線粒體代謝重編程與腫瘤治療抵抗逆轉(zhuǎn)演講人01線粒體代謝重編程與腫瘤治療抵抗逆轉(zhuǎn)線粒體代謝重編程與腫瘤治療抵抗逆轉(zhuǎn)1.引言：線粒體代謝重編程——連接腫瘤生物學(xué)與治療抵抗的關(guān)鍵橋梁在腫瘤研究的演進(jìn)歷程中，線粒體曾長(zhǎng)期被視為細(xì)胞代謝的“被動(dòng)工廠”。然而，近二十年的突破性研究徹底顛覆了這一認(rèn)知：線粒體不僅是能量代謝的核心樞紐，更是腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及治療抵抗的“主動(dòng)調(diào)控者”。線粒體代謝重編程（MitochondrialMetabolicReprogramming）指腫瘤細(xì)胞通過重塑線粒體的代謝通路，以適應(yīng)快速增殖、免疫逃逸及治療壓力的動(dòng)態(tài)過程。這一過程涉及糖酵解、氧化磷酸化、脂肪酸氧化、氨基酸代謝等多重途徑的協(xié)同改變，構(gòu)成了腫瘤細(xì)胞“代謝可塑性”的生物學(xué)基礎(chǔ)。線粒體代謝重編程與腫瘤治療抵抗逆轉(zhuǎn)臨床實(shí)踐中，腫瘤治療抵抗是導(dǎo)致治療失敗和復(fù)發(fā)的主要難題，而線粒體代謝重編程在其中扮演了“雙刃劍”角色——一方面，它為腫瘤細(xì)胞提供了生存優(yōu)勢(shì)；另一方面，其獨(dú)特的代謝依賴性也成為逆轉(zhuǎn)治療抵抗的潛在靶點(diǎn)。作為一名長(zhǎng)期致力于腫瘤代謝機(jī)制研究的科研工作者，我在實(shí)驗(yàn)室中反復(fù)觀察到：當(dāng)抑制線粒體復(fù)合物I活性后，原本對(duì)奧沙利鉑耐藥的結(jié)腸癌細(xì)胞重新恢復(fù)了敏感性；當(dāng)敲低谷氨酰胺代謝關(guān)鍵酶GLS1后，EGFR突變肺癌細(xì)胞對(duì)靶向藥物的耐藥性顯著降低。這些現(xiàn)象不僅印證了線粒體代謝重編程在治療抵抗中的核心作用，更揭示了其作為“治療增敏靶點(diǎn)”的巨大潛力。本文將從線粒體代謝重編程的分子機(jī)制出發(fā)，系統(tǒng)闡述其如何介導(dǎo)化療、放療、靶向治療及免疫治療的抵抗，并重點(diǎn)探討基于線粒體代謝調(diào)控的逆轉(zhuǎn)策略，以期為克服腫瘤治療抵抗提供新的理論視角和實(shí)踐思路。2.線粒體代謝重編程的生物學(xué)基礎(chǔ)：從“能量工廠”到“代謝調(diào)控中樞”021正常線粒體代謝的核心功能1正常線粒體代謝的核心功能在正常細(xì)胞中，線粒體通過三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）、氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸β氧化等途徑，為細(xì)胞提供約90%的ATP，同時(shí)參與氨基酸、脂質(zhì)合成，以及活性氧（ROS）生成、鈣離子穩(wěn)態(tài)維持和細(xì)胞凋亡調(diào)控。線粒體電子傳遞鏈（ETC）由復(fù)合物I-IV組成，通過質(zhì)子梯度驅(qū)動(dòng)ATP合成酶（復(fù)合物V）產(chǎn)生ATP，這一過程效率極高（P/O比約2.5-3），是細(xì)胞能量供應(yīng)的“主力軍”。此外，線粒體還通過合成檸檬酸、蘋果酸等代謝中間體，為細(xì)胞生物合成提供原料，并通過釋放細(xì)胞色素C等凋亡因子參與程序性死亡。032腫瘤中線粒體代謝重編程的特征性改變2腫瘤中線粒體代謝重編程的特征性改變腫瘤細(xì)胞并非簡(jiǎn)單“拋棄”線粒體功能，而是通過代謝重編程實(shí)現(xiàn)“揚(yáng)棄”——在特定條件下保留甚至增強(qiáng)線粒體代謝，同時(shí)賦予其新的生物學(xué)意義。其核心特征包括：2.1糖酵解與氧化磷酸化的“再平衡”經(jīng)典瓦博格效應(yīng)（WarburgEffect）認(rèn)為腫瘤細(xì)胞以糖酵解為主要供能方式，即使有氧也傾向于產(chǎn)生乳酸。然而，近年研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)腫瘤細(xì)胞并非完全依賴糖酵解：在增殖旺盛期，糖酵解提供生物合成前體（如3-磷酸甘油醛核酮糖-5-磷酸用于核苷酸合成）；而在營(yíng)養(yǎng)匱乏或轉(zhuǎn)移微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞會(huì)“重啟”線粒體OXPHOS，通過脂肪酸氧化（FAO）或谷氨酰胺分解生成NADH和FADH2，維持ETC活性和ATP供應(yīng)。這種“代謝靈活性”是腫瘤細(xì)胞適應(yīng)微環(huán)境壓力的關(guān)鍵。2.2脂肪酸代謝的“雙刃劍”作用腫瘤細(xì)胞可通過從頭合成（FASN途徑）或外攝取（CD36介導(dǎo)）獲取脂肪酸，部分用于膜磷合成，部分在線粒體進(jìn)行β氧化（FAO）生成乙酰輔酶A（Ac-CoA），進(jìn)入TCA循環(huán)或用于酮體合成。值得注意的是，F(xiàn)AO不僅供能，還能通過產(chǎn)生NADPH維持氧化還原平衡（抵抗化療誘導(dǎo)的ROS損傷），或通過生成脂質(zhì)第二信使（如磷脂酰肌醇）激活促生存信號(hào)通路（如PI3K/AKT）。2.3氨基代謝的“重塑”：谷氨酰胺的核心地位谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞最豐富的外源性氨基酸，其代謝具有多重意義：①在谷氨酰胺酶（GLS）催化下生成谷氨酸，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（α-KG）補(bǔ)充TCA循環(huán)；②通過谷胱甘肽（GSH）合成清除ROS；③作為氮供體參與嘌呤、嘧啶合成。在KRAS突變的胰腺癌和肺癌中，谷氨酰胺依賴性尤為顯著，抑制GLS可顯著誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。2.4線粒體動(dòng)力學(xué)與自噬的“動(dòng)態(tài)調(diào)控”線粒體并非靜態(tài)結(jié)構(gòu)，而是通過融合（Mitofusin1/2,OPA1）與分裂（Drp1）維持形態(tài)和功能平衡。腫瘤細(xì)胞常表現(xiàn)為“分裂-融合失衡”：高侵襲性腫瘤中Drp1過表達(dá)，促進(jìn)線粒體碎片化，增強(qiáng)代謝靈活性；而在代謝應(yīng)激時(shí)，融合蛋白上調(diào)，通過線粒體互補(bǔ)維持OXPHOS功能。此外，線粒體自噬（Mitophagy）通過清除受損線粒體，避免ROS過度積累和凋亡激活，是腫瘤細(xì)胞抵抗治療的重要機(jī)制。043線粒體代謝重編程的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)3線粒體代謝重編程的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)線粒體代謝重編程是多重信號(hào)通路協(xié)同作用的結(jié)果：3.1癌基因與抑癌基因的直接調(diào)控1-MYC：直接激活GLS、LDHA等代謝基因，促進(jìn)谷氨酰胺分解和糖酵解；2-HIF-1α：低氧條件下誘導(dǎo)PDK1表達(dá)，抑制丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDH），阻斷丙酮酸進(jìn)入線粒體；3-p53：通過SCO2調(diào)節(jié)ETC復(fù)合物IV活性，促進(jìn)OXPHOS；突變型p53則通過TIGAR增強(qiáng)戊糖磷酸途徑（PPP），提供NADPH。3.2表觀遺傳學(xué)修飾的“代謝記憶”組蛋白修飾（如H3K9me3、H3K27ac）和DNA甲基化可調(diào)控代謝基因表達(dá)。例如，在肝癌中，DNMT1高甲基化沉默線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM），抑制線粒體生物合成；而HDAC抑制劑可恢復(fù)線粒體功能，增敏化療。3.3微環(huán)境因素的“代謝對(duì)話”腫瘤微環(huán)境（TME）中的缺氧、酸性pH、營(yíng)養(yǎng)匱乏（如葡萄糖、谷氨酰胺缺乏）可誘導(dǎo)線粒體代謝重編程。例如，缺氧誘導(dǎo)HIF-1α上調(diào)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞“代謝切換”至FAO；CAFs（癌相關(guān)成纖維細(xì)胞）通過分泌酮體、乳酸，為腫瘤細(xì)胞提供替代能源，形成“代謝共生”關(guān)系。3.3微環(huán)境因素的“代謝對(duì)話”線粒體代謝重編程介導(dǎo)腫瘤治療抵抗的機(jī)制治療抵抗的本質(zhì)是腫瘤細(xì)胞通過改變自身生物學(xué)特性，逃避治療誘導(dǎo)的死亡信號(hào)。線粒體代謝重編程通過多維度、多通路介導(dǎo)這一過程，成為不同治療方式抵抗的“共同節(jié)點(diǎn)”。051化療抵抗：能量供應(yīng)與防御屏障的雙重構(gòu)建1化療抵抗：能量供應(yīng)與防御屏障的雙重構(gòu)建化療藥物（如鉑類、蒽環(huán)類）主要通過誘導(dǎo)DNA損傷或ROS殺滅腫瘤細(xì)胞，而線粒體代謝重編程通過以下機(jī)制拮抗其作用：1.1能量供應(yīng)驅(qū)動(dòng)藥物外排與DNA修復(fù)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如ABCG2、P-gp）是介導(dǎo)多藥耐藥（MDR）的關(guān)鍵，其功能依賴ATP供應(yīng)。線粒體OXPHOS增強(qiáng)可顯著增加ATP生成，促進(jìn)化療藥物外排。此外，TCA循環(huán)中間體（如檸檬酸、α-KG）為DNA修復(fù)酶提供原料：例如，順鉑誘導(dǎo)的DNA交聯(lián)需依賴堿基切除修復(fù)（BER），而NADPH（由PPP和蘋果酸-天冬氨酸循環(huán)生成）是BER關(guān)鍵酶PARP1的輔因子，抑制線粒體NADPH生成可顯著增強(qiáng)順鉑敏感性。1.2氧化應(yīng)激防御體系增強(qiáng)化療藥物常通過過量ROS誘導(dǎo)凋亡，而腫瘤細(xì)胞可通過線粒體代謝重編程增強(qiáng)抗氧化能力：①谷氨酰胺代謝通過GSH合成清除ROS；②硫氧還蛋白（Trx）系統(tǒng)依賴NADPH維持還原狀態(tài)；③SOD2（錳超氧化物歧化酶）清除線粒體超陰離子。在卵巢癌中，高表達(dá)SOD2的腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉醇耐藥，而抑制SOD2可逆轉(zhuǎn)耐藥。1.3凋亡信號(hào)通路的“逃逸”線粒體是凋亡的“中心開關(guān)”：化療損傷后，線粒體外膜通透化（MOMP）導(dǎo)致細(xì)胞色素C釋放，激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)。而代謝重編程可通過上調(diào)抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL）抑制MOMP，或通過XIAP（凋亡抑制蛋白）阻斷Caspase活性。例如，在多發(fā)性骨髓瘤中，米托蒽醌耐藥細(xì)胞Bcl-2表達(dá)上調(diào)，其能量代謝依賴線粒體OXPHOS，抑制OXPHOS可下調(diào)Bcl-2，誘導(dǎo)凋亡。062放療抵抗：DNA修復(fù)與存活信號(hào)的代謝支持2放療抵抗：DNA修復(fù)與存活信號(hào)的代謝支持放療通過電離輻射（IR）誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂（DSB）和ROS殺滅腫瘤細(xì)胞，線粒體代謝重編程通過增強(qiáng)DNA修復(fù)和存活信號(hào)抵抗IR：2.1ATP依賴的DNA修復(fù)激活DSB修復(fù)主要依賴非同源末端連接（NHEJ）和同源重組（HR），兩者均需ATP供應(yīng)。線粒體ATP生成增加可促進(jìn)Ku70/Ku80復(fù)合物結(jié)合DSB末端，激活DNA-PKcs，加速NHEJ修復(fù)。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，放療耐藥細(xì)胞OXPHOS活性升高，抑制復(fù)合物I可顯著降低HR修復(fù)效率，增敏放療。2.2ROS清除與線粒體DNA（mtDNA）保護(hù)IR可導(dǎo)致線粒體ROS爆發(fā)，直接損傷mtDNA（mtDNA缺乏組蛋白保護(hù)，修復(fù)能力弱）。而線粒體代謝重編程通過SOD2、TrxR等抗氧化酶清除ROS，或通過線粒體自噬清除損傷mtDNA，維持線粒體功能。在肺癌A549細(xì)胞中，過表達(dá)SOD2可顯著降低IR誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡率，而SOD2抑制劑則增敏放療。2.3HIF-1α介導(dǎo)的“代謝適應(yīng)”缺氧是腫瘤微環(huán)境的常見特征，放療可進(jìn)一步加重缺氧。HIF-1α激活后，通過上調(diào)PDK1抑制PDH，減少丙酮酸進(jìn)入線粒體，同時(shí)促進(jìn)GLS表達(dá)，增強(qiáng)谷氨酰胺依賴性，為腫瘤細(xì)胞提供替代能源，促進(jìn)存活。073靶向治療抵抗：信號(hào)通路與代謝旁路的交叉激活3靶向治療抵抗：信號(hào)通路與代謝旁路的交叉激活靶向治療（如EGFR-TKI、BRAF抑制劑）通過特異性抑制致癌信號(hào)通路發(fā)揮作用，但腫瘤細(xì)胞可通過代謝重編程激活旁路信號(hào)，導(dǎo)致耐藥：3.1OXPHOS依賴的“代謝切換”在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，一代EGFR-TKI（如吉非替尼）耐藥常伴隨線粒體OXPHOS上調(diào)。機(jī)制上，耐藥細(xì)胞通過下調(diào)PKM2（糖酵解關(guān)鍵酶）和上調(diào)PPARγ（促進(jìn)脂肪酸氧化），增強(qiáng)FAO依賴性，維持ATP供應(yīng)。抑制CPT1（FAO限速酶）可逆轉(zhuǎn)吉非替尼耐藥。3.2谷氨酰胺代謝旁路的代償激活BRAFV600E突變的黑色素細(xì)胞對(duì)BRAF抑制劑（如維羅非尼）耐藥后，常通過上調(diào)GLS表達(dá)，增強(qiáng)谷氨酰胺分解，補(bǔ)充TCA循環(huán)中間體，維持NADPH和ATP水平。聯(lián)合GLS抑制劑（如CB-839）可顯著增強(qiáng)維羅非尼療效。3.3線粒體動(dòng)力學(xué)重塑促進(jìn)存活耐藥腫瘤細(xì)胞常表現(xiàn)為線粒體融合增強(qiáng)（Mfn1/2上調(diào)），通過線粒體功能互補(bǔ)維持OXPHOS活性。在HER2陽(yáng)性乳腺癌中，曲妥珠單抗耐藥細(xì)胞Mfn2表達(dá)升高，抑制Mfn2可促進(jìn)線粒體碎片化，誘導(dǎo)凋亡。084免疫治療抵抗：代謝微環(huán)境的“免疫抑制”4免疫治療抵抗：代謝微環(huán)境的“免疫抑制”免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）通過激活T細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞，而線粒體代謝重編程可通過塑造免疫抑制微環(huán)境（TME）導(dǎo)致耐藥：4.1腫瘤細(xì)胞的“代謝掠奪”腫瘤細(xì)胞高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1）和單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCT4），競(jìng)爭(zhēng)性攝取葡萄糖并分泌乳酸，導(dǎo)致TME中葡萄糖匱乏、乳酸積累。乳酸可通過抑制T細(xì)胞MCT1表達(dá)，阻斷其乳酸外排，導(dǎo)致胞內(nèi)酸中毒和功能耗竭；同時(shí)，乳酸可誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞（DC）成熟障礙，促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，形成免疫抑制網(wǎng)絡(luò)。4.2免疫抑制細(xì)胞的代謝重編程腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）可極化為M2型，其代謝特征為FAO和精氨酸酶1（ARG1）高表達(dá)，通過分泌IL-10、TGF-β抑制T細(xì)胞功能。髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）則依賴糖酵解和PPP，產(chǎn)生ROS和精氨酸，耗竭T細(xì)胞必需的精氨酸，抑制其增殖和活化。4.3T細(xì)胞代謝衰竭與線粒體功能障礙在TME中，腫瘤特異性T細(xì)胞（TILs）的線粒體表現(xiàn)為“碎片化”、膜電位降低和OXPHOS功能受損，導(dǎo)致“代謝衰竭”。PD-1/PD-L1信號(hào)可通過抑制PI3K/AKT/mTOR通路，降低線粒體生物合成（TFAM表達(dá)下調(diào)），進(jìn)一步削弱T細(xì)胞功能。4.3T細(xì)胞代謝衰竭與線粒體功能障礙逆轉(zhuǎn)線粒體代謝重編程克服腫瘤治療抵抗的策略基于線粒體代謝重編程在治療抵抗中的核心作用，靶向線粒體代謝成為逆轉(zhuǎn)抵抗的新興策略。其核心思路包括：抑制異常激活的代謝通路、恢復(fù)線粒體正常功能、重塑代謝微環(huán)境，以及聯(lián)合常規(guī)治療實(shí)現(xiàn)“代謝增敏”。091靶向線粒體代謝酶的小分子抑制劑1.1抑制糖酵解關(guān)鍵酶-己糖激酶2（HK2）抑制劑：HK2結(jié)合線粒體外膜，通過VDAC促進(jìn)葡萄糖攝取和糖酵解，同時(shí)抑制線粒體凋亡。Lonidamine（氯尼達(dá)胺）可靶向HK2與VDAC的相互作用，誘導(dǎo)線粒體膜去極化，增敏化療。-丙酮酸脫氫酶激酶（PDK）抑制劑：PDK通過抑制PDH阻斷丙酮酸進(jìn)入線粒體，DCA（二氯乙酸）可抑制PDK活性，恢復(fù)PDH功能，促進(jìn)糖酵解產(chǎn)物進(jìn)入TCA循環(huán)，增強(qiáng)OXPHOS和ROS生成，誘導(dǎo)凋亡。1.2抑制氧化磷酸化復(fù)合物-復(fù)合物I抑制劑：IACS-010759是臨床階段的復(fù)合物I抑制劑，通過阻斷NADH脫氫酶活性，抑制OXPHOS，選擇性殺傷OXPHOS依賴的腫瘤細(xì)胞（如KRAS突變肺癌），與化療聯(lián)合可逆轉(zhuǎn)耐藥。-復(fù)合物II抑制劑：thenoyltrifluoroacetone（TTFA）可抑制琥珀酸脫氫酶（SDH），阻斷電子傳遞，增加ROS積累，增敏放療。1.3抑制脂肪酸代謝-肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）抑制劑：Etomoxir（依莫西布）可抑制CPT1A，阻斷脂肪酸進(jìn)入線粒體，F(xiàn)AO依賴的腫瘤細(xì)胞（如前列腺癌）對(duì)其敏感，聯(lián)合恩雜魯胺（AR抑制劑）可克服去勢(shì)抵抗。-乙酰輔酶A羧化酶（ACC）抑制劑：ND-646可抑制ACC，減少脂肪酸合成，同時(shí)增加AMPK激活，抑制mTOR通路，增敏EGFR-TKI。1.4抑制氨基酸代謝-谷氨酰胺酶（GLS）抑制劑：CB-839（Telaglenastat）可抑制GLS，阻斷谷氨酰胺分解，在GLS依賴的腫瘤（如KRAS突變胰腺癌）中單藥有效，聯(lián)合紫杉醇可顯著延長(zhǎng)生存期。-谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ASCT2）抑制劑：V-9302可抑制ASCT2，減少谷氨氨酸攝取，抑制mTOR通路，增敏放療。102聯(lián)合治療策略：代謝調(diào)控與常規(guī)治療的協(xié)同增效2.1代謝抑制劑與化療聯(lián)合在結(jié)腸癌中，DCA（PDK抑制劑）聯(lián)合奧沙利鉑可恢復(fù)PDH活性，增加線粒體ROS，通過p53通路誘導(dǎo)凋亡，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥。在乳腺癌中，Etomoxir（CPT1A抑制劑）聯(lián)合阿霉素可抑制FAO，增加化療藥物蓄積，顯著降低腫瘤負(fù)荷。2.2代謝調(diào)節(jié)與免疫治療聯(lián)合-PD-1抑制劑+DCA：DCA可恢復(fù)T細(xì)胞OXPHOS功能，增強(qiáng)IFN-γ分泌，同時(shí)減少乳酸產(chǎn)生，改善TME免疫抑制狀態(tài)，在黑色素瘤小鼠模型中顯著提升PD-1抑制劑療效。-CTLA-4抑制劑+CB-839：CB-839可減少TAMs的ARG1表達(dá)，抑制精氨酸代謝，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，聯(lián)合CTLA-4抑制劑可改善肝癌免疫治療響應(yīng)。2.3雙重靶向線粒體代謝通路針對(duì)腫瘤代謝可塑性，同時(shí)阻斷兩條代謝通路可減少代償性激活。例如，在NSCLC中，聯(lián)合CB-839（GLS抑制劑）和Etomoxir（CPT1A抑制劑）可同時(shí)阻斷谷氨酰胺和脂肪酸代謝，導(dǎo)致TCA循環(huán)“斷流”，ATP耗竭，顯著增敏吉非替尼。113調(diào)控線粒體質(zhì)量與功能的非藥物策略3.1線粒體自噬調(diào)控激活線粒體自噬可清除損傷線粒體，減少ROS積累，但過度激活則導(dǎo)致能量危機(jī)。在肝癌中，UrolithinA（天然線粒體自噬誘導(dǎo)劑）可促進(jìn)PINK1/Parkin通路激活，清除耐藥相關(guān)線粒體，增索索拉非尼療效。3.2線粒體動(dòng)力學(xué)干預(yù)-抑制Drp1：Mdivi-1可抑制Drp1介導(dǎo)的線粒體分裂，促進(jìn)融合，維持線粒體功能，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中可增強(qiáng)放療敏感性。-激活Mfn2：Resveratrol（白藜蘆醇）可上調(diào)Mfn2表達(dá)，促進(jìn)線粒體融合，改善OXPHOS功能，逆轉(zhuǎn)EGFR-TKI耐藥。3.3線粒體抗氧化系統(tǒng)增強(qiáng)靶向線粒體特異性抗氧化劑（如MitoQ）可減少ROS過度積累，保護(hù)正常組織免受化療損傷，同時(shí)選擇性殺傷ROS依賴的耐藥腫瘤細(xì)胞。124代謝微環(huán)境調(diào)控：打破“代謝共生”與免疫抑制4.1靶向乳酸代謝-LDHA抑制劑：Gossypol可抑制LDHA，減少乳酸生成，改善TME酸性pH，增強(qiáng)T細(xì)胞功能，聯(lián)合PD-1抑制劑可抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移。-MCT4抑制劑：AZD3965可抑制MCT4，阻斷乳酸外排，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)