(xì)胞通過(guò)下調(diào)線(xiàn)粒體復(fù)合物（如復(fù)合物I）、增加線(xiàn)粒體自噬或誘導(dǎo)線(xiàn)粒體分裂，抑制OXPHOS功能，以減少ROS產(chǎn)生（避免DNA損傷）和適應(yīng)缺氧微環(huán)境。2.線(xiàn)粒體代謝底物的“靈活性”：腫瘤細(xì)胞可根據(jù)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)availability調(diào)整線(xiàn)粒體代謝底物：葡萄糖充足時(shí)依賴(lài)糖酵解；脂肪酸豐富時(shí)通過(guò)β-氧化生成乙酰輔酶A進(jìn)入TCA循環(huán)；谷氨酰胺缺乏時(shí)，可通過(guò)轉(zhuǎn)氨酶生成α-酮戊二酸補(bǔ)充TCA循環(huán)（“谷氨酰胺替代途徑”）。這種代謝靈活性使腫瘤細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈的環(huán)境中存活。腫瘤代謝重編程：線(xiàn)粒體功能的“重構(gòu)”與“劫持”3.線(xiàn)粒體與“代謝共生”：在TIME中，腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞存在代謝競(jìng)爭(zhēng)。例如，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)CD36攝取脂肪酸，通過(guò)FAO產(chǎn)生能量，同時(shí)消耗微環(huán)境中的氧，導(dǎo)致缺氧，進(jìn)而抑制T細(xì)胞的OXPHOS功能；而腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸可通過(guò)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（MCT1）被巨噬細(xì)胞攝取，促進(jìn)其向M2型極化，形成“免疫抑制代謝環(huán)路”。線(xiàn)粒體代謝異質(zhì)性：腫瘤進(jìn)展的“代謝驅(qū)動(dòng)器”腫瘤內(nèi)部的代謝異質(zhì)性是導(dǎo)致治療耐藥和復(fù)發(fā)的重要原因。線(xiàn)粒體代謝的異質(zhì)性表現(xiàn)為：-空間異質(zhì)性：腫瘤核心區(qū)域因缺氧和營(yíng)養(yǎng)匱乏，線(xiàn)粒體功能受抑制；浸潤(rùn)邊緣區(qū)域氧氣和營(yíng)養(yǎng)相對(duì)充足，線(xiàn)粒體OXPHOS活躍，支持腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。-細(xì)胞異質(zhì)性：腫瘤干細(xì)胞依賴(lài)線(xiàn)粒體FAO維持自我更新，而分化后的腫瘤細(xì)胞則依賴(lài)糖酵解；同一腫瘤內(nèi)，不同亞克隆細(xì)胞線(xiàn)粒體DNA突變率、復(fù)合物表達(dá)水平存在顯著差異，導(dǎo)致對(duì)代謝靶向藥物的敏感性不同。04腫瘤免疫微環(huán)境的組成與功能特征TIME的細(xì)胞組分：免疫細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的“交響樂(lè)團(tuán)”TIME是由多種免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞及細(xì)胞因子、趨化因子、代謝物等組成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，其核心組分包括：1.適應(yīng)性免疫細(xì)胞：-CD8+T細(xì)胞：抗腫瘤免疫的“效應(yīng)細(xì)胞”，通過(guò)穿孔素/顆粒酶殺傷腫瘤細(xì)胞，或通過(guò)IFN-γ抑制腫瘤增殖。-CD4+T細(xì)胞：包括輔助性T細(xì)胞（Th1、Th2、Th17、Treg）等，Th1細(xì)胞分泌IFN-γ促進(jìn)抗腫瘤免疫，Treg細(xì)胞（Foxp3+）則通過(guò)抑制性細(xì)胞因子（IL-10、TGF-β）抑制免疫應(yīng)答。TIME的細(xì)胞組分：免疫細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的“交響樂(lè)團(tuán)”2.固有免疫細(xì)胞：-巨噬細(xì)胞：分為M1型（促炎，抗腫瘤）和M2型（抗炎，促腫瘤），其極化狀態(tài)受微環(huán)境代謝產(chǎn)物（如乳酸、琥珀酸）調(diào)控。-髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）：包括粒細(xì)胞型（PMN-MDSCs）和單核細(xì)胞型（M-MDSCs），通過(guò)精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸，產(chǎn)生NO，抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能。-自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）：通過(guò)識(shí)別MHCI類(lèi)分子下調(diào)（“丟失自我”）殺傷腫瘤細(xì)胞，其活性受細(xì)胞因子（如IL-15、IL-12）和代謝狀態(tài)調(diào)控。TIME的細(xì)胞組分：免疫細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的“交響樂(lè)團(tuán)”3.基質(zhì)細(xì)胞：-癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）：通過(guò)分泌細(xì)胞因子（如HGF、IL-6）、代謝產(chǎn)物（如乳酸、丙酮酸）和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑，促進(jìn)腫瘤免疫抑制和血管生成。-內(nèi)皮細(xì)胞：構(gòu)成腫瘤血管，調(diào)控免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，其異常導(dǎo)致血管滲漏和缺氧，進(jìn)一步影響TIME。（二）TIME的功能特征：從“免疫激活”到“免疫抑制”的動(dòng)態(tài)平衡TIME的功能狀態(tài)隨腫瘤進(jìn)展動(dòng)態(tài)變化：-早期階段：腫瘤細(xì)胞抗原釋放，樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）成熟并呈遞抗原，激活初始T細(xì)胞，Th1細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，形成“免疫激活”微環(huán)境。TIME的細(xì)胞組分：免疫細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的“交響樂(lè)團(tuán)”-進(jìn)展階段：腫瘤細(xì)胞通過(guò)免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-L1）、免疫抑制細(xì)胞因子（如TGF-β、IL-10）及代謝競(jìng)爭(zhēng)（如葡萄糖、色氨酸消耗），誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭（PD-1+TIM-3+LAG-3+）、Treg細(xì)胞浸潤(rùn)和M2型巨噬細(xì)胞極化，轉(zhuǎn)變?yōu)椤懊庖咭种啤蔽h(huán)境。-轉(zhuǎn)移階段：轉(zhuǎn)移前niche中，CAFs和MDSCs通過(guò)趨化因子（如CCL2、CXCL12）招募免疫抑制細(xì)胞，形成“免疫豁免”微環(huán)境，支持腫瘤細(xì)胞定植。TIME重塑與腫瘤免疫治療響應(yīng)的關(guān)系TIME的狀態(tài)是決定免疫治療療效的核心因素：01-“熱腫瘤”：CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)豐富，PD-L1高表達(dá)，對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑響應(yīng)良好；02-“冷腫瘤”：免疫細(xì)胞浸潤(rùn)稀少，以Treg細(xì)胞、MDSCs和M2型巨噬細(xì)胞為主，對(duì)免疫治療耐藥。03因此，通過(guò)干預(yù)TIME中的代謝、細(xì)胞因子及免疫細(xì)胞相互作用，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，是提高免疫治療有效率的關(guān)鍵。0405線(xiàn)粒體代謝對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境中免疫細(xì)胞功能的調(diào)控機(jī)制線(xiàn)粒體代謝對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境中免疫細(xì)胞功能的調(diào)控機(jī)制線(xiàn)粒體代謝通過(guò)影響免疫細(xì)胞的代謝可塑性、表觀遺傳修飾及信號(hào)通路，深刻重塑TIME的免疫狀態(tài)。以下將從主要免疫細(xì)胞類(lèi)型展開(kāi)分析：（一）CD8+T細(xì)胞：線(xiàn)粒體OXPHOS是“抗腫瘤效應(yīng)”的能量基礎(chǔ)CD8+T細(xì)胞的活化、增殖和效應(yīng)功能高度依賴(lài)線(xiàn)粒體代謝，其代謝狀態(tài)從靜息期的“氧化代謝”向活化期的“糖酵解”轉(zhuǎn)變，但效應(yīng)功能的維持仍需OXPHOS支持：1.活化與增殖：糖酵解與OXPHOS的“協(xié)同”：靜息CD8+T細(xì)胞主要依賴(lài)OXPHOS和FAO產(chǎn)生能量；抗原刺激后，糖酵解和磷酸戊糖途徑（PPP）迅速增強(qiáng)，為DNA合成和細(xì)胞增殖提供原料，但線(xiàn)粒體膜電位（ΔΨm）維持和ATP生成仍需OXPHOS參與。例如，敲除CD8+T細(xì)胞中的線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）導(dǎo)致線(xiàn)粒體DNA缺失，OXPHOS功能喪失，即使糖酵解增強(qiáng)，T細(xì)胞增殖和IFN-γ分泌也顯著降低。線(xiàn)粒體代謝對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境中免疫細(xì)胞功能的調(diào)控機(jī)制2.效應(yīng)功能與耗竭：線(xiàn)粒體功能障礙的“關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)”：在慢性感染和腫瘤中，持續(xù)抗原刺激導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞耗竭，其特征為PD-1、TIM-3等抑制性分子高表達(dá)，細(xì)胞因子分泌能力下降。耗竭CD8+T細(xì)胞的線(xiàn)粒體表現(xiàn)為：-線(xiàn)粒體質(zhì)量下降：線(xiàn)粒體自噬過(guò)度激活，嵴結(jié)構(gòu)破壞，ΔΨm降低；-OXPHOS功能受損：復(fù)合物I和IV表達(dá)下調(diào)，NADH/氧化型輔酶I（NAD+）比值失衡，導(dǎo)致ATP生成不足；-ROS積累：ETC功能異常導(dǎo)致ROS過(guò)量，激活p38MAPK通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。在臨床樣本中，晚期黑色素瘤患者腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞的線(xiàn)粒體體積極小，mtDNA拷貝數(shù)顯著低于外周血CD8+T細(xì)胞，且與患者預(yù)后不良相關(guān)。線(xiàn)粒體代謝對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境中免疫細(xì)胞功能的調(diào)控機(jī)制3.記憶T細(xì)胞：線(xiàn)粒體FAO與“長(zhǎng)期存活”：記憶CD8+T細(xì)胞（包括中央記憶T細(xì)胞Tcm和效應(yīng)記憶T細(xì)胞Tem）依賴(lài)線(xiàn)粒體FAO和OXPHOS維持長(zhǎng)期存活和自我更新。例如，Tem細(xì)胞通過(guò)脂肪酸攝取和β-氧化生成乙酰輔酶A，進(jìn)入TCA循環(huán)產(chǎn)生ATP，使其在靜息狀態(tài)下保持代謝活性，快速響應(yīng)再次抗原刺激。巨噬細(xì)胞：線(xiàn)粒體代謝決定“M1/M2極化”平衡巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)（M1型促炎vsM2型抗炎）是TIME中免疫激活與抑制的關(guān)鍵調(diào)控因子，而線(xiàn)粒體代謝是其極化的核心驅(qū)動(dòng)力：1.M1型巨噬細(xì)胞：糖酵解與“氧化爆發(fā)”：M1型巨噬細(xì)胞（由LPS、IFN-γ誘導(dǎo)）依賴(lài)糖酵解和PPP產(chǎn)生能量，同時(shí)線(xiàn)粒體TCA循環(huán)“斷裂”（檸檬酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)合成脂肪酸），導(dǎo)致琥珀酸積累。琥珀酸通過(guò)抑制脯氨酰羥化酶（PHD），穩(wěn)定HIF-1α，進(jìn)一步促進(jìn)糖酵解基因（如LDHA、HK1）表達(dá)，形成“正反饋環(huán)路”。此外，線(xiàn)粒體ROS通過(guò)激活NF-κB通路，促進(jìn)促炎因子（TNF-α、IL-6）分泌。巨噬細(xì)胞：線(xiàn)粒體代謝決定“M1/M2極化”平衡2.M2型巨噬細(xì)胞：FAO與“氧化磷酸化”：M2型巨噬細(xì)胞（由IL-4、IL-13誘導(dǎo)）主要依賴(lài)FAO和OXPHOS產(chǎn)生能量。IL-4通過(guò)STAT6信號(hào)上調(diào)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入線(xiàn)粒體進(jìn)行β-氧化，生成NADH和FADH2，驅(qū)動(dòng)OXPHOS。FAO不僅為M2型巨噬細(xì)胞提供能量，還通過(guò)生成乙酰輔酶A激活組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT），促進(jìn)抗炎基因（如Arg1、Ym1）表達(dá)，維持其免疫抑制表型。3.腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）：線(xiàn)粒體代謝的“適應(yīng)性重編程”在TIME中，缺氧、乳酸及腫瘤來(lái)源的信號(hào)分子（如M-CSF）誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，其線(xiàn)粒體表現(xiàn)為：-線(xiàn)粒體融合增強(qiáng)：MFN1/2表達(dá)上調(diào)，線(xiàn)粒體網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)大，適應(yīng)低氧環(huán)境；巨噬細(xì)胞：線(xiàn)粒體代謝決定“M1/M2極化”平衡1234-FAO依賴(lài)增加：CPT1A和ACOX1表達(dá)上調(diào)，依賴(lài)FAO產(chǎn)生能量；在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容-ROS清除能力增強(qiáng)：超氧化物歧化酶（SOD2）和過(guò)氧化氫酶（CAT）表達(dá)上調(diào)，避免ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷。在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容在乳腺癌模型中，靶向TAMs的CPT1A可抑制其M2型極化，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，聯(lián)合PD-1抗體顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容（三）髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）：線(xiàn)粒體代謝是“免疫抑制功能”的引擎MDSCs是TIME中主要的免疫抑制細(xì)胞，其分化、擴(kuò)增及功能高度依賴(lài)線(xiàn)粒體代謝：巨噬細(xì)胞：線(xiàn)粒體代謝決定“M1/M2極化”平衡1.MDSCs的代謝特征：糖酵解與FAO的“雙重依賴(lài)”：MDSCs（尤其是M-MDSCs）表現(xiàn)出高糖酵解和高FAO的代謝特征。糖酵解為MDSCs增殖提供能量，而FAO通過(guò)生成NAD+激活Sirt1，促進(jìn)STAT3磷酸化，維持其擴(kuò)增和存活。此外，MDSCs線(xiàn)粒體ETC功能異常，導(dǎo)致ROS大量積累，但通過(guò)上調(diào)谷胱甘肽（GSH）系統(tǒng)避免氧化損傷。2.線(xiàn)粒體代謝產(chǎn)物與免疫抑制功能：-精氨酸酶1（ARG1）：FAO產(chǎn)生的乙酰輔酶A通過(guò)激活CREB信號(hào)上調(diào)ARG1表達(dá)，消耗精氨酸，抑制T細(xì)胞TCRζ鏈表達(dá)，導(dǎo)致T細(xì)胞功能缺陷。-誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）：糖酵解產(chǎn)生的NADPH為iNOS提供電子，催化NO生成，NO通過(guò)抑制線(xiàn)粒體復(fù)合物IV抑制T細(xì)胞OXPHOS，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。巨噬細(xì)胞：線(xiàn)粒體代謝決定“M1/M2極化”平衡-ROS：MDSCs分泌的ROS可氧化T細(xì)胞表面的TCR，阻斷抗原識(shí)別，同時(shí)促進(jìn)Treg細(xì)胞分化。3.靶向MDSCs線(xiàn)粒體代謝的干預(yù)策略：在胰腺癌模型中，抑制MDSCs的線(xiàn)粒體FAO（如使用CPT1A抑制劑etomoxir）可降低ARG1和iNOS表達(dá)，恢復(fù)CD8+T細(xì)胞功能，聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)生存期。（四）自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）：線(xiàn)粒體OXPHOS決定“細(xì)胞毒性”活性NK細(xì)胞是固有免疫中抗腫瘤的第一道防線(xiàn)，其殺傷功能依賴(lài)線(xiàn)粒體代謝：巨噬細(xì)胞：線(xiàn)粒體代謝決定“M1/M2極化”平衡1.靜息與活化NK細(xì)胞的代謝轉(zhuǎn)變：靜息NK細(xì)胞主要依賴(lài)OXPHOS和FAO產(chǎn)生能量；活化后（IL-15、IL-12刺激），糖酵解和PPP增強(qiáng)，但效應(yīng)NK細(xì)胞（CD107a+IFN-γ+）仍需OXPHOS維持細(xì)胞毒性。例如，敲除NK細(xì)胞中的線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)錄因子TFAM，導(dǎo)致OXPHOS功能喪失，即使糖酵解增強(qiáng)，其殺傷腫瘤細(xì)胞的能力也顯著下降。2.代謝壓力下的NK細(xì)胞功能抑制：在TIME中，腫瘤細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)性攝取葡萄糖和谷氨酰胺，導(dǎo)致微環(huán)境中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)匱乏，NK細(xì)胞線(xiàn)粒體ΔΨm降低，ATP生成不足，穿孔素和顆粒酶B分泌減少，同時(shí)ROS積累誘導(dǎo)NK細(xì)胞凋亡。此外，腫瘤來(lái)源的腺苷通過(guò)A2A受體抑制NK細(xì)胞的糖酵解和OXPHOS，進(jìn)一步削弱其功能。06線(xiàn)粒體代謝產(chǎn)物作為信號(hào)分子重塑腫瘤免疫微環(huán)境線(xiàn)粒體代謝產(chǎn)物作為信號(hào)分子重塑腫瘤免疫微環(huán)境線(xiàn)粒體不僅是代謝場(chǎng)所，更是信號(hào)分子生成平臺(tái)，其代謝產(chǎn)物（ROS、mtDNA、TCA循環(huán)中間產(chǎn)物等）通過(guò)旁分泌和自分泌方式，影響TIME中免疫細(xì)胞的相互作用，形成復(fù)雜的“代謝-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)”?；钚匝酰≧OS）：雙重角色的“免疫調(diào)節(jié)劑”線(xiàn)粒體ROS（mtROS）主要來(lái)源于ETC復(fù)合物I和III的電子泄漏，其濃度和作用具有雙重性：1.低濃度mtROS：促免疫激活：低濃度mtROS（10-100nM）可作為第二信使，激活NF-κB、Nrf2和HIF-1α等信號(hào)通路，促進(jìn)DCs成熟（上調(diào)CD80、CD86和MHCII類(lèi)分子）、T細(xì)胞活化（促進(jìn)IL-2分泌）和NK細(xì)胞細(xì)胞毒性（增強(qiáng)顆粒酶B表達(dá)）。例如，在腫瘤疫苗模型中，適度增加mtROS可增強(qiáng)DCs對(duì)腫瘤抗原的呈遞，提高CD8+T細(xì)胞免疫應(yīng)答。活性氧（ROS）：雙重角色的“免疫調(diào)節(jié)劑”2.高濃度mtROS：促免疫抑制：高濃度mtROS（>500nM）導(dǎo)致氧化應(yīng)激，損傷細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)和DNA，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡或功能障礙：-T細(xì)胞：mtROS通過(guò)激活p38MAPK通路，促進(jìn)PD-1表達(dá)，加速T細(xì)胞耗竭；-巨噬細(xì)胞：mtROS通過(guò)激活NLRP3炎癥小體，促進(jìn)IL-1β分泌，誘導(dǎo)M2型極化；-MDSCs：mtROS通過(guò)激活STAT3通路，促進(jìn)其擴(kuò)增和免疫抑制功能。在肝癌模型中，腫瘤細(xì)胞線(xiàn)粒體復(fù)合物I突變導(dǎo)致mtROS過(guò)量，通過(guò)CXCL3招募PMN-MDSCs，形成免疫抑制微環(huán)境。線(xiàn)粒體DNA（mtDNA）：激活先天免疫的“危險(xiǎn)信號(hào)”mtDNA是細(xì)胞內(nèi)重要的“損傷相關(guān)分子模式”（DAMPs），在線(xiàn)粒體損傷時(shí)釋放到細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞外，激活先天免疫：1.mtDNA釋放機(jī)制：線(xiàn)粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）開(kāi)放、線(xiàn)粒體自噬缺陷或線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)異常（如DRP1介導(dǎo)的過(guò)度分裂）可導(dǎo)致mtDNA釋放至細(xì)胞質(zhì)，進(jìn)一步通過(guò)外泌體分泌至微環(huán)境。2.mtDNA激活cGAS-STING通路：細(xì)胞質(zhì)mtDNA被cGAS識(shí)別，合成cGAMP，激活STING通路，誘導(dǎo)I型干擾素（IFN-α/β）和趨化因子（如CXCL10）分泌，促進(jìn)DCs成熟和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)。例如，在黑色素瘤模型中，腫瘤細(xì)胞mtDNA釋放通過(guò)cGAS-STING通路，形成“免疫原性細(xì)胞死亡”，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。線(xiàn)粒體DNA（mtDNA）：激活先天免疫的“危險(xiǎn)信號(hào)”3.mtDNA的免疫抑制作用：在TIME中，腫瘤細(xì)胞釋放的mtDNA可被TAMs和MDSCs攝取，通過(guò)TLR9（識(shí)別mtDNA中的CpG基序）激活NF-κB通路，促進(jìn)IL-6和TNF-α分泌，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化。此外，mtDNA還可通過(guò)激活NLRP3炎癥小體，促進(jìn)IL-1β分泌，抑制CD8+T細(xì)胞功能。TCA循環(huán)中間產(chǎn)物：代謝重編程的“表觀遺傳調(diào)控器”TCA循環(huán)中間產(chǎn)物（如檸檬酸、琥珀酸、α-酮戊二酸、富馬酸）不僅是代謝底物，更是表觀遺傳修飾的“調(diào)控分子”，通過(guò)影響DNA和組蛋白修飾，調(diào)控免疫細(xì)胞基因表達(dá)：1.檸檬酸：抑制糖酵解，促進(jìn)免疫抑制：腫瘤細(xì)胞線(xiàn)粒體檸檬酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)，在ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）作用下裂解為乙酰輔酶A和草酰乙酸，用于脂肪酸合成。檸檬酸消耗導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)檸檬酸水平下降，解除對(duì)磷酸果糖激酶（PFK1）的抑制，促進(jìn)糖酵解；但在T細(xì)胞中，檸檬酸積累可抑制PFK1，減少糖酵解，影響T細(xì)胞活化。2.琥珀酸：抑制PHD，激活HIF-1α，促進(jìn)M2極化：在缺氧或琥珀酸脫氫酶（SDH）缺陷的腫瘤細(xì)胞中，琥珀酸積累，抑制PHD活性，穩(wěn)定HIF-1α，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物（如CD163、IL-10）表達(dá)。此外，琥珀酸通過(guò)GPR91受體（琥珀酸受體）作用于巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)M2極化。TCA循環(huán)中間產(chǎn)物：代謝重編程的“表觀遺傳調(diào)控器”3.α-酮戊二酸（α-KG）：促進(jìn)組蛋白/DNA去甲基化，增強(qiáng)抗免疫：α-KG是組蛋白去甲基化酶（KDMs）和DNA去甲基化酶（TETs）的輔因子，促進(jìn)組蛋白H3K4me3和DNA甲基化水平下降，激活抗腫瘤基因（如IFN-γ）表達(dá)。但在MDSCs中，α-KG缺乏導(dǎo)致KDMs活性降低，促炎基因表達(dá)受抑，免疫抑制功能增強(qiáng)。4.富馬酸：抑制KDM6A，促進(jìn)Th17分化：富馬酸積累抑制KDM6A（組蛋白H3K27去甲基化酶），促進(jìn)H3K27me3水平升高，激活Th17分化相關(guān)基因（如RORγt），促進(jìn)Th17細(xì)胞浸潤(rùn)，加重炎癥反應(yīng)和免疫抑制。07靶向線(xiàn)粒體代謝重塑腫瘤免疫微環(huán)境的策略靶向線(xiàn)粒體代謝重塑腫瘤免疫微環(huán)境的策略基于線(xiàn)粒體代謝對(duì)TIME的調(diào)控機(jī)制，靶向線(xiàn)粒體代謝已成為改善免疫治療效果的重要策略。以下將從“增強(qiáng)抗腫瘤免疫細(xì)胞功能”“抑制腫瘤細(xì)胞代謝優(yōu)勢(shì)”“調(diào)節(jié)免疫抑制細(xì)胞代謝”三個(gè)維度展開(kāi)：增強(qiáng)抗腫瘤免疫細(xì)胞的線(xiàn)粒體功能1.細(xì)胞因子療法：促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的OXPHOS：IL-2、IL-15、IL-21等細(xì)胞因子可促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的線(xiàn)粒體生物合成（通過(guò)上調(diào)TFAM和PGC-1α），增強(qiáng)OXPHOS功能。例如，IL-15可增強(qiáng)記憶CD8+T細(xì)胞的FAO和OXPHOS，維持其長(zhǎng)期存活，聯(lián)合PD-1抗體顯著改善黑色素瘤患者的預(yù)后。2.代謝檢查點(diǎn)抑制劑：解除免疫細(xì)胞的代謝抑制：-CD36抑制劑：阻斷CD36介導(dǎo)的脂肪酸攝取，抑制Treg細(xì)胞和MDSCs的FAO，恢復(fù)CD8+T細(xì)胞功能。在肝癌模型中，CD36抗體聯(lián)合PD-1抗體可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。增強(qiáng)抗腫瘤免疫細(xì)胞的線(xiàn)粒體功能-CPT1A抑制劑：抑制巨噬細(xì)胞和MDSCs的FAO，促進(jìn)其向M1型極化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。例如，etomoxir聯(lián)合化療可降低胰腺癌MDSCs的浸潤(rùn)，提高CD8+T細(xì)胞比例。3.線(xiàn)粒體自噬調(diào)控：維持免疫細(xì)胞的線(xiàn)粒體質(zhì)量：線(xiàn)粒體自噬過(guò)度激活導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞線(xiàn)粒體質(zhì)量下降，抑制線(xiàn)粒體自噬（如使用Mdivi-1抑制DRP1）可改善T細(xì)胞功能。在肺癌模型中，Mdivi-1聯(lián)合PD-1抗體可減少耗竭CD8+T細(xì)胞的線(xiàn)粒體損傷，增強(qiáng)其抗腫瘤活性。抑制腫瘤細(xì)胞的線(xiàn)粒體代謝優(yōu)勢(shì)1.靶向線(xiàn)粒體電子傳遞鏈（ETC）：-復(fù)合物I抑制劑：如metformin（二甲雙胍）和IACS-010759，抑制復(fù)合物I活性，減少ATP生成，增加ROS，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。在臨床前模型中，metformin聯(lián)合PD-1抗體可改善“冷腫瘤”的免疫浸潤(rùn)。-復(fù)合物III抑制劑：如atovaquone，抑制復(fù)合物III活性，阻斷ETC，增加mtROS，誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，促進(jìn)DCs成熟和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)。2.抑制線(xiàn)粒體脂肪酸合成（FAS）：腫瘤細(xì)胞依賴(lài)FAS合成膜磷脂和信號(hào)分子，靶向FAS關(guān)鍵酶（如ACC、FASN）可抑制腫瘤生長(zhǎng)。例如，TVB-2640（FASN抑制劑）聯(lián)合PD-1抗體可減少乳腺癌細(xì)胞中的脂質(zhì)積累，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)。抑制腫瘤細(xì)胞的線(xiàn)粒體代謝優(yōu)勢(shì)3.調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)：腫瘤細(xì)胞通過(guò)線(xiàn)粒體分裂（DRP1介導(dǎo)）適應(yīng)缺氧，抑制DRP1（如Mdivi-1）可促進(jìn)線(xiàn)粒體融合，恢復(fù)OXPHOS功能，增加ROS，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中，Mdivi-1聯(lián)合放療可促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，延長(zhǎng)生存期。調(diào)節(jié)免疫抑制細(xì)胞的線(xiàn)粒體代謝-FAO抑制劑：如etomoxir，抑制M2型巨噬細(xì)胞的FAO，促進(jìn)其向M1型極化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。-糖酵解促進(jìn)劑：如2-DG（2-脫氧-D-葡萄糖），增強(qiáng)M1型巨噬細(xì)胞的糖酵解，促進(jìn)促炎因子分泌。1.巨噬細(xì)胞代謝重編程：促進(jìn)M1型極化：-ARG1抑制劑：如nor-NOHA，抑制ARG1活性，恢復(fù)精氨酸水平，改善T細(xì)胞功能。-iNOS抑制劑：如L-NMMA，抑制NO生成，減少T細(xì)胞凋亡。2.MDSCs代謝干預(yù)：抑制其免疫抑制功能：調(diào)節(jié)免疫抑制細(xì)胞的線(xiàn)粒體代謝3.Treg細(xì)胞代謝